DE1901519A1 - Chinazolinylharnstoffe - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Description
RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DI.-1.-CFEM. WALTER BEIL
ALFREO Ηθ:.νΓ:ίΞ!ϊ
DR. JUR. DP1..-OiJ-A. H.-J. WOLFF
DR. J"Uli. H ANS CiiR. BEIL
623 FRAMKFURTAM MAIN-HÖCHS7
13. J-n.^-1
Hasere No. 15 282
Chas. Pfizer & Co., Inc,
New York, ΪΓ.Υ., V.St.A.
Chinazolinylharnstoffe
Gegenstand der Erfindung sind neue Yerbindungen, bei welchen es
sich um Chinazolinylharnstoffe handelt, die den Formeln
■ ir
NHCV HR,-t
it ·/
entsprechen. In diesen Formeln bedeuten R^ und Rp Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppeη mit
3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, 2-Furfuryl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlen-
909835/1538
COPY
Stoffatomen, R_Wasserstoff oder ein. e Alkylgruppe mit 1 bis 6
K^hlenstof fat omen, R, und R,- Wasserstoff oder Alkoxy gruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wobei wenigstens eine der beiden Gruppen R, und R,- eine Alkoxygruppe sein maß) und Z einen Morpholinorest,
1-Asaeyelöheptylrest, 1-Azacyclooctylrest, Piperazinorest
der Formel
in welcher Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen,
Hydroxyalkyl, in welchem der Alkyl teil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Acyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl,
2-Methylallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl oder Halogenphenyl
(wobei Halogen Chlor oder Brom bedeutet), Trifluormethylphenyl,
Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Me thoxybenzoyl,
Trifluormethylbenzoyl, Puroyl, Benzofuroyl, Thenoyl,
Pyridincarbonyl, 5,4,5-3!rimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkylester
(in welchem der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist)
oder Carbonsäurealkenylester (in welchem der Alkenylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) darstellt oder Piperidino der Formel
Ύ
in welcher X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxyalkyl (in
welchem der Alkylteil 2 bis 5 Kohlenstoff atome aufweist), Phenyl oder Benzyl ist, wenn X1 Wasserstoff ist und in welcher X Carbonsäurealkylester
(in welchem der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) darstellt, wenn X.1 Phenyl ist.
Diese Chinazolinylharnstoffe sind wirksame hypotensive Mittel; sie können für diese Zwecke als freie Base oder pharmazeutisch
akzeptable Säureanlagerungssalze, entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial, verabreicht
werden.
909835/153U
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen R, Alkyl bedeutet,
lassen sich leicht aus 4-Aminochinazolinen der Formeln
herstellen:
In dieses. Formel«.haben R^, Rgi R*» Rc und Z die bereits angegebene
Bedeutung. Die genannten 4-Aminochinazoline können mit den in der ÜSA-Patatanmeldung Serial No. 555.704 beschriebenen Methoden
gewonnen werden.
Behandelt man die genannten 4-Aminochinazoline mit einem Alkylisocyanat
R~-NCO, so gewinnt man die gewünschte Verbindung der
Formel I oder II, in welcher R, eine Alkylgruppe mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen ist. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse ist es notwendig, einen erheblichen Überschuß an Alkylisocyanat zu
verwenden. Die Reaktion sollte vorzugsweise in einen Druckgefäß durchgeführt werden, wenn das Alkylisocyanat einen niedrigen
Siedepunkt aufweist und beispielsweise aus Methylisocyanat besteht,
damit ein Verlust an diesem Reaktionsteilnehmer verhindert wird. Bei höher siedenden Isocyanaten ist die Verwendung
eines Druckgefäßes nicht so wichtig; auf die Verwendung eines derartigen Gefäßes kann vollständig verzichtet werden, wenn der
Siedepunkt ausreichend hoch liegt. Es ist möglich, übliche unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel zu verwenden,
z.B. Benzol, Toluol, Pyridin oder Triäthylamin. Da die
Umsetzung jedoch am besten in basischer Umgebung voransohreitet, verwendet man vorzugsweise basische Lösungsmittel wie Pyridin
oder Triäthylamin. Weder die Reaktionsdauer noch die Reaktionstemperatur sind kritisch. Arbeitet man in einem Druckgefäß, so
reichen Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 1300O aus;
arbeitet man ohne Druckgefäß, das heißt mit höheren Alkyliso-
9Q983S/153b
_ 4- —
eyanaten, so sind Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur
geeignet. Reaktionszeiten bis zu etwa 24 Stunden sind im allgemeinen ausreichend; selbstverständlich erlaubt eine
höhere Reaktionstemperatür die Anwendung kürzerer Reaktionszeiten
ohne Verlust an Endprodukt. Mit Methylisocyanat lassen sich beispielsweise bei Reaktionszeiten von etwa 4 bis 10 Stunden und
einer Reaktionstemperatur von etwa 1000O zufriedenstellende Ausbeuten
erreichen.
Die Produkte werden aus den Reaktionsgemischen in üblicher dem Fachmann bekannter Weise isoliert, z.B. durch Ausfällen, Entfernung
des Lösungsmittels, Extraktion u.a.
Sollen Verbindungen der Pormeln I und II hergestellt werden, in
welchen R~ Alkyl ist, R^ oder R2 aus Wasserstoff besteht oder
R1, R2 oder Z eine Hydroxylgruppe enthält, so ist die vorstehend
beschriebene Umsetzung mit Alkylisocyanat nicht günstig, weil die genannten Substituenten voraussichtlich mit dem Isocyanat
reagieren würden. Eine brauchbare Synthese für diese Verbindungen besteht in der Umwandlung eine» 2-öhlor-4-aminochinazolirB mit
Alkylisocyanat in 1-(2-0hlor-4-chinazolinyl)-3-alkylharnstoff,
worauf die 2-Chlorgruppe durch die gewünschte spezifische Aminogruppe
ersetzt wird; diese Umsetzung läuft nach folgendem Forme!schema
ab:
909835/1538
Die verschiedenen 2-Chlor-4-aminochinazoline können nach den in
der weiter TO3?n bereits genannten USA-Patentanmeldung Serial No.
555.704 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Umsetzung
mit dem Alkylisocyanat wird unter denselben Zeit-, Temperatur-, Druck- und Mengenverhältnissen durchgeführt, wie die weiter vorn
beschriebene Behandlung der 4-Aminochinazoline mit Alkylisocyanat.
Der gewonnene 1-(2-Chlor-4-chinazolinyl)-3-alkylharnstoff läßt sich leicht in verschiedene 1-(2-Amino-4-chinazolinyl)-3-alkylharnstoffe
umwandeln, indem man eine Lösung oder Suspension der Chlorverbindung mit einem geeigneten Amin erhitzt; beim Erhitzen
mit Äthylamin läßt sich ein 2-Äthylaminochinazolin gewinnen.
Zum Suspendieren der Chlorverbindung kann einfach eine äthanolische Lösung des Amins verwendet werden, worauf die Umsetzung
bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 1800C vorgenommen wird.
Im allgemeinen ist ein etwa 24stündiges Erhitzen ausreichend. Das gewünschte Material läßt sich leicht isolieren, indem man das
überschüssige Lösungsmittel und das überschüssige Amin verdampft und das Produkt umkristallisiert.
Die Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, in welchen IU Wasserstoff bedeutet, wird durchgeführt, indem man ein
2-Amino-4-(nichtsubstituiertes Amino)chinazolin mit einem anorganischen
Cyanat und Chlorwasserstoffsäure umsetzt. Ammoniumcyanat,
Hatriumcyanat und Kaliumcyanat sind für diesen Zweck gut
geeignet. Torzugsweise verwendet man wenigstens äquimolekulare Mengen, bezogen auf das Chinazolin, an Cyanat und Chlorwasserstoff
säure; noch besser ist es, einen wenigstens 10bigen molaren
Überschuß der beiden Mittel zu verwenden.
Die Reaktion wird in einfacher Weise so durchgeführt, daß man die
Reagentien zu einer wäßrigen Suspension des Chinazoline gibt. Weder die Reaktionsdauer noch die Reaktionstemperatür ist kritisch;
die Reaktion kann zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden, wobei die zur Erzielung zufriedenstellender
Ausbeuten notwendige Zeit von der Temperatur abhängt. Es hat sich gezeigt, daß sich bei etwa einstündigem Erwärmen des
9 09835/1538
wäßrigen Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad eine zufriedenr
bellende Ausbeute an dem gewünschten Produkt ergibt, welches
ε> schließend isoliert und gereinigt werden kann; für die letztgenannten
Schritte können übliche Methoden wie Entfernung des Lösungsmittels, Umkristallisation, Extraktion usw. angewandt
werden.
Verbindungen der Formeln II und I, in welchen IU Wasserstoff bedeutet,
können ebenfalls aus den bereits genannten 2-Chlor-4-aminochinazolinen
hergestellt werden, wenn die Reaktivität einer bestimmten Aminogruppe in der 2-Stellung die gewünschte
Umwandlung stören könnte; die Umsetzung läuft dann nach der Gleichung
Die erfindungsgemäßen neuen Ohinazolinylharnstoffe sind wirksame
hyphensive Mittel für liere und können zur Bekämpfung des
Bluthochdruckes eingesetzt werden. Die Verbindungen werden für diesen Zweck in dem Fachmann bekannter üblicher Weise verabreicht.
Besonders geeignete Mittel sind die, in welchen R. und
Rt- Methoxy bedeuten, insbesondere 1-//!-(43/{2-Furoyl τ -1-piperazinyl)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl7-3-methylharnstoff,
1-/2-(Dimethylamino)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl7-5-methylharnstoff,
1-^-(4~Allyl-1-piperazinyl)-6?7-dimethoxy-4-chinazolinyl7-3-me
thy !harnstoff und 1 -^2-(4~Ciarboi=!obirtr:!:;\ ·-1 -piperazinyl)-6,7-
808835/ H3i;
BAD ORIGINAL
dimethoxy~4-chinazolinyl7-3-methylharnstoff.
Die erfinäungBgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer
pharmazeutisch akzeptablen Salze verabreicht werden. Unter "pharmazeutisch akzeptablen Salzen" werden solche Salze verstanden,
die keine wesentlich größere Toxizität aufweisen als die
freie Verbindung. Pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze
sind Salze von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie Salze von organischen Säuren wie
Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäuree, z.B. p-Toluolsulfonsäure
u.a.
Die pharmazeutisch nicht akzeptablen Salze, die für die Therapie nicht geeignet sind, sind wertvoll für die Isolierung und Reinigung
der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie können außerdem zur Herstellung voa therapeutisch wertvollen pharmazeutisch akzeptablen
Salzen herangezogen werden. Zu den typischen Salzen dieser Gruppe gehören die Salze mit !Fluorwasserstoffsäure und
Perchlorsäure. Die Hydrofluoride sind besonders für die Herstellung
pharmazeutisch akzeptabler Salze geeignet. Die Hydrochloride können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine
lösung der Hydrofluoride in Chlorwasserstoffsäure herstellt und das sich dabei bildende Hydrochlorid auskristallisiert.
Die aktive Substanz muß in dem pharmazeutischen Präparat in einer für die beabsichtigte Dosierungsform ausreichenden Menge
vorliegen. Es ist möglich, verschiedene Dosierungsformen gleichzeitig zu verabreichen. Obwohl es an sich möglich ist, Präparate
zu verabreichen, die weniger als 0,005 Gewichtsprozent des
aktiven Materiales enthalten, sollten vorzugsweise Präparate Anwendung finden, die nicht weniger als 0,005# der aktiven Substanz
enthalten. Die Menge an Streckmittel bzw. Trägermaterial wird sonst zu groß. Die Aktivität erhöht sich mit der Konzentration
des aktiven Bestandteiles. Das Präparat kann 10, 50, 75,
909835/Ib-Jb
copy
BAD ORIGINAL
95 Gewichtsprozent oder eine noch größere gewichtsprozentuale Menge der aktiven Substanz enthalten.
Die Höhe der Dosis, die im Einzelfall am "besten geeignet ist,
muß in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewieh-t und der Reaktion des betreffenden Patienten wie auch in Abhängigkeit von der
Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakologischen Eigenschaften des bestimmten im Einzelfall angewandten Mittels
bestimmt werden. Im allgemeinen wird man anfänglich kleine Dosen verabreichen, die dann allmählich soweit gesteigert werden,
bis die optimale Menge ermittelt worden ist. Dabei zeigt es sich häufig, daß bei oral verabreichten Produkten größere Mengen
but Erzielung derselben Konzentration im Körper zugeführt werden müssen als bei parenteraler Verabreichung; im letzteren lall ge*,
nügen kleinere Mengen. Im allgemeinen dürften Mengen von etwa 0,2 bis etwa 50 mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht, die
als Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden können, ausreichen, um den Blutdruck in wirksamer Weise zu senken.
In Einzelfällen kann es natürlich erwünscht sein, auch größere oder kleinere Mengen zu verwenden, was durchaus möglich ist.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
1-/*2-Dimethylamino)-6 ,T-dimethoxy^-chinazolinyl/^-methylharnstoff
Zu einer Lösung von Z-Dimethylamino-^amino-ejT-dimethoxyhinazolin
(4,84 g; 0,0195 Mol) in 150 ml Pyridin wurde Methylisocyanat (20,6 gj 0,36 Mol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Druckgefäß
bei 800C 4 Stunden erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt
Das so gewonnene kristalline Material wurde abfiltriert, mit Xther gewaschen und getrocknet; auf diese Weise erhielt man das
gewünschte Produkt in einer Menge von 4,76 g (80$) mit i1.: 260-2630C
909835/1536
Analyse:
■berechnet für O14H19N5O3: O, 55,Ο7ϊ Η, 6,27; N, 22,94;
gefunden O, 55,39; H, 6,07; Ii, 22,95.
1-^-(4-^pFaroyl7-1-piperazinyl)-6,7-äimeth.oxy-4-ch.ina2iolinyl/-3-methylhamstoff
Methylisocyanat (20,6 g; o,36 Mol) wurde zu einer Lösung von
2-A- (2-S1UTOyI )piperazin-1 -yl7-4-amino-6,7-d imethoxychinazolin
(7,67 g, 0,0195 Mol) in 150 ml Pyridin gegeben. Die Mischung
wurde in einem Druckgefäß bei 1000C 7 Stunden erhitzt und dann
in einem Eisbad abgekühlt. Das entstandene kristalline Material wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das gewünschte
Produkt lag in einer Menge von 5,6 g (635ε) mit ]?.:
240-2430C vor.
Analyse:
Analyse:
berechnet für O21H24H6O5: C, 57,26; H, 5,49; IT, 19,08;
gefunden C, 56,88; H, 5,59; N, 19,00.
Alkylisocyanate wurden mit 2-Dimethylamino-4-amino-6,7*dimethoxychinaζölin
und 2-/4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl7-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt; man erhielt folgende Produkte:
1 -JjL- (Dirne thylamino) -6,7-d ime t hoxy-4-chinazolinyl7-3-ät hylharnstoff
1-/2-(Dimethylamine)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl7-3~isopropylharnstoff
1-^5-(Dimethylamino)-6,7-dimethoxy-4-chinazoliny^7-3-n-hexylharastoff
1 -0-- (4-Furoy 1/^-1 -piperazinyl)-6 ^-di
äthylharnstoff
äthylharnstoff
1-/5-( 4-£luroyl£-1 -piperazinyl)-6,7-d imethoxy-4-chinazoliny l7~3-isopropylharnstoff
-^- (4-/^-I1UrOyIj-I -piperazinyl) -6,7-d imethoxy-4-chinazoliny l7
3hlhtff
-3-n-hexylharnstoff.
90983 5/153b
19C-J519
Die folgenden 1-(2-Amino-4-ehinazolinyl)harnstof£e wurden in
derselben Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 angegeben hergestellt, indem man das geeignete 4-Amino-chinazolin mit Isocyanat
umsetzte:
909835/153ö
| I | IU | 35/1 |
(ΛΧΧ ^ Γ*Χ3* ft_
UIl3- OJl3U- |
bab | R5 | |
| R1 | WCNHR3 C |
G6H5~ | CH5- CH3O- | CH3O- | ||
| CgH5CH2- | CH3- CH3O- | CH3O- | ||||
| 0,-Hp-CH0- | CH2=CH-CH2- | CH3- CH3O- | CH3O- | |||
| CHp=CH—CHp— | CH2=CH-(CH2)5 | CH3- CH3O- | CH3O- | |||
| CH2=CH-(CH2J5- | Ό ι? | CH3- CH3O- | CH3O- | |||
| °6H5""CH2~ | D 5 | 3)2CH-CH2- CH3O- | H— | |||
| 2-HO-C6H4- | C6H5- (CH | CH5- CH3O- | H- | |||
| 4-Cl-C6H4- |
/"ITT
V/ JlX *t ^" |
■x/pCH—CHp- H— | CH3O- | |||
| (2-C4H3O)-CH2- | C6H5- (CH | CH3- CH3O- | CH3O | |||
| 2-CH,0-C,-H,- 3 64 |
°6H5- | CH3- C2H5O- | H- | |||
| CgH5- | C6H5-CH2- |
plTT μ (Λ TT f
\jSl'zmm O.~w -zlliyv, |
C2H5O- | |||
| C6H5"GH2" | 3-Br-C6H4- |
ΛΙΤΤ Γ\ TT (\
OJl5- O2U5U- |
)- Q-C3H7O- | |||
| 3-Br-CgH4- | 3-CH3O-C6H4- | Γ 2 5 " | C2H5O- | |||
| 3-CH5O-CgH4- | 4-C6H13O-C6H4 | CgH5- CH5- CH3O- | CH3O- | |||
| 4-CgH130-CgH4- | 5- 2,4-(C6H13)2- | CH3- C2H5O- | C2H5O- | |||
| 2,4-(CgH15)2-CgH. | 2,4-Br2-CgH3- | CH5- H- | CH3O- | |||
| 2,4-Br2-CgH5- | 3-CH3-CgH4- |
ft TT _ TT_
wpllp™ Xl"~ |
CH3O- | |||
| 3-CH5-C6H4- | 3-Cl-C6H4 | C2H5- CH5O- | C3H7O- | |||
| 3-Cl-C6H4 | 3-P-C6H4- | C2H5- CH3O- | CH3O- | |||
| 3-P-C6H4- | C6H5-C2H4- | H- | ||||
| C6H5-C2H4- | 9098 | |||||
- 12 -
1-/2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6,7-äimetliozy-4-chiaazolinyl7-3-methylharnstoff
Methylisocyanat (20,6 g; 0,56 Mol) wird zu einer Lösung von
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-äimethoxychinazolin (6,11
g; 0,0195 Mol) in 150 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird in
einem Druckgefäß bei 1000O 7 Stunden erhitzt und dann in einem
Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; danach liegt das gewünschte
Produkt vor.
Folgende 1-(2-Amino-4-ehinazolinyl)harnstoffe können in der in
Beispiel 5 beschriebenen Weise hergestellt werden, wenn man das entsprechende 4-Aminochinazolin mit Isocyanat umsetzt:
909835/153ö
Morpholino
4-Allyl-1 -piperaziriyl
2,6-Dipentylmorpholino
Morpholino
Piperidino
4-Benzyl-1-piperazinyl 1-Azacyclooctyl
4-Phenyl-1 -piperazinyl 4-Methyl-1-piperazinyl
4-Pentyl-1-piperazinyl Gyclopropylamino Cyclohepty!amino
Cyclohexylamine 4-Acetyl-1-piperazinyl 4-n-Valeryl-1-piperazinyl
4-Benzoyl-1-piperazinyl 2,6-Dime thylmorpholino
2,6-Dipentylmorpholino 1-Azacycloheptyl
1-Azacyclooctyl
Piperazin-1 -yl-4-carbonsäu.reisobutylester
90983b/ S4.
CH -
- CH3O-
| CH3- | 1-C3H7O- | 1-C3H7O |
| Q-O4H9- | CH3O- | CH3O- |
| H-C4H9- | CH3O- | H- |
| H-C4H9- | H- | n-C3H7O |
| H-C4H9- | H- | 1-C3H7O |
| n-C4H9- | C2H5O- | H- |
| H-C4H9- | C2H5O- | H- |
| C2H5- | H- | n-C3H7O |
| C2H5- | CH3O- | CH3O- |
| CH- | CH^O- | CH,0- |
| C. Z> | ||
| C2H5- | CH3O- | CH3O- |
| C2H5- | H- | CH3O- |
| C2H5- | n-C3H7O- | H- |
| CH3- | OH3O- | n-C3H7O |
| CH3- | H- | C2H5O- |
|
/Trj
\JJLX*Z |
C2H5O- | CH3O- |
| ft TT | C2H5O- | CH3O- |
| OH3O- | CH3O- |
| CH5- | H- | ΟΗ,Ο- |
| CH5- | H- . | PH5O- |
| OH,- j |
Η— | CH5O- |
| OH5- | OH5O- | CH5O- |
Piperazin-i-yl^-carbonsäure-methyl- CH,- ΟΗ,Ο- CH,O-ester
7 ο ρ
Piperazia-1-yl-4-carljorisaure-n.-h.exyl- OH-- CH^O- CH^O-ester
ο ο ο
4-(2-Methylallyl)-1-piperazinyl OH5- OH5O- GH5O-Piperazin-i-yl-4-earbonsäure-allylester
CH5- CH5O- CH5O-
4-Benzyl-1-piperidino 4-n-Propyl-1-piperidino
4-n.-Heptanoyl-1 -piperazinyl 4-Methyl-1-piperidino
4-n-pentyl-1-piperidino CH5- CH5O- CH5O-
4-n-Butoxy-1-piperidino CH5- CH5O- CH5O-
4-(o-Methy!phenyl)-1-piperazinyl CH5- CH5O- CH5O-
4-(o-Trifluormethylbenzoyl)-1-piperazinyl CH5- CH5O- CH5O-4-Methoxy-1-piperidino
C2H^- CH5O- CH5O-
4-Phenyl-1-piperidino 4-o-Chlorphenyl-1-piperidino
4-Thenoyl-1-piperazinyl 4-(p-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl
4-(o-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl
4-(m-Methylbenzoyl)-i-piperazinyl 25 3 3
4-(o-Methoxybenzoyl)-i-piperazinyl °2H5" GH3°~ CH5O-4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-pipera-C0H1--CH^O-CH^O-zinyl
ά 5 * ■ >
| C2H5- | H- | CH5O- |
| C2H5- | H- | CH5O- |
| O2H5- | H- | CH5O- |
| C2H5- | H- | CH5O- |
4-(o-Chlorpb.enyl)-1-piperazinyl σ2ΙΪ5~ GH3°""
4-(p-Bromphenyl)-i-piperazinyl C2H5~ GH3°" OH5O-
4-(o-Chlorbenzyl)-i-piperazinyl C2H5" 0H3°~ OH5O
4-(o-Brombenzy3)-1 -piperazinyl C2H^- CH5O- CH5O-
4-(Trifluormethyl)-1-piperazinyl °2H5~ OH5O-
909835/1hSH
Die folgenden 1-(6,7-Dimethoxy-4-ehinazolinyl)-3-methylharnstoffe
lassen sich ebenfalls in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise herstellen:
N-Y
Auch 1-(6,7-Dimethoxy-4-chinaaiinyl)-3-methy!harnstoff kann in
dieser Weise hergestellt werden:
1-/2-(4-AlIyI-I-piperazinyl)-6,7-dimethoxy-4-chinazoliny17-3-methylharnstoff
Es wurde wiederum wie in Beispiel 5 angegeben gearbeitet, wobei man eine äquivalente Menge Z-^-Allyl-i-piperazinylJ^-amino-e^-
dimethoxychinazolin einsetzte. Die Umsetzung wurde bei 1000C in
4 Stunden durchgeführt; das gewünschte Produkt wurde in 78,5$igsr
Ausbeute mit F.: 248-2500C erhalten.
90983b/I
ψψψΐ ■■
Analyse:
berechnet für C19H26FgO3: C, 59,05; H, 6,78; N, 21,75.
gefunden O, 59,03; H, 6,62; N, 21,78.
1-/"2-(4-Carisobutoxy-1-piperazinyl)-6,7-äimeth.oxy-4-chinazolinyl7
-3-methylharnstoff
Es wurde wie in Beispiel 5 angegeben gearbeitet, jedoch eine äqui<
valente Menge 2-(4-Carbisobutoxy-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
eingesetzt. Die Umsetzung wurde bei 1000C
in 4 Stunden durchgeführt und ergab das gewünschte Produkt^ in 48#iger Ausbeute mit P.: 241-2430C.
Analyse:
berechnet für C21H50NgO5: C, 56,49; H, 6,77; U, 18,82
gefunden C, 56,39; H, 6,70; N", 18,83.
(2-Dimethylamino-6,7-d imethoxy-4-chinazolinyl)harnstoff
Zu einer Suspension von 7,44 g (0,3 Mol) 4-Amino-2-dimethylamino-6,7-dimethoxychinazolin
in 30 ml warmem Wasser gab man unter Rühren 2,75 ml (0,33 Mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 n).
Die so gewonnene Lösung wurde in eine Porzellan-Verdampfungsschale gegeben und mit 1,98 g (0,33 Mol) Ammoniumcyanat versetzt.
Danach wurde die Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Anschließend ließ man die Mischung abkühlen und stellte eine
Stunde bei Raumtemperatur zur Seite. Anschließend wurde langsam im Verlauf von 2-3 Stunden zur Trockne eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde fein zerkleinert und mit 30 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung erneut eingedampft wurde. Das als
Rückstand verbleibende Pulver wurde schließlich auf einem Dampfbad 4-5 Stunden erhitzt.
Das entstandene Gemisch aus Rohprodukt und Ammoniumchlorid wurde
fein gepulvert und in 30 ml Wasser suspendiert. Die Mischung
909835/Ί 53b
wurde langsam unter mechanischem Rühren auf 70 G erwärmt, dann
auf 350C abgekühlt und das Produkt auf einem Pilter abgesaugt.
Die in Beispiel 10 angegebene Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei
man eine äquivalente Menge des entsprechenden Chinazoline verwendete, um die' folgenden Produkte zu erhalten:
Cf5CH2
CH2=CH-OH2-
Cj? .7 OHp-
CH,O-
C2H5O CH,O-
1-(2-Äthylamino-6,7-d imethoxy-4-chinazolinyl)-3-methylharnst off
Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (6,2
g; 0,03 Mol) in 120 ml Toluol gibt man Methylisocyanat (6,84 g;
0,12 Mol) und katalytisch^ Mengen.an Pyridin. Die Mischung wird
in einem Druckgefäß auf 1200C 12 Stunden erhitzt und der gebildete
1-(2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-3-methylharnstoff
wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Eine Suspension aus 1-(2-Chlor-6,7~dimethoxy-4-chinazolinyl)-3-methylharnstoff
(5g) in 90 ml einer 25$igen äthanolischen Äthylaminlösung
wird auf 1600C 16 Stunden erhitzt. Die Lösung und überschüssiges Athylamin werden dann verdampft und der Rückstand
aus Methanol/Wasser umkristallisiert,, um das gewünschte Produkt
zu ergeben.
9 0 9 8 3 b / 1 5 J b
1 90-*! 19
Die Verfahrensweise von Beispiel 12 wird wiederholt unter Verwendung
des entsprechenden Chinazoline und Isocyanates, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
| ι O C^ XX f"\ ι fiTT ^^ ι £^,'"Λ \j a xjL*? *·^ y 1^ v/ΧΙλ ^^ r J? ί- |
C | Ro | 90 983 5 | ΚΗΠ | XX | R | E | |
| C6H5 | H- | R | 3 | CH5O- | CH5O- | |||
| I | 4-Gl-C6H4- | H- | OH^" | H- | CH5O- | |||
| 3,4-Cl2C6H5- | H- | CH5- | G2H5O- | H- | ||||
| 2-HO-C6H4- | H- | CH5- | n-C5H?0- | n-G5H7O- | ||||
| HO-(GH2)5- | H- | GH5- | 1-G5H7O- | H- | ||||
| 2-GH5O-G6H4- | HO-(CH2)5- | CH5- | H- | 1-C5H7O- | ||||
| OT3OHg- | H- | GH5- | CH5O- | CH5O- | ||||
| CF5CH2- 2,4-(CH5)2-G6H5- |
H- | GH5- | H- | n-C5H7O- | ||||
| 2"C6H13"°6H4" | H- H— |
GH5- | CH5O- C2H5O- |
GH5O- GH5O- |
||||
| 2-CH5-C6H4 | H- | GH5- | C2H5O- | CH5O- | ||||
| I | 2-HO-C6H4- | H- H— |
CH5- | H- - CH5O- |
C2H5O- G2H5O- |
|||
| 3-F-G6H4 H- |
H- | GH5 C2H5 |
- H- | G5H11O- | ||||
| GH5- | H- H- |
C2H51 | - CH5O- - CH5O- |
GH5O- CH5O- |
||||
| H-C5H11- | H- | G2H5 | - CH5O- | H- | ||||
| H- | C2H5. | - CH5O- | H- | |||||
| C2H5 | ||||||||
| ' '■ b | ||||||||
iL S15S Rjji Rc
1-PipeÄinyl CH5- CH5O- CH5O-
4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl OH5- OH5O- GH5O-
4-Hydroxypentyl-1-piperazinyl n-C4Hg- CH5O- H-
4-ß-Hydroxyäthyl-1-piperidino OH5- H- CH5O-
4-Hydroxy-1-piperidino CH,- CH5O- OH5O-
2-ß-Hydroxyäthyl-1-piperidino CH5- GH5O- CH5O-
4-(4-Hydroxybutyl)-1-piperidino C3H5- H- CH5O-
(2-Äthylamino-6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)harnstoff
Zu einer Suspension von 2-0hlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
(6,2 g; 0,03 MoI) in 30 ml warmem Wasser gibt man unter Rühren
2,75 ml (0,33 Mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 n).
Die gewonnene Lösung wird auf eine Porzellanverdampfungsschale gegeben, mit 1,98 g (0,33 Mol) Ammoniumcyanat versetzt und die
Mischung wird eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Man läßt die Flüssigkeit abkühlen, stellt sie bei Raumtemperatur eine
Stunde ab und läßt sie bei einer Dauer von 2-3 Stunden langsam zur Trockne eindampfen. Das kristalline Material wird fein zerkleinert,
mit 30 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung langsam eingedampft wird. Das verbleibende Pulver wird auf einem
Dampfbad 4-5 Stunden erhitzt, wonach es in fein gepulverter Form vorliegt und nochmals in 30 ml Wasser suspendiert wird. Die
Mischung wird langsam unter Rühren auf 700C erwärmt. Man läßt
sie dann auf 350C abkühlen. Der gewonnene (2-Chlor-6,7-dimethoxy-
4-china;>olin)harastoff wird abfiltriert.
9 0 9 8 3 5/15 3b
Eine Suspension von 5 g (2-Chlor-6,7-äimethoxy-4-chinazolinyl)-harnstoff
in äthanolischer ithylaminlösung wird 16 Stunden auf 1600C erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Äthylamin
werden dann verdampft; der Rückstand wird aus Methanol/ Wasser umkristallisiert, wodurch man das gewünschte Produk1}ferhält.
Man arbeitet wiederum wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei man
entsprechende Chinazoline verwendet, die zu den folgenden Verbindungen führen:
HOOH2CH2-H-.
HOCH2CH2
H-
CH3O-
C2H5O CH3O-CH3O-
Pharmazeutisch akzeptable Salze
Sie chlorwasserstoffsauren Anlagerungssalze der Produkte gemäß
den Beispielen 1 bis 12 werden hergestellt, indem man jeweils
eine alkoholische lösung eines Produktes mit verdünnter Chlorwasserstoff säure vermischt und die so gewonnene Lösung zur Trockne
eindampft.
Weitere Säureanlagerungssalse der Produkte können in entsprechender
Weise aus wäßrigen Lösungen folgender Säuren anstelle
9098 3 5/153 8
von Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden: Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Zitronen-, Phosphor-, Malein-, Wein- und Milchsäure.
Antihypertensive Aktivität
Die hypotensive Aktivität wurde bei hypertensiven Hunden mit systolischem Blutdruck von wenigstens 150 mm Hg. gemessen. Der
Hochdruck wurde nach der Goldblatt~;ef a?,eJ. Exp. Med. 59,
347 (1934) hervorgerufen.
Der systolische Blutdruck wurde an der Steißbeinarterie nach der Methode von Prioli und Wynbury, J. Appl. Physiol. 15, 323
(1960) vor der Zuführung der Arznei und 2,6 und 24 Stunden danach gemessen. Das Arzneimittel wurde den Hunden oral in Form
von Kapseln zugeführt mit Ausnahme der Fälle, wo etwas anderes angegeben ist.
Die folgenden hypotensiven Wirkungen wurden festgestellt:
Dimethylamine
4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl 4-Allyl-1-piperazinyl 4-Carbisobutoxy-1-piperazinyl*
4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl 4-Allyl-1-piperazinyl 4-Carbisobutoxy-1-piperazinyl*
Dosis (mm/kg)
10
30
40
40
10
30
40
40
Verringerung des Blutdruckes (mm. Hg.)
33 20 30 30
* wäßrige Suspension
909835/16 3
Claims (6)
1) 1-(2-Amino-4-chinazolinyl)harnstoffe der Formel
T A
in welcher
R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R^ u. Er gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei wenigstens eine der beiden Gruppen
R. und Rr Alkoxy bedeuten muß, und
R.J u. Rp gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, 2-Furfuryl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-
oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen Morpholinorest, 1-Azacycloheptylrest, 1-Azacyclooctylrest,
Piperazinrest der SOrmel
F-Y
in welcher
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl (in welchem äerAlkylteil 2
bis 5 Kohlenstoffatome aufweist), Acyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, 2-Methylallyl,
Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Halogenphenyl (in welchem Halogtn OhlcB?
909835/153Ö
oder Brom bedeutet), Trifluormethy!phenyl,
Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl,
Benzofuroyl, Ihenoyl, Pyridincarbonyl, 3,4»5-Irimethoxybenzoyl,
Carbonsäurealkylester (bei
welchem der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), Carbonsäurealkenylester (bei welchem
der Alkenylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist),
oder Piperidinrest der Formel
in welcher
X1 Wasserstoff oder Phenyl ist und X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Hydroxyalkyl (wobei der Alkylteil 2 bis
5 Kohlenstoffatome aufweist), Phenyl oder Benzyl bedeutet, wenn Xf Wasserstoff ist, oder
Carbonsäurealkylester (in welchem der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) bedeutet,
wenn X1 Phenyl ist,
bilden,
einschließlich der Säureanlagerungssalze derselben.
einschließlich der Säureanlagerungssalze derselben.
2) Verbindungen gemäß Anspruch.1, in welchen R. und R,- beide
Methoxy bedeuten.
3) Verbindung der Formel IA gemäß Anspruch 1, in welcher R1, R«
und R, jeweils Methyl und R, und Re beide Methoxy bedeuten.
4) Verbindung der Formel IA gemäß Anspruch 1, in welcher R^ und
Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden
sind, einen Piperazinorest der Formel
9 O 9 8 3 b / 1 b Ii b
in welcher Y 2-Furoyl, R5 Methyl und R, und R5 beide Methoxy
bedeuten, bilden.
5) Verbindung der Formel IA gemäß Anspruch 1, in welcher R^ und
R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden
sind, einen Piperazinorest der Formel
-N N-Y
in welcher Y Allyl, R, Methyl und R. und R5 beide Methoxy
bedeuten, bilden.
6) Verbindung der Formel IA gemäß Anspruch 1, in welcher R.. und
R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden
sind, einen Piperazinorest der Formel
- N N-Y
in welcher Y Garbisobutoxy, R, Methyl und R. und R,- beide
^ Methoxy bedeuten, bilden.
Für Chas. Pfizer & Co., Inc. New/Tork, N.Y., V.St.A.
Rechtsanwalt
909835/153b
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70253468A | 1968-02-02 | 1968-02-02 |
Publications (1)
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| DE1901519A1 true DE1901519A1 (de) | 1969-08-28 |
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Family Applications (1)
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| DE19691901519 Pending DE1901519A1 (de) | 1968-02-02 | 1969-01-14 | Chinazolinylharnstoffe |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2597479A1 (fr) * | 1986-03-13 | 1987-10-23 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Derives de la quinazoline utilises comme agents anti-hypertensifs, et procede de preparation de ces composes. |
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| US3723434A (en) * | 1970-07-17 | 1973-03-27 | Pfizer | Piperazino isoquinoline bronchodilators |
| US3980650A (en) * | 1972-05-05 | 1976-09-14 | N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia | 4-Amino-pyrimidine derivatives |
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| US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
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1968
- 1968-02-02 US US702534A patent/US3574212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-05-09 GB GB22133/68A patent/GB1195932A/en not_active Expired
- 1968-12-31 SE SE18055/68A patent/SE358166B/xx unknown
-
1969
- 1969-01-14 DE DE19691901519 patent/DE1901519A1/de active Pending
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- 1969-01-16 BE BE726984D patent/BE726984A/xx not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE358166B (de) | 1973-07-23 |
| US3574212A (en) | 1971-04-06 |
| FR2001171A1 (de) | 1969-09-26 |
| BE726984A (de) | 1969-07-16 |
| GB1195932A (en) | 1970-06-24 |
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