DE69617001T2

DE69617001T2 - (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate

Info

Publication number: DE69617001T2
Application number: DE69617001T
Authority: DE
Inventors: Henri Van Daele; Maria Van Den Keybus; Gustaaf Verdonck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2016-05-16
Also published as: ATE208766T1; TW505639B; KR100446099B1; AU5899296A; MY117938A; IL118379A; WO1996037486A1; DE69617001D1; ZA964100B; US6100262A; JPH11505815A; CA2220140A1; NZ309065A; AU710037B2; NO975342D0; EP0827500B1; PT827500E; KR19990008144A; NO975342L; ES2167563T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue (2-Morpholinylmethyl)benzamid-Derivate mit vorteilhaften, die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften, die insbesondere die Magenentleerung beschleunigen. Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen und deren Verwendung als Arzneimittel.
In der am 4. November 1987 veröffentlichten EP-A- 0,243,959 wird eine Reihe von 2-(Morpholinylalkyl)- benzamid-Derivaten beschrieben, die die gastrointestinale Motilität verbessern und weniger Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem haben als Metoclopramid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen des Standes der Technik dadurch, daß der Substituent am Stickstoffatom der Morpholinylgruppierung, d. h. der Substituent L in Formel (I), ausnahmslos eine Carbonylgruppe enthält. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben unerwarteterweise vorteilhafte, die gastrointestinale Motilität stimulierende Eigenschaften. Insbesondere beschleunigen sie die Magenentleerung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 2- (Morpholinylmethyl)benzamid-Derivate der Formel
deren N-Oxid-Formen, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;
R² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino steht;
R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und
L für einen Rest der Formel
steht, worin:
Alk jeweils unabhängig voneinander C1-1&sub2;-Alkandiyl bedeutet;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Mono- oder Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino; 1- Piperidinyl; 1-Pyrrolidinyl; mit 1 oder 2 unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Aryl ausgewählten Substituenten substituiertes 1-Piperazinyl bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet.
In den vorhergehenden Definitionen und im folgenden kann die Substitution am 1-Piperazinylring am Stickstoffatom in der 4-Position oder an einem beliebigen Kohlenstoffatom vorliegen; die Substitution am Hexahydro-1H-diazepin-1-ylring kann am Stickstoffatom in der 4-Position oder an einem beliebigen Kohlenstoffatom vorliegen; Halogen bedeutet generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1- Methylethyl, 2-Methylpropyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2- Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2- Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2- Ethandiyl, 1, 3-Propandiyl, 1, 4-Butandiyl, 1,5- Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzeigte Isomere; C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl und deren höhere Homologe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9- Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12- Dodecandiyl und deren verzeigte Isomere.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der freien Basenform einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen. Umgekehrt läßt sich die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, lassen sich auch in ihre nichttoxischen Basenadditionssalzformen, d. h. Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-Dglucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt läßt sich die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure in die freie Säureform überführen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen zu verstehen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen und Substituenten von zweiwertigen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffresten können cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen der Formel (L), in denen R¹ für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl steht, können als Gemische von E- und Z-Formen oder als reine E-Formen oder reine Z-Formen vorliegen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, in denen der Morpholinstickstoff N-oxidiert ist.
Der Begriff Verbindungen der Formel (I) soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und alle stereochemisch isomeren Formen sowie die N-Oxidformen davon miteinschließen.
Besondere Gruppen von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
a) R¹ steht für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl;
b) R² steht für Halogen, vorzugsweise Chlor;
c) R³ steht für Wasserstoff;
d) L steht für einen Rest der Formel (a);
e) Alk steht für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl, vorzugsweise 1,3- Propandiyl, 1,4-Butandiyl oder 1,5-Pentandiyl.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Methyl, 14 für Chlor, R³ für Wasserstoff, Alk für 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl oder 1,5-Pentandiyl und L für einen Rest der Formel (a), worin R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino oder 2- Pyrrolidinyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind
2-[[(4-Amino-5--chlor-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]- N,N-diethyl-4-morpholin-butanamid;
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[[4-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-2-morpholinyl]methyl]benzamid;
deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen.
R¹ bis R³ und L haben bei jeder nachfolgenden Erwähnung die unter Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt.
Bei den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen nach den in der EP-A-0,243,959 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Insbesondere kann man. Verbindungen der Formel (I) herstellen, indem man ein Morpholinderivat der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), worin W für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, und dergleichen steht, N-alkyliert.
Die N-Alkylierung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Diethylethanamin, die zum Aufnehmen der im Verlauf der Umsetzung freigesetzten Säure verwendet werden kann, durchgeführt werden. In einigen Fällen kann der Zusatz eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, z. B. 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dergleichen, angebracht sein. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird möglicherweise durch Rühren und erhöhte Temperaturen erhöht. Des weiteren kann es vorteilhaft sein, die N- Alkylierung unter einer Inertatmosphäre, wie beispielsweise sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas, durchzuführen.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach an sich bekannten Reaktionen zur Transformationen funktioneller Gruppen herstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen überführen. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3- Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t- Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Reagenzien und Zwischenprodukte der Formel (II) und (III) sind entweder ohne weiteres im Handel erhältlich oder nach bekannten Verfahrensweisen zugänglich. So wird beispielsweise die Herstellung einiger der Zwischenprodukte der Formel (II) in der EP- A-0,243,959 und die Herstellung einiger der Zwischenprodukte der Formel (III) in der am 29. März 1989 veröffentlichten EP-A-0,309,043 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und möglichen stereoisomeren Formen haben vorteilhafte, die gastrointestinale Motilität stimulierende Eigenschaften. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtliche motilitätsverbessernde Wirkungen auf die Magenentleerung. Letztere Eigenschaft kann anhand der beim nachfolgend beschriebenen Test "Gastric emptying of a liquid meal in rats" [Magenentleerung bei Ratten nach einer flüssigen Mahlzeit] erhaltenen Ergebnisse und außerdem anhand des Tests "Gastric emptying of an acaloric meal in conscious dog after administration of lidamidine" [Magenentleerung einer akalorischen Mahlzeit bei wachen Hunden nach Verabreichung von Lidamidin] belegt werden.
Außerdem zeigen die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und möglichen stereoisomeren Formen nur eine geringe oder gar keine Rezeptorbindungsaffinität mit serotonergen 5HT&sub1;- und serotonergen 5HT&sub2;-Rezeptoren und haben nur eine geringe oder gar keine dopaminerge antagonistische Wirkung.
Im Hinblick auf ihre wertvollen, die gastrointestinale Motilität verbessernden Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden.
Als geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen seien dabei alle üblicherweise zur systemischen Verabreichung von Arzneistoffen eingesetzten Zusammensetzungen genannt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder aus einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Additionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden freien Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich für die Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Zwecks einfacherer Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Eirizeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen, sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Angesichts ihrer Fähigkeit zur Stimulierung der Motilität des gastrointestinalen Systems und insbesondere ihrer Fähigkeit zur Beschleunigung der Magenentleerung eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Normalisierung oder Verbesserung der Magen- und Darmentleerung bei Patienten, die unter einer gestörten Motilität, z. B. einer verminderten Ösophagus- und/oder Magen- und/oder Dünndarm- und/oder Dickdarmperistaltik, leiden.
Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) wird auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Störungen der Motilität des gastrointestinalen Systems, wie zum Beispiel Ösophagitis, Gastroparese, Dyspepsie mit Blähungen, Dyspepsie ohne begleitende Geschwüre, Pseudoobstruktion, eingeschränkter Dickdarmpassage und dergleichen, leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer gastrointestinal stimulierend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an Warmblüter. Daher wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (3) als Arzneimittel bereitgestellt, insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Beschwerden, die mit einer verringerten gastrointestinalen Motilität einhergehen.
Der Fachmann für derartige Motilitätsbeschwerden könnte aus den unten angeführten Testergebnissen die wirksame stimulierende Menge bestimmen. Eine wirksame Tagesdosis beliefe sich auf etwa 0,1 mg/kg bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer Behandlungsmethode kann man den Wirkstoff auch nach einem Dosierungsschema in zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken.

Versuchsteil

A. Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4-Chlor-N,N-diethylbutanamid (2,16 g), 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2- morpholinylmethyl)benzamid (3 g), hergestellt gemäß EP- A-0,243,959, und Natriumcarbonat (1,58 g) in N,N- Dimethylformamid (90 ml) wurde 48 Stunden bei 70ºC gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Diese Mischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 95/5). Die erste Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2- Propanol und Diisopropylether in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,43 g (30,4%) (t)-2-[[(4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoyl)amino]methyl]-N,N-diethyl-4-morpholinbutanamid-monohydrochlorid-hemihydrat (Verbindung 1, Fp. 122,2ºC) ergab.
Analog wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle 1

B. Pharmakologisches Beispiel

Beispiel 2: Test "Gastric emptying of a liquid meal in rats"

Die Magenentleerung wurde bei Ratten gemäß einer modifizierten Version einer ursprünglich von Reynell und Spry entwickelten Methode (J. Physiol., 131, 452- 456 (1956)) bestimmt. Ratten wurden unter 24 Stunden Futterentzug in Einzelkäfigen isoliert. Die Testmahlzeit, die aus einer warmen Susension von 200 mg Phenolrot in 40 ml destilliertem Wasser bestand, wurde eine halbe Stunde nach subkutaner Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) bzw. von Kochsalzlösung durch orale Intubation (0,4 ml/Ratte) verabreicht. Eine halbe Stunde später wurden die Ratten durch Genickbruch getötet. Dann wurde der Magen durch Laparotomie freigelegt, an Pylorus und Cardia schnell ligiert und entnommen. Nach dem Aufschneiden des Magens wurde dessen Inhalt mit 100 ml 0,1 N Natriumhydroxid extrahiert. Der Phenolrotgehalt dieses Extrakts wurde in einem Spektralphotometer bei 558 nm kolorimetrisch bestimmt. Bei mit Kochsalz behandelten Tieren wurde ein Mittelwert von 1,41 Extinktionseinheiten erhalten. Tabelle 2 zeigt die mittleren Extinktionseinheiten nach Testinjektionen von 2,5 mg/kg Testverbindung.

Tabelle 2

Verbindung Nummer Mittlere Extinktionseinheiten

1 0,63
2 1,01
3 1,12
4 0,89
5 1,35
6 0,98
7 0,71
8 0,52

C. Beispiele für Zusammensetzungen

Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.

Beispiel 3: Lösung zur oralen Verabreichung

9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergibt, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der A. S. enthält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 4: Lacktabletten

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus 100 g der A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.

Überzug

Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Beispiel 5: Injektionslösung

1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde die Lösung unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g der A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Verbindung der Formel

eine N-Oxid-Form, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei

R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht;

R² für Wasserstoff, Halogen oder C1 s- Alkylsulfonylamino steht;

R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und L für einen Rest der Formel

steht, worin:

Alk jeweils unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkandiyl bedeutet;

R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino; 1- Piperidinyl; 1-Pyrrolidinyl; mit 1 oder 2 unter C&sub1;&submin; 6-Alkyl oder Aryl ausgewählten Substituenten substituiertes 1-Piperazinyl bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R² für Halogen steht.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R³ für Wasserstoff steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter

2-[[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino] - methyl]-N,N-diethyl-4-morpholin-butanamid;

4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[[4-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-2-morpholinyl]methyl]benzamid;

einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder einer stereochemisch isomeren Form davon.

6. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer ' therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 vermischt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) N-alkyliert

und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch eine Reaktion zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandelt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz oder umgekehrt ein Säure- oder Basenadditionssalz mit Alkali oder Säure in die freie Base oder die freie Säure umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt und/oder N-Oxid-Formen davon herstellt.