DE2558296A1

DE2558296A1 - Diaminomaleinsaeuredinitril-derivate

Info

Publication number: DE2558296A1
Application number: DE19752558296
Authority: DE
Inventors: Yozo Ohtsuka
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1974-12-27
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1976-07-01
Also published as: CH599134A5; US4017533A; CA1051926A; GB1471851A; FR2313030B1; FR2313030A1; FR2319608B1; FR2319608A1

Description

SAGMI CHEMICAL RESEARCH CENTER
Tokyo, Japan

" Diaminomaleinsäuredinitril-Doriväte "

Priorität: 27. 12.1974, Japan, Nr. 148 714/74 und 148715/74

Nach R.N. Begland u. Mitarb., J. Crg. Chem., Bd. 39 (1974), S. 2341, lassen sich die aus Diaminoraaleinsäuredinitril und Aldehyden hergestellten Schiff-Baser der allgemeinen Formel (A)

N=CHR'

(A)

in der R¹ einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, mit Natriuiriborhydrid zu den entsprechenden N-Alkyl- oder N-ArylverMndungen der allgemeinen Formel B

NHCH₂R¹

-' NH.

(B)

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reduzieren. Die Umsetzung von Diaminomaleinsäuredinitril mit Acylcyaniden ist jedoch bisher nicht beschrieben. Die unterschiedliche Reaktionsfähigkeit der Aldehyde und Acylcyanide ergibt sich aus der Tatsache, daß Schiff-Basen der allgemeinen Formel (A) nicht aus niederen aliphatischen Aldehyden sondern 'aus aromatischen Aldehyden hergestellt werden können, während sich die Iminonitrile der allgemeinen Formel II deicht durch Umsetzung der niederen aliphatischen Acylcyanide bzw. aromatischen Acylcyanide mit Diaminomaleinsäuredinitril herstellen lassen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II lassen sich ferner leicht zu Pyrazin-Derivaten cyclisieren, während die Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (A) Imidazol·-Derivate liefert. Über die Selbstkondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (B) zu cyclischen Verbindungen ist nichts bekannt.

Die Iminonitrile der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Verbindungen, beispielsweise von Arzneistoffen, wie Antibiotika, und neuen Aminosäuren. Die Iminonitrile der allgemeinen Formel II können zur Herstellung von Pyrazin-Derivaten verwendet werden, unter denen sich Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften befinden. Beispielsweise lassen sich die Iminonitrile durch Erhitzen und gegebenenfalls abschließende Hydrolyse zu Pyrazin-Derivaten der allgemeinen Formel IV

NC

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cyclisieren. R bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, X ist ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich zu Verbindungen des Xanthopterins umsetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV stehen strukturell in naher Beziehung zu Verbindungen des Aspergillsäuretyps, wie sie beispielsweise in Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Bd. 25 (1961), S. 750, beschrieben sind. Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV antimikrobielle Verbindungen und Zwischenprodukte zur Herstellung von antimikrobieilen Verbindungen. Beispielsweise lassen sich die Pyrazin-Derivate der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der Partiaistruktur

oder

nach dem in der JA-OS 29 379/1972 beschriebenen Verfahren umsetzen. R und X haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Diese Partialstruktüren v/eisen einige bronchiolytische Verbindungen auf.

Es ist ferner bekannt, daß Dicyanopyrazine zu Phthalocyaninen umgesetzt werden können; vgl. J. Chem. Soc, London, 1937, S..911 und Chemische Berichte, Bd. 108 (1975), S. 875.

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Die Iminonitrile der allgemeinen Formel II sind ferner wertvolle antimikrobiell Mittel, insbesondere Fungizide, die zur Bekämpfung des Erregers der Brusone-Krankheit (Piricularia oryzae) und zur Bekämpfung von Corticium sasakii eingesetzt werden können.

Die Iminonitrile der allgemeinen Formel II lassen sich mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden N-a-Cyanoalkylverbindungen der allgemeinen Formel I reduzieren. Im Gegensatz zu den bekannten Diaminomaleinsäuredinitril-Derivaten lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Äthanol,leicht intramolekular zu den entsprechenden Dihydropyrazinen der allgemeinen Formel VI

HR

-H (VI)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt, leicht intramolekular cyclisieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V

NHCH CT^R

^COOH _(v)

NC-" ^ NH₂

verseift werden. R hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Diese neuen Aminosäuren können zu den verschiedensten Aminosäuren weiter umgesetzt werden.

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In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Diaminomaleinsäuredinitril mit einem Acylcyanid der allgemeinen Formel III

RCOCN (III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen kondensiert. Zur Einstellung saurer Bedingungen werden geringe Mengen, im allgemeinen katalytische Mengen, einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer SuIfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, verwendet. Ferner können als Kondensationsmittel solche Verbindungen verwendet v/erden, die eine Säure liefern, beispielsweise Phosphorpentoxid oder Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid.

Die Kondensationsreaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Ester, wie Äthylacetat, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder deren Gemischen, Bevorzugt sind Methanol und Äthanol.

Zur Umsetzung können äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmsr verwendet werden. Vorzugsweise wird das Acylcyanid in geringem Überschuß eingesetzt, insbesondere in einer Menge von 1,3 Mol

-I 609827/1001

^r -G-

pro Mol Diaminomaleinsäuredinitril. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa 0 bis 50⁰C liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur, das heißt bei etwa 20 bis 30⁰C, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft exotherm und wird vorzugsweise unter Kühlung des Reaktionsgemisches mit Was-" ser oder Eiswasser durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise während der Umsetzung gerührt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. In einigen Fällen verläuft die Reaktion praktisch augenblicklich. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit bei Raumtemperatur etwa 5 bis 30 Minuten. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isoliert und beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt. Im allgemeinen fällt das PrOdukt in ausreichender Reinheit an, so daß eine weitere Reinigung vor der nächsten Stufe, nämlich der Reduktion mit Natriumborhydrid, entfallen kann.

Die Verfahrens gemäß eingesetzten Acylcyanide der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter ¥eise durch Umsetzung von Kupfercyanid zum entsprechenden Carbonsäurehalogenid hergestellt werden; vgl. Chem. Ber., Bd. 62 (1929), S. 2210.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens v/erden die Iminonitrile der allgemeinen Formel II mit Natriumborhydrid reduziert. Zur Reduktion v/erden mindestens 2 Mol, vorzugsweise 2 bis 4 Mol, Natriumborhydrid pro Mol Iminonitril eingesetzt. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem polaren organischen.Lö-

L- -J

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τ - 7 -

sungsmittel und vorzugsweise "bei Raumtemperatur, das heißt, "bei etwa 20 Ms 30⁰C, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft ebenfalls exotherm, und sie kann durch Kühlung mit V/asser oder Eiswasser gemäßigt werden.

Beispiele für die bei der Reduktion verwendbaren Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Tetrahydrofuran, Dio±an und deren Gemische. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in solcher Menge verwendet, daß die Iminonitrilkonzentration etwa 1 bis 20 Gewichtsprozent beträgt.

Zur Reduktion wird das Natriumborhydrid vorzugsweise in kleinen Anteilen in die Lösung des Iminonitrils eingetragen, um eine zu heftige exotherme Reaktion zu vermeiden. Nach beendeter Zugabe des Natriumborhydrids ist die Reduktion im allgemeinen beendet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, das ausgefällte Produkt abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisation weiter gereinigt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Mengenverhältnisse und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 30 g Diaminomaleinsäuredinitril und 30,5 g Isobutyronitril wird mit einer katalytischen Menge Phosphorpentoxid sowie einigen Tropfen wasserfreiem Methanol versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird ge-

- -J

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rührt, während das Reaktionsgefäß durch Außenkühlung mit Wasser etwa 5 Minuten gekühlt wird. Danach wird das Reaktionsgeraisch auf einer G-lasfilternutsche abfiltriert und der Filterrückstand mit einer geringen Menge kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 38,65 g (75,8 % d. Th.) a-Cyanoisobutenylidendiaminomaleinsäuredinitril. Das Produkt ist genügend rein für die nächste Stufe. Nach Umkristallisation aus Methanol, das eine geringe Menge V/asser enthält, schmilzt die Verbindung bei 151,5 bis 153,O⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,0 g Phosphorpentoxid in 30 ml wasserfreiem Methanol wird mit 5,41 g Diaminomaleinsäuredinitril und 6,64 g Benzoylcyanid versetzt. Nach 5 bis 7 Minuten hat sich das Reaktionsgemisch in eine orange gefärbte Aufschlämmung verwandelt. Die Aufschlämmung wird auf einer Glasfilternutsche unter Druck abfiltriert. Als Druckmedium wird Stickstoff verwendet. Ausbeute 5,55 g (50,5 % d. Th.) rohes a-Cyanobenzylidendiaminomaleinsäuredinitril in gelben Kristallen. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmelzen die gelben Kristalle bei 185 bis 186°C. Im Massenspektrogramm zeigt sich ein Peak M⁺ 221. Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 16 g Diaminomaleinsäuredinitril und 12,6 g Acetylcyanid wird mit einem Glasstab gerührt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und es bildet sich ein gelb gefärbtes kristallines Produkt. Nach weiteren 10 Minuten wird die Kristallmasse L

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abfiltriert, mit einer geringen Menge kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 22,65 g (95,9 % d. Th.) rohes a-Cyanoäthylidendiaminomaleinsäuredinitril. Das Produkt ist genügend rein für die nächste Stufe. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und ¥asser (3 J 2) schmelzen die milchigweißen feinen Kristalle der reinen Verbindung bei 220 bis 221⁰C.

Beispiel 4

A. Eine Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wird zunächst mit 10,8 g Diaminomaleinsäuredinitril und hierauf mit 10,0 g Acetyicyanid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene gelbe Pulver des Rohprodukts abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 600 ml Aceton gelöst und von unlöslichen Feststoffen abfiltriert. Das Filtrat wird mit 900 ml Wasser versetzt. Hierbei fällt das a-Cyanoäthylidendiaminomaleinsäuredinitril aus.

Die Ausbeute beträgt 41 % der Theorie.

B. Ein Gemisch von 22,1 g Acetyicyanid und 16,3 g Diaminomaleinsäuredinitril wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 g Phosphorpentoxid in 3 ml Äthanol versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene Rohprodukt aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,3 g (26 54 d. Th.) a-Cyanoäthylidendiaminomaleinsäuredinitril.

Beispiel 5

4,0 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten a-Cyanoäthylidendiami-. nomaleinsäuredinitrils v/erden in einem Gemisch von 40 ml Metha-j

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nol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und in kleinen Anteilen mit 3,8 g Natriumborhydrid innerhalb 15 Minuten versetzt. Während der Zugabe wird das Reaktionsgefäß gelegentlich durch äußere Kühlung mit Wasser gekühlt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen. Die aus-• gefällten Kristalle v/erden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,2 g (54,3 % d. Th.) rohes a-Cyanoäthyldiaminomaleinsäuredinitril. Zur Analyse wird die Verbindung mehrmals aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen orangefarbenen Nadeln schmelzen bei 226 bis 228°C. (Zers.).

Beispiel 6

5,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten a~Cyanoisobutenylidendiaminomaleinsäuredinitrils werden in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 12,5 nl Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 15 Hinuten anteilsweise mit 3,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reakti ons gemisch in 500 ml Eis- ■ wasser gegossen. Die entstandenen hellgelben feinen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,35 g (66,3 S» d. Th.) rohes a-Cyanoisobutyldiaminomaleinsäuredinitril. Zur Analyse wird eine Probe mehrmals aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (3 : 4) umkristallisiert. Es v/erden hellbraune Kristalle vom F. 231 bis 235°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 7

3,85 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten a-Cyanobenzylidendiaminomaleinsäuredinitrils v/erden in einem Gemisch von 70 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb ■ 15 Minuten anteilsweise mit 2,2 g Natriumborhydrid versetzt. _j

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Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgeinisch in etwa 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,3 g (59,2 % d. Th.) a-Cyanobenzylidenaminomaleinsäuredinitril. Zur Analyse wird eine Probe mehrmals aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (2 ί 3) umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln vom F. 205 bis 206⁰C (Zers.) erhalten.

Versuch A

1,5g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden in 80 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach einiger Zeit bildet sich eine gelbe Lösung, die schließlich eine rotbraune Farbe annimmt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand verbleiben in nahezu quantitativer Ausbeute 1,5g eines kristallinen Produkts. Das IR-Absorptionsspektrum dieses Produkts stimmt mit dem einer authentischen Probe von 2-Amino-3~phenyl-5}6-dieyanopyrazin überein. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser schmilzt die Verbindung bei 167 bis 168⁰C.

Versuch B

Ein Gemisch von 0,78 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung, 0,5 g Phosphorpentoxid und 30 ml Äthanol wird 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,5 g (64 % d. Th.) 2-Phenyl-3-hydroxy-5,6-dicyano-1,2-dihydropyrazin. Zur Analyse wird eine Probe mehr-

L J

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mais aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Die erhaltenen orange-gelben Kristalle schmelzen bei 222 bis 224⁰C.

Wenn das vorstehend beschriebene Verfahren in Gegenwart von Benzaldehyd durchgeführt wird,fällt die gleiche Verbindung in einer Ausbeute von 9h,β % der Theorie an.

Versuch C

Ein Gemisch von 1,0 g der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung und 0,3 g Phosphorpentoxid in 30 ml Äthanol wird 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt.'Danach-wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die erhaltenen braun gefärbten feinen Kristalle v/erden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser (2:2: 1) umkristallisiert. Ausbeute 0,72 g (72 % d. Th.) 5,6-Dicyano-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-3-on in weißen Kristallen vom F. 243 bis 245⁰C

Versuch D

Die gemäß Beispiel 3 hergestellte Verbindung (Verbindung A) und die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung (Verbindung B) v/erden an Reispflanzen geprüft, die mit Piricularia oryzae und Corticium sasakii infiziert sind. Für diese Versuche wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von 500 ppm auf Reispflanzen im vier- bis fünfblättrigen Stadium aufgesprüht. Sodann werden die Reispflanzen mit den Pilzen infiziert und 1 Woche bei 23 bis 28⁰C und hoher Luftfeuchtig-

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keit inkubiertf. Der Infektionsgrad wird sodann beobachtet und .die Hemmwirkung der untersuchten Verbindungen in fünf Werten von 0 (keine Infektion) bis 4 (vollständige Infektion) bestimmt. Die Verbindung A ist gegenüber Piricularia oryzae (Bewertungszahl 1,5) und Corticium sasakii (Bewertzungszahl 1) aktiv. Die Verbindung B ist gegenüber Corticium sasakii (P = 1,5) aktiv.

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Claims

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) Diaminomaleinsäuredinitril mit einem Acylcyanid der allgemeinen Formel III

RCOCN (III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,3 unter sauren Bedingungen bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C umsetzt und

(b) gegebenenfalls das erhaltene Iminonitril der allgemeinen

Formel II

NC ^ ^- N=C

(ID

NC ^ ^ NH

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Natriumborhydrid im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 4 in einem polaren organischen Lösungsmittel reduziert.
L -I

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3. Verfahren nach Anspruch 2 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemisch durchführt.

4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II als Fungizide.

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