DE2556011A1

DE2556011A1 - Disulfide

Info

Publication number: DE2556011A1
Application number: DE19752556011
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Hameister; Horst Dr Juraszyk; Helmut Dr Wahlig
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1977-06-23

Description

Disulfide
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I worin x Cl oder Br, R1 Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, einfach ungesättigtes oder durch COOH und NH2 substituiertes Ikyl mit bis zu 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit bis zu 6 Atomen, Phenyl oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, CG3, NR²R³, CN, OH, OR4, SR4 und/oder SO2R4 substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder mehrfach durch CH3, F, Cl N02, 0F3 oder CN substituiertes Benzy-l, oder OCl3 bedeuten, R2 und R3 H, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Formyl oder Acetyl und R4 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder gegebenenfalls durch N02, NH2 oder Cl substituiertes Phenyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze-.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirkungen besitzen. So wurden z.B. bakteriostatische und fungistatische Wirkungen ermittelt. Beispielsweise zeigt 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol eine hervorragende Hemmwirkung gegen Fadenpilze, gegen Candidesstämme und gegen grampositive und gramnegative Bakterien, darunter Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli und Proteus vulgaris.
Die Wirkung der neuen Verbindungen wird nach Standardverfahren ermittelt, z.B. durch Ermittlung der minimalen Hemmkonzentration gegen eine Reihe von Mikroorganismen.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung mikrobieller Infektionen und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Disulfide der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Disulfiden der Formel I sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Y Cl, NR5R6, SO 3M' SO2R7 oder R5 und R6 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Acyl mit bis zu 4 C-Atomen, gemeinsam auch Alkylen mit bis zu 4 C-Atomen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, S oder NH oder gemeinsam Succinyl, Maleoyl oder Phthaloyl, einen organischen Rest, vorzugsweise R1, und M ein Äquivalent eines Metallatoms oder ein gegebenenfalls substituiertes Ammoniumkation bedeuten, und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III R1SM1 III worin M1 H, X, (R8)35i, R1S oder M, und R8 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, und R1, X und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin A1 und A2 ungleich sind und S oder S02 bedeuten, und R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reduzierenden Mittel umsetzt, oder daß man in einer Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber.OH- und/oder KH2-Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, diese Gruppen durch Behandeln mit einem solvolysierenden Mittel in Freiheit setzt, und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I ein- oder mehrstufig in eine andere Verbindung der Formel I überführt, oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus ihren Salzen durch Behandeln mit einer Base oder einer Säure in Freiheit setzt.
Des weiteren sind pharmazeutische Zubereitungen, welche durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gekennzeichnet sind, Gegenstand der Erfindung.
In den Verbindungen I - IV haben die Reste X, Y, M, M1, sowie die Reste R1 - R7 die oben angegebenen Bedeutungen.
R1 bedeutet neben OCl3 vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Atomen, insbesondere bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl oder Neopentyl; aber z.B. auch Octyl, Decyl oder Dodecyl. Bei R kann es sich auch um einen Alkenylrest handeln; bevorzugt sind solche, die sich von den eben genannten Resten mit mindestens 2 Atomen ableiten, wenn sie eine C=C-Doppelbindung enthalten; besonders bevorzugt ist der Allylrest. R1 kann auch ein Alkylrest mit bis zu 12 Atomen sein, der gleichzeitig durch COOH und NH2 substituiert ist. Vorzugsweise handelt es sich dabei um den 2-Amino-2-carboxy-äthyl- und den 3-Amino-3-carboxy-propyl-rest. Wenn R1 Cycloalkyl bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um den Cyclopropyl- oder den Cyclohexyl-Rest.
R2 und R3 sind gleich oder ungleich und bedeuten neben Wasserstoff Alkyl, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl oder Propyl; sie können aber auch Formyl oder Acetyl bedeuten.
R¹ ist neben Phenyl auch ein ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, Alkyl mit bis zu 4 Atomen, -CF3, -NR²R³, -CN, -OH, -OR4, -SR4 und/oder -SO2R4 substituiertes Phenyl. Die Reste R4 können auch verschieden sein, wenn die Phenylgruppe durch zwei oder mehr Reste -oR4, -SR4 und/oder -SO2R4 substituiert ist. Bei den einfach substituierten Phenylresten handelt es sich daher vorzugsweise um o-, m-, p-Fluorphenyl, o-, m-, p-Chlorphenyl-, o-, m-, p-Bromphenyl-, o-, m-, p-Nitrophenyl-, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl-, o-, m-, p-Cyanphenyl-, o-, m-, p-Hydroxyphenyl-, o-, m-, p-Methoxyphenyl-, o-, m-, p-Äthoxyphenyl-, o-, m-, p-Alkylthiophenyl-, wobei der Alkylrest bis zu 4 C-Atome hat, wie o-, m-, p-Methylthiophenyl- oder o-, m-, p-Butylthiophenyl-, o-, m-, p-Alkylsulfonylphenyl-, wobei der Alkylrest bis zu 4 C-Atome hat, wie o-, m-, p-Methylsulfonylphenyl- oder o-, m-, p-Butylsulfonylphenyl -; o-, m-, p-Alkylphenyl-, wobei der Alkylrest bis zu 4 O-Atome hat, vorzugsweise o-, m-, p-Tolyl-, o-, m-, p-Äthylphenyl-, m-, p-Isopropylphenyl- oder p-tert.-Butylphenyl-, o-, m-, p-Aminophenyl-, o-Methylamino-, o-Äthylamino-, o-, m-, p-Dimethylamino- oder o-, m-, p-Diäthylaminophenylreste. Von den mehrfach substituierten Phenylresten sind die disubstituierten bevorzugt; insbesondere sind die oben genannten einfach substituierten Phenylreste, welche durch ein weiteres F-, Cl- oder Br-Atom bzw. eine weitere N02-, 0F3-, NR2R3-, NC-, HO-, R40-, R4S-, R4So2- oder Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sind, bevorzugt. Von den trisubstituierten Phenylresten ist der 3,4,5-Trimethoxy-phenylrest bevorzugt.
R1 kann weiterhin ein Benzylrest oder ein ein- oder mehrfach durch CH3, F, Cl, NO2, CF3 oder Cn substituierter Benzylrest sein, beispielsweise ein o-, m-, p-Methylbenzyl-, o-, m-, p-Fluorbenzyl-, o-, m-, p-Chlorbenzyl-, o-, m-, p-Nitrobenzyl-, o-, m-, p-Trifluormethyl- oder o-, m-, p-Cyanbenzylrest. Von den mehrfach substituierten Benzylresten sind die disubstituierten bevorzugt, insbesondere handelt es sich um die isomeren Difluorbenzyl-, Dichlorbenzyl-, Dinitrobenzyl-, Fluor-nitrobenzyl-, Chlor-nitrobenzyl-, Cyan-nitrobenzyl-, Cyan-fluorbenzyl- oder Cyanchlorbenzylreste.
Ist einer der Reste R2 oder R3 ein Formyl- oder Acetylrest, so handelt es sich bei den entsprechenden substituierten Phenylresten um Formyl- oder Acetylaminophenylreste. Bevorzugt sind die 2-Pormylaminophenyl- und 4-Formylaminophenylreste und die entsprechenden Acetylderivate.
R4 bedeutet neben Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isebutyl und tert.-Butyl auch eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch NO2, NH2 oder Cl substituiert ist. Bevorzugte Reste R4 sind Methyl, Äthyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, p-Aminophenyl, o-Chlorphenyl und p-Chlorphenyl.
R1 kann daher insbesondere auch sein: 4-Phenyloxyphenyl, 4-(4-Nitrophenyloxy)-phenyl, 4-(4-Aminophenyloxy)-phenyl oder 4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich daher um gegebenenfalls substituierte 3-Chlor- oder 3-Brom-5-alkyldithio-1,2,4-thiadiazole oder um gegebenenfalls substituierte 3-Chlor- oder 3-Brom-5-phenyldithio-1,2,4-thiadiazole. Die 5-Alkyldithiho-1,2,4-thiadiazol-Verbindungen können auch im Alkylrest ungesättigt sein.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der'genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch in Ia X Cl ist; in Ib R1 gesättigtes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen ist; in Ic R1 Phenyl oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, CF3, NR2R3, ON, OH, OR4, SR4 und/oder So2R4 substituiertes Phenyl ist; in Id R1 Phenyl oder- ein- oder mehrfach durch F, Cl, NO2, CF3, CN oder SO2R4 substituiertes Phenyl ist; in Ie R1 Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Ol, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, NR²R³, OH oder OCH3 substituiertes Phenyl ist; in If R1 Benzyl oder einfach durch CH3, F, Cl, NO2, CH3 oder ON substituiertes Benzyl ist; in Ig X Cl und R¹ gesättigtes Alkyl mit bis zu 12 Atomen ist; in Ih X Cl und R1 Phenyl oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, CF3, NR2R3, ON, OH, OR4, SR4 und/oder So2R4 substituiertes Phenyl ist; in Ii X Cl und R¹ Phenyl oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, NO2, CF3, CN oder SO2R4 substituiertes Phenyl ist; in Ij X Cl und R1 Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Cl, Br, N02, Alkyl mit bis zu 4 Atomen, NR²R³, OH oder OCH3 substituiertes Phenyl ist; in Ik X Cl und R1 Benzyl oder einfach durch CH3, F, Cl, N02, CZ3 oder CN substituiertes Benzyl ist.
R5 und R6 sind gleich oder ungleich und bedeuten vorzugsweise Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, aber auch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Atomen.
Weiterhin können R5 und R6 auch Acyl mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise unsubstituiertes Alkanoyl wie Formyl oder Acetyl sein. Gemeinsam mit dem N-Atom können die Reste R5 und R6 auch einen Heterocyclus bilden, welcher vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. Insbesondere bedeuten aber R5 und R6 gemeinsam auch einen Succinyl, Maleoyl oder Phthaloyl-Rest.
R7 bedeutet an sich einen beliebigen organischen Rest, sofern dieser keine reaktiven Gruppen enthält, welche bei einer Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel III Störungen verursachen können.
Vorzugsweise ist R7 eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe, insbesondere handelt es sich um einen Rest R1.
M ist ein Äquivalent eines Metallatoms, vorzugsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatoms wie Natrium, Kalium oder Calcium; NH4 oder ein organisches Ammoniumion, welches sich beispielsweise von einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Amin oder einem cyclischen Amin ableitet, welches noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann. Besonders bevorzugt sind die Ammoniumionen folgender Amine: Dimethylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Morpholin oder Cyclohexylamin.
R8 bedeutet eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder tert. -Butyl; die Reste R8 können auch verschieden sein.
Y ist daher neben Chlor eine Dialkylaminogruppe, eine cyclische Aminogruppe, eine heterocyclische Aminogruppe, ein 3-Chlor-5-thiadiazolylthio- oder 3-Brom-5-thiadiazolylthiorest, ein Alkylsulfonylrest mit vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen, insbesondere ein solcher, welcher sich von den oben bei R1 angegebenen Alkylresten''ableitet, wie Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl, oder eine Metallsulfonat- oder Ammoniumsulfonatgruppe, beispielsweise eine Natriumsulfonat-, Ealiumsulfonat-, Calc Calciumsulfonat-, Ammoniumsulfonat-, Dimethylammoniumsulfonat-, Triäthylammoniumsulfonat-, oder Morpholiniumsulfonatgruppe.
M1 bedeutet neben Wasserstoff, Chlor oder Brom auch eine Trialkylsilylgruppe mit insgesamt bis zu 12 C-Atomen, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe, sowie eine R1 S-Gruppe, wobei R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat; schließlich kann M1 auch die bei M angegebenen Bedeutungen haben.
Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich vorzugsweise um 3-Chlor- oder 5-Brom-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid.
Die Verbindungen der Formel III sind vorzugsweise aliphatische oder aromatische Thiole bzw. deren Salze, es können aber auch ulfensäurechloride bzw. -bromide sein. Insbesondere ist aber Trichlormethylsulfensäurechlorid eine Verbindung der Formel III.
Bei den Verbindungen der Formel IV handelt es sich entweder um S-3-Chlor- bzw. S-3-Brom-1,2,4-thiadiazolyl-(5)-R¹-thiosulfonate oder um S-R1-3-Chlor- bzw. S-R1-3-Brom-1,2,4-thiadiazolyl- (5) -thiosulfonate.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können analog bekannten in der Literatur eingehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Auch die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei den Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber OH- und/oder NH2-Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, handelt es sich insbesondere um die Acylderivate oder Tetrahydropyranylderivate dieser Verbindungen. Als Acylreste kommen insbesondere Alkanoylreste in Frage, aber auch solche, die sich von organischen Sulfonsäuren, beispielsweise aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure oder auch von aromatischen Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure ableiten. Die Acylreste können aber auch von anorganischen Säuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure stammen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken HOUBEN-WEYS, Methoden der Organischen Chemie; Organic Reactions) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung -der Formel III erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Als solches kommen in Frage Eohlenwasserstoffe, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder sek.-Butylalkohol, mehrwertige Alkohole wie Glycol, Äther wie Diäthyläther, Äthylenglyc oldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 1400, vorzugsweise zwische2O0 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 Stunde und 20 Stunden. Die ReaktionsdauerNist abhängig von den verwendeten Ausgangsstoffen und von den Reaktionsbedingungen. Um den optimalen Zeitpunkt festæustellen, bei dem man die Reaktion abbrechen kann, ist es vorteilhaft, die Reaktion dünnschichtchromatographisch zu verfolgen. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann auch in Gegenwart eines basischen Katalysators erfolgen. Als solchen verwendet man in der Regel ein organisches Amin, beispielsweise ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches Amin wie Diäthylamin, Triäthylamin oder Dibutylamin; oder ein heterocyclisches Amin, beispielsweise Pyridin.
Als reduzierende Mittel werden chemische Reduktionsmittel eingesetzt, vorzugsweise Jodwasserstoffsäure, entweder allein oder im Gemisch mit 502. Aber auch andere Reduktionsmittel, welche die S-S-Bindung unverändert lassen, können verwendet werden. Bei der Reduktion arbeitet man vorzugsweise in einem Gemisch aus konzentrierter wäßriger Jodwasserstoff3äure und Eisessig. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 600 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeit liegt zwischen 1 Stunde und 4 Stunden.
Es ist auch möglich, eine erhaltene Verbindung der Formel I ein- oder mehrstufig in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln. Vorzugsweise wird dabei in einer Verbindung der Formel I, in der R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, in diesen Phenylrest ein weiterer Substituent eingeführt oder einer der gegebenenfalls bereits vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten umgewandelt. Beispielsweise können in eine Verbindung der Formel I (R = gegebenenfalls substituiertes Phenyl) nach an sich bekannten Methoden Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe eingeführt werden. Die Reaktionen verlaufen unter Bedingungen, welche in der Literatur für'die elektrophile Substitution von Aromaten beschrieben sind.
Dabei arbeitet man vorteilhafterweise unter milden Reaktionsbedingungen, um den Thiadiazolylring und die Disulfidgruppierung unverändert zu lassen. Vorteilhaft wird diese Substitution an solchen Verbindungen der Formel I durchgeführt, in denen der Phenylring bereits eine aktivierende Gruppe enthält, derart, daß der neue Substitent in p-Stellun2 zur aktivierenden Gruppe eintreten kann. Selbstverständlich können neben den aktivierenden Resten auch noch andere Gruppen in einer Verbindung der Formel I enthalten sein, welche in eine andere Verbindung der Formel I ungewandelt werden soll. Eine Nitrierung wird beispielsweise durchgeführt mit konzentrierter Salpetersäure, Metallnitraten wie Co-, Fe-, Pb-, Na-, NH4-Nitrat, Alkylnitraten wie Äthylnitrat, Nitrylhalogeniden wie Nitrylchlorid, Stickoxiden wie N2O5, Acylnitraten wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, aber auch mit Nitrosylschwefelsäure oder mit Nitroguanidin.
Man arbeitet in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise-einer Carbonsäure wie Essigsäure, einem Carbonsäureanhydrid wie Acetanhydrid, in Kohlenwasserstoffen wie n-Pentan, Cyclohexan oder Petroläther, Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, schwefelhaltigen Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff oder Tetramethylensulfon. Gegebenenfalls kann man in Gegenwart eines Friedel-Orafts-Eatalysators, wie AlOl3, Fell3, BF3, SnCl4 oder BO13 arbeiten.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20 und +800, vorzugsweise zwischen -10 und +300. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 30 Minuten und 3 Stunden.
Verbindungen der Formel 1, in denen R1 einen durch freie OH-, Amino- oder Monoalkylaminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet, können zu entsprechenden Alkoxy-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoverbindungen alkyliert werden.
Die Alkylierung kann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, einem Dialkylschwefelsäureester oder einem Alkylsulfonsäureester, vorzugsweise einem Alkylbromid wie Methyl- oder Äthylbromid erfolgen; man kann z.B. aber auch die entsprechenden Chloride, Jodide, Sulfate, Methylsulfonate oder p-Toluolsulfonate verwenden. Zweckmäßig ist die Zugabe einer Base, z.B. von NaOH oder K20O3, wodurch im Falle einer O-Alkylierung die entsprechenden Verbindungen der Formel I zunächst in ihre Salze umgewandelt werden. Für eine O-Alkylierung kommen auch Diazoalkane wie Diazomethan oder -äthan in Frage. Aminoverbindungen der Formel I können auch mit den entsprechenden Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel oder reduktiv mit Aldehyden wie Formaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff oder Ameisensäure alkyliert werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser bzw, wäßrige Natronlauge; Alkohole, vorzugsweise Alkanole wie Methanol oder Äthanol, Konlenwasserstoffe wie Benzol, Äther wie Diäthyläther- oder Dioxan, insbesondere auch aprotisch-dipolare Lösungsmittel, vorzugsweise Amide wie Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, oder Nitrile wie Acetonitril. Die Alkylierungen erfolgen zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -10° und etwa +1200, insbesondere zwischen Raum- und Siedetemperatur. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 1 Stunde und 12 Stunden.
Nach den eben beschriebenen Methoden können in einer Verbindung der Formel I Hydroxygruppen auch aryliert werden.
Als Arylierungsmittel kommen vorzugsweise Halogenbenzole in Brage, welche wenigstens eine Nitrogruppe in o-Stellung zum Halogenatom enthalten.
Aminoverbindungen oder Monoalkylaminoverbindungen der Formel I können zu Acylverbindungen der Formel I (R1 = durch NR2R3 substituiertes Phenyl, R2 = Formyl oder Acetyl) acyliert werden. Als Acylierungsmittel verwendet man zweckmäßig Ameisensäure, Essigsäure oder deren Derivate. Als Derivate kommen beispielsweise Ester, Anhydride oder Halogenide in Frage. Insbesondere handelt es sich um Acetanhydrid, Acetylchlorid oder Acetylbromid. Man verwendet entweder einen iiberschuß des Carbonsäurederivats als Lösungsmittel oder führt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durch, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform. Es ist vorteilhaft, eine Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid wie NaOH, ein basisches Salz, beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat wie Na2 CO3 oder eine organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin als säurebindendes Mittel zuzusetzen.
Nitroverbindungen der Formel I (R1 = durch N02 substituiertes Phenyl) können zu Aminoverbindungen der Formel I (R1 = durch NR2R3, R2 = R3 = B) reduziert werden. Die Reaktionsbedingungen sind so ZU wählen, daß die Disulfidgruppierung nicht reduktiv gespalten wird. Die chemische Reduktion mit Hilfe eines Metalls (z.B. Eisen oder Zink) in Gegenwart einer Säure (z.B. HC1 oder Essigsäure) oder mit SnC12 ist besonders geeignet. Man kann aber auch katalytisch hydrieren, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, eines Oxidkatalysators oder eines Raney-Katalysators. In einer Verbindung der Formel I (R1 = durch N02 und Cl oder Br substituiertes Phenyl) kann das Halogenatom auch gegen OH oder NR2R3 (insbesondere NH2) ausgetauscht werden, wenn es durch wenigstens eine NO2-Gruppe, welche sich in o- und/oder p-StelluAg zur OH-Gruppe befindet, aktiviert ist. Die Reaktionsbedingungen können der Literatur entnommen werden. Der Austausch eines Halogenatoms gegen OH erfolgt vorzugsweise in wäßrigen Lösungen eines Alkali- oder Frdalkalihydroxids. Vorzugsweise arbeitet man beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Der Austausch eines Halogenatoms gegen eine NR2R3-Gruppe erfolgt entweder in überschüssigem Amin (HNR2R3) oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, oder eines Äthers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man unter erhöhtem Druck von vorzugsweise bis zu 60 Atmosphären. Dies ist vor allem dann vorteilhaft, wenn das Halogenatom gegen eine NH2-Gruppe ausgetauscht werden soll.
Behandelt man Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen Phenylrest bedeutet, welcher durch mindestens eine SR4-Gruppe substituiert ist, mit oxidierenden Mitteln, so kann man andere Verbindungen der Formel I herstellen, in denen R1 einen Phenylrest bedeutet, welcher durch wenigstens eine S02R4-Gruppe substituiert ist. Als Oxidationsmittel kommen E202 oder Persäuren, vorzugsweise organische Perspuren wie Trifluorperessigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Frage Man arbeitet in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure; Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen 0° und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Bei den Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen; in denen aber OH- und/oder Nil2 -Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, handel es sich vorzugsweise um die Acylderivate dieser Verbinduñgen. Die Freisetzung der OH- und/oder NH2-Gruppen erfolgt durch Behandeln mit einem solvolysierenden Mittel, insbesondere einem hydrolysierenden Mittel. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen -20° und etwa +1400, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich z.B. Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure, als basische z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie NaOH, oder basische Salze wie Na2OO3.
Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder schwefelhaltige Lösungsmittel wie Tetramethylensulfon, oder deren Gemische, besonders die wasserenthaltenden Gemische. Bei einer sauren Verseifung kann man auch überschüssige Säure als Lösungsmittel verwenden.
Selbstverstandlich können OH- und/oder Aminogruppen auch durch andere Schutzgruppen geschützt sein. Insbesondere die OH-Gruppen können aus den entsprechenden Tetranydropyranyläthern oder den entsprechenden Trialkylsilylderivaten, vorzugsweise den Trimethylsilylderivaten freigesetzt werden. Die Freisetzung erfolgt in der Regel durch Erwärmen einer Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber eine OH-Gruppe in der eben genannten Form geschützt ist, mit Wasser in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure wie HC1 oder 112504.
Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Aminocarbonsäuren wie Glycin oder B-Alanin, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und - dLsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure Andererseits können Aminocarbonsäuren der Formel I (R1 = gleichzeitig durch NH2 und COOK substituiertes Alkyl) durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-.
Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze wie z.B. die Dimethyl-und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diathanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-und Dibenzyläthylendiammonium-salze.
Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen, durch Behandeln mit Säuren, vor allen mit Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I ein Asymmetrie zentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich als Racemate vor, welche nach einer Vielzahl bekannter Methoden in ihre optischen Antipoden getrennt werden können. Die Methoden der chemischen Trennung werden bevorzugt. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optische aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I, oder eine optisch aktive Säure mit einem basischen Stickstoffatom einer Verbindung der Formel I umsetzen. Z.B. kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (R1 = gleichzeitig durch COOH und NH2 substituiertes Alkyl) mit optisch aktiven Aminen wie Chinin oder 1-Phenyläthylamin, oder diastereomere Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure oder ß-Camphersulfonsäure,bilden.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden, Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,-Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffen versetzt -werden.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Eine wirksame Tagesdosis liegt zwischen 1 mg/kg und 50 mg/kg,vorzugsweise zwischen 4 mg/kg und 20 mg/kg der zu behandelnden Species.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen besonders geeignet.
Beispiel 1 Man suspendiert 17,7 g Natrium-4-nitrothiophenolat in 300 ml Chloroform, tropft unter Rühren 18,7 g 3-Chlori,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenylchlorid zu (die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf ca. 400), rührt über Nacht bei Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, filtriert, wäscht mit Wasser und anschließend mit wenig Äthanol und erhalt 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, F = 105 - 1070 (aus Methylglykol).
Analog sind aus den entsprechenden Natriunthtophenolaten der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-t,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Chlor-5-(2-methylaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor- 5- (3-methylaminophenyldithio ) -1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methylaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-dimethylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-dimethylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Ohlor-5-(4-dimethylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-butylaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-butylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-butylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-dibutylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-dibutylaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-dibutylaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-hydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-hydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-methoxyphenyldithio)-1S2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazolsS-93°, 3-Chlor-5-(2-butoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-butoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-butoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-phenoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-phenoxyphenyldithic)-1,2,4-thiaziazol, 3-Chlor-5-(4-phenoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5- g-(2-nitrophenoxy)-phenyldithio-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 2 Man gibt zu 18,7 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid,gelöst tn 250 ml Chloroform, 9,0 g sek.-Butylthiol, kocht, bis die HC1-Entwicklung nachläßt (ca. 1 Std.), destilliert das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand. Man erhält 3-Chlor-5-sek. -butyldit'hio-l ,2,4-thiadiazol, Kp = 119 - 1200 (0,01 mm).
Analog sind aus den entsprechenden Thiolen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Chlor-5-(2-amino-5-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-amino-3-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,4-dihydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,4-dimethoxyphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,4,5-trimethoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol' 3-Chlor-5-(3-formylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiasol, 3-Chlor-5-(4-formylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-5-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-propylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-methylthiophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5- (2-amino-4-methylsulfonylphenyldithio ) -1,2.4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-amino-4-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(4-amino-3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-amino-2-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-amino-3,5-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-formylamino-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-formylamino-5-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 3 Man gibt zu 8,35 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid, gelöst in 100 ml CH2C12, unter Rühren und Kühlen 7,4 g Isopropylthiotrimethylsilan, rührt eine Stunde, destilliert das Losungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand. Man erhält 3-Chlor-4-isopropyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp = 103 - 1050 (0,02 mm).
Beispiel 4 Man kocht 16,7 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenylchlorid und 14,1 g Perchlormethylmercaptan 4 Stunden in Trichloräthylen, destilliert das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand. Man erhält 3-Chlor-5-trichlormethyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp = 84 - 880 (0,005 mm).
Analog sind aus den entsprechenden Thiolen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Chlor-5-(4-formylamino-3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-formylamino-2-chlarphenyldithio)-1.2,4-thiadiazol, 3-shlor-5-(2-Sthylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-methylamino-4-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-ahlor-5-(4-diäthylamino-2-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol' 3-Chlor-5-(2-nitro-6-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-2-fluorophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-4-fluorophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-4-fluorophenyldithic)-1,2,4-thiadlazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-4-fluorophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-4-bromphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-3-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-3-bromphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(4-nitro-2-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-2-bromphenyldithic)-1,2,4-thiadiasol, 3-Chlor-5-(3-nitro-4-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-6-chlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 5 Man kocht 37,2 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenylchlorid und 37 g Kaliumphthalimid 8 Stunden in 500 ml Benzol, filtriert die Lösung, gibt 33,2 g 4-tert.-Butylthiophenol zu, erhitzt 6 Stunden auf 50 - 600, trennt Phthalimid ab. engt das Filtrat eis und fraktioniert den Rückstand. Man erhält 3-Chlor-5- (4-tert. -butylphenyldithio )-1,2,4-thiadiazol, Kp = 162 - 1640 (0,01 mm).
Analog sind aus den entsprechenden Thiolen der Formel III durch Umsetzen mit dem in Lösung hergestellten N- g-Chlor-1,2,4-thiadiazolsulfenyl-(5)-phthalimid erhältlich: 3-Chlor-5-[4-(3-nitrophenoxy)-phenyldithic]-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-ffi4-(4-nitrophenoxy)-phenyldithi -1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5- -(2-aminophenoxy)-phenyldithiS -1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5- C4-(3-aminophenoxy)-phenyldithio7-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-[4-(4-aminophenoxy)-phenyldithic]-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5- r-(2-chlorphenoxy)-phenyldithi -1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-[4-(3-chlorphenoxy)-phenyldithic]-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-[4-(4-chlorphenoxy)-phenyldithic]-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-methylthiophenyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methylthiophenyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methylthiophenyl)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 6 Man rührt 9,3 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenylchlorid und 13,9 g 4,4'-Dimethoxydiphenyldisulfid in 80 ml Eisessig bei Raumtemperatur, verfolgt die Umsetzung dünnschichtchromatographisch, verdünnt nach ca. 2 Stunden mit Wasser, neutralisiert mit Soda, extrahiert mit Essigester, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Benzol) 3-Chlor-5-(4-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, F = 93 °.
Analog sind aus den entsprechenden Disulfiden der Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1 2, 4-thiadiazol- (5 )-sulfenylchlorid erhältlich: 5-Chlor-5-(2,5-dibromphenyldithio)-1,2 5 4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,4-dibromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2s3-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dichlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,6-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,4-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,5-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dichlor-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dichlor-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,3,4-trichlorphenyldithio)-i s thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4,5-trichlorphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4, 6-trichlorphenyldithio) 1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-dimethylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,6-dimethylphenyldithic)-1,2 diazol, 3-Chlor-5-(3,4-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,5-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4,6-trimethylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(2-äthylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3 Chlor-5-(4-äthylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 7 Man erwärmt 15,1 g Bis-[3-Chlor-1,2,4-thiadiazolyl-(5)]-disulfid und 9,45 g 4-Nitrophenylsulfenylchlorid in 100 ml Eisessig auf 60 - 800, kühlt nach 4,5 Stunden ab, filtriert das Kristallisat, wäscht mit Chloroform, und erhält 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, F = 105 - 1070 (aus Methylglykol).
Analog sind aus den entsprechenden Sulfensäurechloriden der Formel III durch Umsetzen mit Bis-[3-Chlor-1,2,4-thiadiazolyl- (5 )7-disulfid erhältlich: 3-Chlor-5-(2,6-diäthylphenyldithio)-1,2,4-thiadiaBol, 3-Chlor-5-(3,4-diäthylphervyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-propylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-isopropylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-isopropylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,6-diisopropylphenyltithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-tert.-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-sek.-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-chlor-6-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-chlor-2-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-chlor-4-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-chlor-2-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-chlor-2-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-propylthiophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(2-methylsulfonylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methylsulfonylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methylsulfonylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-dimethoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dimethoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3,5-dimethoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 8 Man kocht 11,9 g 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenmorpholid (F = 630; erhältlich aus 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid und Morpholin) und 7 g 4-Methoxythiophenol in 200 ml Äthanol. Der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach weitgehend erfolgter Umsetzung (ca. 2,5 Stunden) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, die Ätherphase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach chromatographischer Reinigung (Eieselgel/Benzol) erhält man 3-Chlor-5-(4-methoxyphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, F = 930 Analog sind aus den entsprechenden Thiolen der Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-(5)-sulfenmorpholid erhältlich: 3-Chlor-5-(2,4-dinitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-3-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-3-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-6-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(5-nitro-2-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-2-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-4-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-6-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-2,6-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro 45-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-5-chlor-2-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitro-6-methoxyphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 5-Chlor-5-(4--nitro-2-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-4-methoxyphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(4-nitro-2-methoxy-5-chlorphenyldithio)-1,24-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2.4-dinitro-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol' 3-Chlor-5-(2,4-dinitro-6-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 9 Man kocht 60,4 g Bis-[3-Chlor-1,2,4-thiadiazolyl-(5)] disulfid, 9 g n-Butylthiol und 2 ml Triäthylamin 20 Stunden in 200 ml Chloroform, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Benzol) 3-Chlor-5-butyldithio-1,2,4-thiadiazol als Öl, Kp = 1400 ( 0,8 mm).
Beispiel 10 Man gibt zu 16 g 3-Chlor-5-tliiosulfato-1,2,4-thiadiazolmorpholid (erhältlich aus 3-Chlor-1 ,2,4-thiadiazol-5-sulfenylmorpholid und S02), gelöst in 100 ml Wasser, 10,5 g Natrium-4-nitrothiophenolat, saugt nach 1 Stunde den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet, wäscht mit Chloroform und erhält als Rückstand 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, F = 105 - 1070 (aus Methylglykol).
Beispiel 11 Man kocht 32,7 g S-3-Chlor-1,2,4-thiadiazolyl-(5)-pchlorphenylthiosulfonat (F = 860; erhältlich aus 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfensäurechlorid und Natrium-4-chlorphenylsulfinat) und 29,5 g 4-Chlorthiophenol 2 Stunden in 400 ml Äthanol, gibt nach dem Abkühlen wässerige Sodalösung in geringem Überschuß zu, destilliert den Alkohol ab, extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionieren des Rückstandes 3-Chlor-5-(4-chlorphenyldithio)-1 ,2,4-thiadiazol als Öl.
Beispiel 12 Man erhitzt 13,1 g S-3-Chlor-1,2,4-thiadiazolyl-(5)-pchlorphenylthiosulfonat in 60 ml Eisessig mit 0,25 Mol Jodwasserstoffsäure (d = 1,5) und überschüssiger schwefliger Säure 2 Stunden auf 1000, verdünnt nach dem Abkühlen mit Wasser, neutralisiert mit Soda, extrahiert mit Methylenchlorid, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionieren des Rückstandes 3-Ohlor-5- (4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol als Öl.
Beispiel 13 a) Man rührt 37,1 g 5-Chlor-5-(4-trifluoracetaminophenyldithio)-1,2, 4-thiadiazol (erhältlich aus 3-Chlor-1,2,4-thiadiazot-5-sulfensäurechlorid und 4-Trifluoracetamidothiophenol) in 390 ml Äthanol und 100 ml In HC1 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert den Alkohol ab, neutralisiert die wässerige Lösung mit Soda, extrahiert mit Äther, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionieren des Rückstandes 3-Chlor-5-(4-aminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol als Öl.
b) Man löst 2 g 3-Chlor-5-(4-aminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol in 30 ml Eisessig, gibt 5 ml Acetanhydrid zu, rührt 3 Stunden bei 400, gießt in 100 ml Eiswasser, filtriert und erhält-3-Chlor-5-(4-acetaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, F = 1430.
Beispiel 14 2,76 g 3-Chlor-5-(4-hydroxyphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol werden mit 0,01 Mol Na-äthylat (hergestellt aus 0,23 g Na und 30 ml Äthanol) versetzt. Anschließend wird mit trockenem Äther verdünnt und der Niederschlag abgesaugt.
Man erhält das Natriumsalz des 3-Chlor-5-(4-hydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazols.
Beispiel 15 2,75 g 3-Chlor-5-(4-aminophenyldithio)-1 ,2,4-thiadiazol werden in trockenem Äther mit getrocknetem HC1-Gas versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Äther gewaschen. Man erhält das Hydrochlorid des 3-Chlor-5-(4-aminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazols.
Beispiel 16 Analog Beispiel 1 sind aus den entsprechenden Natriumthiophenolaten der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1 , 2, 4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Ohlor-5-phenyldithio-1,2,4-thiadiazol, F = 45 - 460, 3-Chlor-5-(2-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, F = 600, 3-Chlor-5-(2-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol,F = 630 3-Chlor-5-(2-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol,F = 710, 3-Chlor-5-(2-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-ahlor-5-(3-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-trifluormethylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-trifluormethylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-trifluormethylphenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-aminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-aminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-aminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-acetaminophenyldithic)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-acetaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-acetaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, F = 1430.
Beispiel 17 Analog Beispiel 2 sind aus den entsprechenden Thiolen der Formel III durch Umsetzen mit 3-Chlor-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Chlor-5-methyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-äthyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=110-112°/0,01 mm, 3-Chlor-5-propyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=123°/0,01 mm, 3-Chlor-5-isopropyldithioo-1,2,4-thiadiazol, Kp=118°/0,1 mm, 3-Chlor-5-butyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=140°/0,8 mm, 3-Chlor-5-isobutyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=106°/0,01 mm, 3-Chlor-5-tert.-butyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-pentyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-isopentyldithio-1,2,4-thiadiazol, a-Chlor-5-(2-methylbutyldithio)-1,2,4-thiadiazol, Kp = 125-129°/0,01 mm, 3-Chlor-5-hexyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=139-142°/0,01 mm, 3-Chlor-5-heptyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-octyldithio-1,2,4-thiadiazol, Kp=139°/0,01 mm, 3-Chlor-5-nonyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-decyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-undecyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-dodecyldithio-1,2,4-thiadiazol, als Öl, 3-Chlor-5-(1,2,3,4,5-pentamethylheptyldithio-1,2,4-thiadiazol als Öl, 3-Chlor-5-(2-amino-2-hydroxycarbonyläthylditio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-amino-3-hydroxyearbonylpropyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-dimethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol als Öl, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-5-nitrophenyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,3-dihydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-dihydroxypehnyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-dimethoxy-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-ahlor-5-(2,5-dimethoxy-4-cyanphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-äthoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-Ethoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,5-diEthoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-phenylthiophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-phenylthio-5-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(2-methylthio-4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methoxy-3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-methoxy-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methoxy-3-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methoxy-6-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(3-methoxy-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 5-Chlor-5-(4-methoxy-2,5-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 5-Chlor-5-(4-Sthoxy-2,5-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-äthoxy-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-t2-äthoxy-5-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-ahlor-5-(4-propoxy-3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(4-methoxy-5-äthylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(2-methoxy-5-äthylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-(2-methoxy-5-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methoxy-2-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2,4-difluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiasol, 3-Chlor-5-(2,5-difluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-methyl-4-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-ahlor-5-(4-methyl-3-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methyl-4-fluorpherlyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-chlor-4-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-nitro-3-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-3-fluorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Chlor-5-benzyldithio-1,2,4-thiadiaeol, 2, 4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-fluorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-chlorbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-cyanbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-methylbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-methylbenzyl)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-chlor-5-trifluormethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-chlor-3-trifluormethylphenyldithio)-1.2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-nitro-2-trifluormethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-4-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-5-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-hydroxy-4-methylphenyldithïo)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(4-hydroxy-3-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-3-nitro-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-4-nitro-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-5-nitro-3-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-hydroxy-3-nitro-5-methylphenyldithiõ)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-cyanphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(3-cyanphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, --3-Chlor-5-(4-cyallphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-cyan-4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-cyan-5-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Chlor-5-(2-cyan-4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Beispiel 18 Analog Beispiel 2 sind aus den entsprechenden Thiolen der Formel III durch Umsetzen mit 3-Brom-1,2,4-thiadiazol-5-sulfenylchlorid erhältlich: 3-Brom-5-methyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-äthyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-butyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-sec.-butyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-isopenthyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-octyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-dodecyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-phenyldithio-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-bromphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-hydroxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Brom-5-(4-phenoxyphenyldithio)-12,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-aminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-methylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-butylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol 3-Brom-5- (4-dimethylaminophenyldithio ) -1,2,4-thiadiazol 3-Brom-5-(4-dibutylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-formylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-acetylaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-tert.-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-trifluormethylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol, 3-Brom-5-(4-butoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
Die Wirkstoffe der Formel I lassen sich nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, wie die folgenden Beispiele zeigen: Beispiel A: Tablette 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol .............................. 5 mg Lactose ......................................... 120 mg Kartoffelstärke ................................. 15 mg Talk ............................................ 10 mg Magnesiumstearat 0 , 2 mg Beispiel B: Tablette 3-Chlor-5-(4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol ..................................... 0,1 kg Milchzucker 6 0,5 kg Maisstärke ...................................... 0,2 kg Talk ............................................ 0,2 kg Je 100 mg dieser Mischung werden zu Tabletten verpreßt.
Beispiel G Kapsel: 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol ............................ 0,9 kg Kartoffelstärke , 0,45kg Talk ........................................... 0,15 kg Je 1 g dieser Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.
Beispiel D Kapsel: 3-Chlor-5-(4-nitrophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol ...................................... 0,5 kg 3-Chlor-5-butyldithio-1,2,4-thiadiazol .......... 0,1 kg Kartoffelstärke 0,3 kg Talk ........................................... 0,1 kg Je 1 g dieser Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims

Patentansprüche: Disulfide der allgemeinen Formel I worin X Cl oder Br, R1 Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, einfach ungesättigtes oder durch COOH und NH2 substituiertes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit bis zu 6 Atomen, Phenyl oder ein- oder mehrfach durch F, 01, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, 23 CN, OH, OR4, SR4 und/oder SO3R4 substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder mehrfach durch CHD, F, Cl, NO2, CS3 oder CN substituiertes Benzyl oder CCl3 bedeuten, R2 und R3 H, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Formyl oder Acetyl, und R4 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder gegebenenfalls durch NO2, NH2 oder Cl substituiertes Phenyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. 3-Chlor-5-pheyldithio-i,,4-thiadiazol.
3. 3-Chlor-5-(4-nitrophenylditKio)-1,2,4-thiadiazol.
4. 3-Chlor-5-(4-acetaminophenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
5. 5-Chlor-5-(4-tert.-butylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
6. 5-Chlor-5-(2,3-dimethylphenyldithio)-t,2,4-thiadiazol.
7. 3-Chlor-5-trichlormethyldithio-1,2,4-thiadiazol.
8. 3-Chlor-5-isopropyldithio-1,2,4-thiadiazol.
9. 3-Chlor-5-sek.-butyldithio-1,2,4-thiadiazol.
10. 3-Chlor-5-dodecyldithio-1,2,4-thiadiazol.
11. 3-Chlor-5-bezyldithio-1,2,4-thiadiazol.
12. 3-Chlor-5-isobutyldithio-1,2,4-thiadiazol.
13. 3-Chlor-5-butyldithio-f,2,4-thiadiazol.
14. 3-Chlor-5-(4-methylphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
15. 3-Chlor-5-(4-brompehnyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
16. 3-Chlor-5-octyldithio-1,2,4-thiadiazol.
17. 5-Chlor-5-(34-dichlorphenyldithio)-1,2,4-thiådiazol.
18. 3-Chlor-5-(4-methoxyphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
19. a-Chlor-5-(4-chlorphenyldithio)-1,2,4-thiadiazol.
20. 3-Chlor-5-propyldithio-1,2,4-thiadiazol.
21. 3-Chlor-5-äthyldithio-1,2,4-thiadiazol.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin x Cl oder Br, R1 Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, einfach ungesättigtes oder durch COOH und NH2 substituiertes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder ein- oder mehrfach durch , Cl, Br, NO2, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, OF3, NR2R3, ON, OH, OR4, SR4 und/oder SO2R4 substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein- oder mehrfach durch CH3, F, Cl, NO2, CF3 oder CN substituiertes Benzyl oder CCl3 bedeuten, R2 und R3 H, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Formyl oder Acetyl, und R4 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder gegebenenfalls durch NO2, NH2 oder Cl substituiertes Phenyl bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Y Cl, NR5R6, SO3M, SO2R7 oder R5 und R6 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Acyl mit bis zu 4 C-Atomen, gemeinsam auch Alkylen mit bis zu 4 C-Atomen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, S oder NH, oder gemeinsam Succinyl, Maleoyl oder Phthaloyl, R7 einen organischen Rest, vorzugsweise R1, und M ein Äquivalent eines Metallatoms oder ein gegebenenfalls substituiertes Ammoniumkation bedeuten, und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III R1 5M1 III worin M¹ H, X, (R8)3Si, R¹S oder M, und R8 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, und R1, M und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin A und A2 ungleich sind und S oder S02 bedeuten, und Rt und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reduzierenden Mittel umsetzt, oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber 011- und/oder NH2-Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen, diese Gruppen durch Behandeln mit einem solvolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I ein-oder mehrstufig in eine andere Verbindung der Formel I überführt, oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus ihren Salzen durch Behandeln mit einer Base oder einer Säure in Freiheit setzt.
23. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I oder eine ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
24. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
25. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze-, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.