DE2655717A1 - Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel - Google Patents
Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Thiadiazolyderivate von 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure, ein Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel (I)
worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R (a) Wasserstoff, (b) -SO[tief]3H, (c) C[tief]1-C[tief]3-Alkyl, das nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3 oder Amino, das nicht substituiert oder durch eine oder zwei C[tief]1-C[tief]3-Alkylgruppen substituiert sein kann, (d) einen der Reste -OR[tief]3, -SR[tief]3 oder
worin R[tief]3 Wasserstoff oder eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe ist, die nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Halogen, Morpholino, Amino, das nicht substituiert oder durch eine oder zwei C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen substituiert sein kann, -COR[tief]4 oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl ist, (e) -COOR[tief]5, worin R[tief]5 Wasserstoff, Phenyl, Aralkyl oder Indanyl ist, wobei jede der Phenyl-, Aralkyl- oder Indanylgruppen nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy oder Halogen oder (f) Amino
und
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Amino, -CH[tief]2CN, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3, -NHSO[tief]2CH[tief]3 oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat,
darstellen;
2) einen Rest der Formel
worin R[tief]1 vor-
stehende Bedeutung hat, n und n[tief]1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 0 oder 1 sind, wobei R Wasserstoff ist wenn n 1 ist, B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich einen Furyl-, Thienyl-, Pyryl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl, Thioxadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Oxo, Halogen, Cyano, C[tief[1-C[tief]6-Alkyl, -SH, -CH[tief]2CN, -SO[tief]2CH[tief]3 oder
worin R[tief]6 und R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl sind, darstellen
oder
3) einen Rest W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano, Carbamoyl, -SO[tief]2CH[tief]3, -SO[tief]3H oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, A einen verzweigt- oder geradkettigen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3,
worin R[tief]6 und R[tief]7 vorstehende Bedeutung haben, oder durch einen der Reste -COR[tief]5 oder -COOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, darstellen;
X eine veresterte oder nichtveresterte Carboxygruppe und
Y (a´) einen Rest der Formel
worin m 1 oder 2, R[tief]8 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen und R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei
R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z den Rest
darstellt, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist;
(b´)
(c´) -CH[tief]2CN, (d´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (e´) -CH=CHCOOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (f´) -CH=CH-CONH[tief]2, (g´) -CH=CH-CN, (h´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (i´)
(l´)
(m´) -CH[tief]2SO[tief]3H, (n´) -CH[tief]2-SO[tief]2CH[tief]3, (o´) -CH=CH-SO[tief]3H, (p´)
(q´) -CH[tief]2CH[tief]2OH oder (r´)
worin m vorstehende Bedeutung hat und R[tief]10 und R[tief]11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]6 aliphatisches Acyl, oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoff einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, nämlich Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann, darstellen,
bedeuten.
Die Erfindung betrifft außerdem die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze sowie alle die möglichen Cis- und Trans-Isomeren und die Stereoisomeren der Formel (I) und deren Gemische, die mit antibakterieller Wirksamkeit ausgestatteten Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel I.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin die Seitenkette in der 7-Stellung keine asymmetrischen Kohlenstoffatome oder nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält. In diesem letzteren Fall besitzt die Seitenkette in der 7-Stellung vorzugsweise entweder D-Konfiguration (dies wird durch die Gegenwart des Buchstabens R in der chemischen Bezeichnung der Verbindungen angegeben) oder die D,L-Konfiguration (wobei alle die Verbindungen, deren chemische Bezeichnung keinerlei Angabe bezüglich der Konfiguration trägt, racemische Verbindungen sind, d.h. D,L-Derivate). Der Buchstabe S zeigt die L-Konfiguration an.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Aralkyl- und aliphatischen Acylgruppen können verzweigt- oder geradkettig sein.
Eine Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Benzylgruppe.
Wenn im Rest der Formel
n = O und n[tief]1 = 1 ist, kann die
entweder mit einem Kohlenstoffatom oder mit einem Stickstoffatom des heteromonocyclischen Rings B verknüpft sein. Wenn im Falle von n = O und n[tief]1 = 1 die
mit einem Stickstoffatom des heteromonocyclischen Ringes B verknüpft ist, ist R vorzugsweise Wasserstoff. Wenn im Rest der Formel
n und n[tief]1 beide Null sind, ist der heteromonocyclische Ring B mit einer
Gruppe durch ein C-Atom verknüpft. Wenn B ein durch eine Oxo-Gruppe substituierter Pyridylrest ist, besitzt er vorzugsweise die folgende Formel
und ist gegebenenfalls beispielsweise durch 2 Halogenatome, vorzugsweise in den 3,5-Stellungen, substituiert.
Der ungesättigte aliphatische Kohlenwassserstoffrest A ist vorzugsweise nicht verzweigt und enthält vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome, insbesondere 2 bis 4 C-Atome, und kann insbesondere Vinylen oder Propenylen sein, die gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert sind.
Wenn X eine veresterte Carboxygruppe ist, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COOM, worin M einen der Reste
oder
bedeutet, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, Q -O- oder -NH-, R[tief]12 eine basische Gruppe, insbesondere eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, die durch mindestens eine Aminogruppe substituiert ist, die ihrerseits nicht substituiert oder substituiert sein kann, bedeutet, beispielsweise kann R[tief]12 Alkyl-NH-CH[tief]3, Aralkyl-NH-CH[tief]3,
oder CH[tief]2-NH[tief]2 sein, und R[tief]13 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Propyl, Isopropyl oder eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, einen heteromonocyclischen Ring, z.B. Pyridyl, einen heterobicyclischen Ring, z.B. Indanyl, oder eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, bedeutet.
Wenn Y einen Rest der Formel
bedeutet, worin R[tief]10 und/oder R[tief]11 aliphatisches Acyl bedeuten, ist die aliphatische Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe, vorzugsweise Acetyl oder Propionyl. Wenn R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring bilden, ist der Ring vorzugsweise Morpholino, Piperidino, N-Piperazinyl oder N-Pyrrolidinyl.
Die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind entweder solche mit an-
organischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Zitronen-, Wein-, Malein-, Mandel-, Fumar- oder Methansulfonsäure, oder mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie organische Amine, z.B. Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N,N´-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietilamin oder N-Äthylpiperidin.
Auch die inneren Salze (d.h. Zwitterionen) gehören zur Erfindung. Bevorzugte Salze sind diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X eine nichtveresterte Carboxygruppe ist, mit anorganischen oder organischen Basen, beispielsweise wie sie vorstehend aufgeführt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der nachstehenden Formel (II)
worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R´ Wasserstoff, -SO[tief]3H, Amino, -COOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, oder einen der Reste -OR´[tief]3 oder
worin R´(tief]3 Waserstoff oder C[tief]1-C[tief]3-Alkyl ist, das nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Halogen, Amino, C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino, Morpholino, -COOR[tief]4, worin R[tief]4 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]3-Alkyl ist, und R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Cyano, Amino, -NHSO[tief]2CH[tief]3, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3, -CH[tief]2CN oder -COOR[tief]4 darstellen, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat;
2) einen Rest der Formel
worin R´, n und n[tief]1 vorstehende Bedeutung haben und B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich Furyl, Thienyl, Pyrryl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Oxo, Halogen, Cyano, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, -SH, -CH[tief]2CN, -SO[tief]2CH[tief]3, Amino oder C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino darstellt oder
3) einen Rest der Formel W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano, Carbamoyl, -SO[tief]3H oder -SO[tief]2CH[tief]3 und A einen C[tief]2-C[tief]6 ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3 oder
worin R[tief]6 und R[tief]7 vorstehende Bedeutung haben
darstellen;
M´ Wasserstoff, ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
verträgliches Kation oder einen der Reste
oder
worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung ha, Q -O- oder -NH-, R[tief]12 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, die beide durch mindestens eine Aminogruppe substituiert sein können, die ihrerseits nicht substituiert oder durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein kann, und R[tief]13 eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, darstellen und
Y (a´) einen Rest der Formel
worin m 1 oder 2, R[tief]8 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl sind und R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z den Rest
bedeutet, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist;
(b´)
(c´) -CH[tief]2CN,
(d´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(e´) -CH=CHCOOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(f´) -CH=CH-CONH[tief]2,
(g´) -CH=CH-CN,
(h´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(i´)
(l´)
(m´) -CH[tief]2SO[tief]3H,
(n´) -CH[tief]2-SO[tief]2CH[tief]3,
(o´) -CH=CH-SO[tief]3H,
(p´)
(q´) -CH[tief]2CH[tief]2OH und
(r´)
worin m vorstehende Bedeutung
hat und R[tief]10 und R[tief]11 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]6-aliphatisches Acyl sind oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring bilden, nämlich Morpholino; Piperidino, N-Piperazinyl oder N-Pyrrolidinyl,
bedeuten.
In den Verbindungen der Formel (II) ist A vorzugsweise Vinylen oder Propenylen, gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituiert, R[tief]12 ist vorzugsweise eine C[tief]1-C[tief]20-, insbesondere C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Alkyl- und die Benzylgruppe durch eine Aminogruppe substituiert sein können, die ihrerseits nicht substituiert oder durch eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe oder Phenylgruppe substituiert sein können, und R[tief]13 ist vorzugsweise eine C[tief]1-C[tief]20, insbesondere C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder ein heteromonocyclischer Ring, vorzugsweise Pyridyl.
In den Verbindungen der Formel (II) sind R[tief]12 und/oder R[tief]13, wenn sie eine Alkylgruppe sind, vorzugsweise eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Propyl oder Isopropyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (II), worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R´´ Wasserstoff, Amino, -SO[tief]3H, Hydroxy, Carboxy oder
worin R´[tief]3 vorstehende Bedeutung hat und R[tief]1
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Cyano, -SO[tief]3H, Carboxy, Amino, -SO[tief]2CH[tief]3, -NHSO[tief]2CH[tief]3 oder CH[tief]2CN darstellen;
2) einen Rest der Formel
worin n, n[tief]1 und R´´ vorstehende Bedeutung haben und B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-Oxo-1,4-dihydro-pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl darstellt, wobei dieser Rest nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Halogen, Cyano, Methyl, -SH, -SO[tief]2CH[tief]3, Amino oder C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino,
oder
3) einen Rest der Formel W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano oder Carbamoyl und A -CH=CH-, -CH[tief]2-CH=CH- oder -CH=CH-CH[tief]2- darstellen
M´ Wasserstoff, ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Kation oder einen der Reste
und
worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, Q -O- oder -NH-, R[tief]12 eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die beide durch eine Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits nicht substituiert oder durch eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann und R[tief]13 eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder Pyridyl darstellen
und
Y einen der Reste -CH=CH-COOR[tief]5 oder
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, -CH[tief]2CN, -CH=CH-CN, -CH[tief]2SO[tief]3H, -CH=CH-SO[tief]3H, -CH[tief]2CH[tief]2OH, -CH[tief]2COOR´[tief]5, worin R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z der Rest
ist, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist, oder
worin m vorstehende Bedeutung hat und R[tief]10 und R[tief]11 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]3-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]4-aliphatisches Acyl oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoffatom Morpholino, Piperidino, N-Piperazinyl oder N-Pyrrolidinyl darstellen,
bedeuten.
Bevorzugte Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
1) 7-[(R)-Madelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
2) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
3) 7-[(R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
4) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
5) 7- [(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3- [2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
6) 7-[(4-Chlor)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7) 7-[(4-Methylsulfonyl)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
8) 7-[(4-Cyano)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
9) 7-[(4-Sulfo)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
10) 7-[(4-Hydroxy)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
11) 7-[(4-Methoxy)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
12) 7-[(R)-(kleines Alpha-Acetyloxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
13) 7-[(4-Amino)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;
14) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
15) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-4-pyridyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
16) 7-[5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
17) 7-[1-(1,2,3-Triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
18) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
19) 7-[1-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
20) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
21) 7-[kleines Beta-Cyanoäthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
22) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
23) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
24) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
25) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
26) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
27) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
28) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
29) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
30) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
31) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
32) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
33) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
34) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
35) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
36) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
37) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
38) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
39) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
40) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
41) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
42) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
43) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
44) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
45) 7-(kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
46) 7-(kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
47) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
48) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
49) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
50) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
51) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
52) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy-)phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
53) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
54) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
55) 7-[(5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
56) 7-[(5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
57) 7-(Phenyl)-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
58) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(3-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
59) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
60) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
61) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
62) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
63) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
64) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
65) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
66) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
67) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
68) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
69) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
70) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
71) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
72) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
73) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-carboxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
74) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carbophenoxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
75) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboindanyloxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
76) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
77) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
78) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
79) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
80) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
81) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
82) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
83) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
84) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
85) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
86) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
87) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
88) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
89) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
90) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
91) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
92) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
93) 7-[2-Thienyl-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
sowie deren pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze, insbesondere die alkalischen, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze.
Die Strukturformeln der vorstehend aufgeführten Verbindungen werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben, wobei die Numerierung der Verbindungen der in vorstehender Aufzählung verwendeten Numerierung entspricht:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man:
a) eine Verbindung der Formel (III)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben und E einen Aminorest oder eine Gruppe -N=C=großes Phi bedeutet, worin großes Phi ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Säure der Formel (IV)
Z-COOH (IV)
worin Z vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt oder
(b) eine Verbindung der Formel (V)
worin Z und X vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin Y vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem Salz davon umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der Formel (VIII)
worin X und Z vorstehende Bedeutung haben und R[tief]14 Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R[tief]15-Y (VIII)
worin Y vorstehende Bedeutung hat und R[tief]15 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder
(d) eine Verbindung der Formel (IX)
worin R[tief]15, Y und X vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (X)
R[tief]16-SH (X)
worin R[tief]16 W-A- oder B- bedeutet, worin W, A und B vorstehende Bedeutung haben, oder mit einem Salz davon umsetzt unter Erzielung von Verbindungen der Formel (I), worin Z den Rest W-A-S-CH[tief]2- oder B-S-CH[tief]2- bedeutet, oder
(e) eine Verbindung der Formel (XI)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (XII)
W-A-R[tief]15 (XII)
worin W, A und R[tief]15 vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, unter Erzielung von Verbindungen der Formel (I), worin Z den Rest W-A-S-CH[tief]2- bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung eines Salzes erhält und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
Wenn in den Verbindungen der Formel (III) bis (XII) Gruppen sind, die in einer der Reaktionen (a) bis (e) stören können, wie z.B. Amino, Hydroxy oder Carboxy, können diese Gruppen gegebenenfalls auf übliche Weise, bevor die Reaktion stattfindet, geschützt werden.
Wenn beispielsweise in der Verbindung der Formel (VII) oder der Formel (XI) X eine Carboxygruppe ist, sollte man die Carboxygruppe vor der Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) bzw. der Verbindung der Formel (XI) mit der Verbindung der Formel (XII) schützen. Beispiele für Schutzgruppen sind diejenigen, die normalerweise für die Synthese von Peptiden verwendet werden, d.h. bezüglich der Hdroxy- und Aminogruppe beispielsweise eine der folgenden Gruppen: Carbobenzyloxy, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxy-carbonyl, o-Nitro-phenylsulfonyl, Dichloracetyl, tert.-Butyl und Dimethylsylyl und bezüglich der Carboxygruppe beispielsweise eine der folgenden Gruppen: tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl.
Die Schutzgruppen werden dann am Schluß der Reaktion auf übliche Weise entfernt, beispielsweise durch milde saure Hydrolyse oder durch milde katalytische Reduktion, beispielsweise unter Verwendung von Pd/C bei Atmosphärendruck.
Da die Schutzgruppen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die in jedem der vorstehend genannten Verfahren (a) bis (e) verwendeten Ausgangsmaterialien können, wenn ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Verbindungen sein.
Außerdem können die Ausgangsmaterialien, wenn beispielsweise eine Gruppe -CH=CH- vorliegt, entweder die cis-Isomeren oder die trans-Isomeren sein. Wenn beispielsweise zwei -CH=CH-Gruppen vorliegen, können die Ausgangsmaterialien entweder die cis,cis-Isomeren oder die trans,trans-Isomeren oder die cis,trans-Isomeren oder die trans,cis-Isomeren sein.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise ein Silylester, ein Aminsalz oder ein Metallsalz
sein, wenn X Carboxy ist. Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (IV) ist beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktiver Ester oder ein Salz, wie beispielsweise die Salze, die sich mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base bilden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (III) oder einem reaktiven Derivat davon und der Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat davon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder ein Trialkylamin.
Wenn die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, worin E Amino ist, als eine freie Säure oder ein Salz, sollte die Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) oder einem Salz davon, wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform. Wenn ein Salz der Verbindung der Formel (V) verwendet wird, d.h. wenn in der Verwendung der Formel (V) X -COOM bedeutet, worin M ein Kation ist, wird vorzugsweise Wasser oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Wasser und Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Aceton, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 5 und etwa 70°C und der pH-Wert zwischen etwa 5 und etwa 7,5. Falls erforderlich, wird ein Puffer verwendet, wie beispielsweise Natriumphosphat oder -acetat. Wenn in der Verbindung der Formel (V) X -COOM bedeutet, worin M ein Kation ist, dann ist dieses Kation vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalikation.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen etwa 5 und etwa 70°C durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz davon und der Verbindung der Formel (X) oder einem reaktiven Derivat davon, wie beispielsweise ein Salz, vorzugsweise ein Alkalisalz, wird bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und etwa +60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie beispielsweise NaOH, KOH, Na[tief]2CO[tief]3 oder Triäthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, das beispielsweise Aceton, Chlorform, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Wasser sein kann, durchgeführt.
Wenn in der Verbindung der Formel (X) die -SH-Gruppe nicht in Salzform vorliegt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem Alkalicarbonat, Alkalihydroxid oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XI) oder einem Salz davon und der Verbindung der Formel (XII) kann entweder in einem wässrigen Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base oder in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem nichtwäßrigen organischen Lösungsmtitel, wie beispielsweise Methylenchlorid,
Choroform oder Dioxan in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperaturen zwischen etwa -20 und etwa +50°C liegen.
Die gegebenenfalls vorzunehmende Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) sowie die gegebenenfalls vorzunehmende Umwandlung des Salzes in eine freie Verbindung, kann nach üblichen in der organischen Chemie bekannten Methoden durchgeführt werden.
Wie vorstehend angegeben, kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon umgewandelt werden. Auch diese Umwandlungen können nach üblichen Methoden erfolgen. Diese möglichen Umwandlungen können beispielsweise Veresterung einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon sein. So wird beispielsweise die Veresterung der Verbindungen der Formel (I), worin X -COOH ist, durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I), worin die -COOH-Gruppe nicht salzförmig oder salzförmig ist, beispielsweise in Form eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Aceton, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperaturen zwischen etwa -20 und etwa +80°C liegen. Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), die mindestens eine veresterte Carboxygruppe hat, verseift werden unter Verwendung von beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie in der Technik bekannt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R
ist, worin R[tief]3 vorstehende Bedeutung hat, kann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, worin R Hydroxy bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Alkalibicarbonat, insbesondere Natrium- oder Kaliumbicarbonat, bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Wasser.
Ebenfalls kann die mögliche Auftrennung eines isomeren Gemischs in die einzelnen Isomeren nach üblichen Methoden erfolgen.
So können racemische Verbindungen in die optischen Antipoden getrennt werden, beispielsweise mit Hilfe von fraktionierter Kristallisation von Gemischen der diastereoisomeren Salze und gegebenenfalls Freisetzung der optischen Antipoden aus den Salzen.
Die Verbindungen der Formel (III), worin E Amino ist, können beispielsweise durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosporansäure oder einem Salz davon mit der Verbindung der Formel (VI) unter Anwendung von aus der Literatur bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (III), worin E -N=C=großes Phi bedeutet, lässt sich beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III), worin E Amino ist, mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors unter Anwendung bekannter Methoden herstellen.
Die Verbindung der Formel (V) lässt sich beispielsweise durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosporansäure oder einem Salz davon mit der Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktiven Derivat davon herstellen unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die den für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) angewendeten Bedingungen analog sind.
Die Verbindung der Formel (VI) lässt sich durch Umsetzung von 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazolyl mit der Verbindung der Formel (VII) in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan oder Dimethylformamid, in Gegenwart von anorganischen Basen, wie NaOH oder KOH, oder organischen Basen herstellen.
Die Verbindung der Formel (VII) lässt sich herstellen durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (XIII)
worin R[tief]14 vorstehende Bedeutung hat, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die denjenigen analog sind, die für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) angewandt wurden.
Die Verbindung der Formel (IX) lässt sich herstellen beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV)
worin R´[tief]15 Chlor oder Brom ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV)
R[tief]15-CH[tief]2-COOH (XV)
worin R[tief]15 vorstehende Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (III).
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XIV) und der
Verbindung der Formel (XIII) lässt sich durchführen in einem wässrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa +25°C.
Beispielsweise lassen sich Acylhalogenide, Anhydrid, Azid, Amide, reaktive Ester und Salze als reaktive Derivate der Säure der Formel (XV) verwenden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XV) und der Verbindung der Formel (III) lässt sich durchführen unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die denjenigen, die für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) angewandt wurden, analog sind.
Die Verbindung der Formel (XI) lässt sich herstellen beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Thioglykolsäure unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die denjenigen analog sind, die für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) angewandt wurden.
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (X) und (XII) lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen, ausgehend von bekannten bzw. aus der Literatur bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bei Tieren und Menschen sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien und sind somit bei der Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen geeignet, wie Infektionen des Respirationstraktes, beispielsweise Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleurisy; Leber- und Abdominalinfektionen, beispielsweise Cholecystitis, Peritonitis; Blut- und Cardiovasculärinfektionen, beispielsweise
Septicemie; Infektionen des Harntraktes, beispielsweise Pyelonephritis, Cystitis; Entbindungs- und gynäkologische Infektionen, beispielsweise Cervititis, Endometritis; Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen, beispielsweise Otitis, Sinusitis, Parotitis.
Die Mindesthemmkonzentration (MIC) dieser Verbindungen beträgt etwa 0,001 bis 3 y/ml gemäß den getesteten Stämmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wirksam absorbiert entweder nach oraler Verabreichung (in Form von üblichen Präparaten für die orale Anwendung wie Tabletten, Pillen, Tropfen, Sirupe usw.) oder vorzugsweise nach porenteraler Verabreichung. Im letzteren Fall lassen sich diese Verbindungen beispielsweise an erwachsene Menschen in einer Menge von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis verabreichen, vorzugsweise etwa 150 mg je Dosis, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise steriles Wasser oder Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektion und steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextroselösung oder übliche intravenöse Flüssigkeiten oder Elektrolyten für intravenöse Injektion.
Die Ermittlung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neigen, das Lösungsmittel festzuhalten. In diesen Fällen wurde nach Angabe des Schmelzpunktes der Ausdruck "Zers." (Zersetzung) zugefügt. Die IR-Spektren wurden in einer festen Phase oder in einer Nujol-Lösung in einem Perkin-Elmer 125-Spektrophotometer bestimmt, während die UV-Spektren gewöhnlich in einer Phosphatpufferlösung bei einem pH von 7,4 auf einem Bausch-Lomb-Modell bestimmt wurden.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,1 g 7-Amini-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,94 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch aus 30 ml Aceton und 60 ml Wasser, gekühlt auf 0°C, wurde mit einer Lösung von 2 g (R)-kleines Alpha-Formyloxy-kleines Alpha-phenylessigsäurechlorid in 40 ml Aceton unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft, die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat geschüttelt und dann mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei man 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt (1,94 g, Ausbeute: 70 %); Schmelzpunkt 95 bis 100°C (Zers.)
Analyse: (für C[tief]20H[tief]18N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 4,33 3,27 10,10 23,11
gef. 43,51 3,37 9,73 22,65;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My,
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]:
R[tief]f-Wert: 0,57.
IR-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1550
cm[hoch]-1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-
methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure und 1,68 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch aus 45 ml Wasser und 20 ml Aceton, erhitzt auf 45°C, wurde mit einer Lösung von 3,12 g 2-Mercapto-5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazol und 1,26 g NaHCO[tief]3 in 25 ml Wasser und 15 ml Aceton unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde zuerst mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet, so dass man 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt (3,15 g; Ausbeute = 75 %); Schmelzpunkt 198 bis 200°C (Zers.).
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 277 kleines My;
Das 2-Mercapto-5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazol seinerseits wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung, die 0,23 g Na in 30 ml CH[tief]3OH enthielt, wurde mit 1,5 g 2,5-Dimercapto-thiadiazol versetzt und anschließend das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Danach wurde eine Lösung aus 0,945 g Chloressigsäure in 10 ml CH[tief]3OH tropfenweise zugesetzt, das Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, das Methanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit H[tief]3PO[tief]4 angesäuert. Nach Extraktion mit Äthylacetat, Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und Eindampfen zur Trockne ergab die Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther 2-Mercapto-5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazol, Schmelzpunkt 164 bis 166°C, (Ausbeute: 80 %).
Analyse: (für C[tief]4H[tief]4N[tief]2O[tief]2S[tief]3
C % H % N % S %
ber. 23,07 1,93 13,45 46,18
gef. 23,22 2,11 13,27 45,75.
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
7-[(S)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure:
Analyse: (für C[tief]20H[tief]18N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 43,33 3,27 10,10 23,11
gef. 43,47 3,38 9,82 22,83;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 275 m kleines My;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3: MeOH:HCOOH (160:20:20)]:
R[tief]f-Wert: 0,30;
7-[(4-Methyl-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse: (für C[tief]21H[tief]20N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,35 3,54 9,85 22,55
gef. 44,63 3,80 9,35 22,10;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 273 mkleines My;
7-[(4-Methoxy-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure:
Analyse: (für C[tief]21H[tief]20N[tief]4O[tief]8S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 43,14 3,45 9,58 21,94
gef. 43,62 3,62 9,18 21,33;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 274 mkleines My;
= 274;
Dünnschichtchromatrogramm [CHCl[tief]3: MeOH; HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,41;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure:
Analyse: (für C[tief]20H[tief]17N[tief]5O[tief]5S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,84 3,2 13,07 23,94
gef. 45,15 3,55 12,73 23,42;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 273 mkleines My;
= 230,9;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]:R[tief]f-Wert: 0,29;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thidiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure:
Analyse: (für C[tief]20H[tief]20N[tief]4O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,43 3,73 10,36 23,72
gef. 44,14 3,81 10,05 23,42;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4: kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
= 235;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,64;
7-[(4-Chlor)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(4-Methylsulfonyl)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(4-Cyano)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(4-Hydroxy)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-4-pyridyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxyphenoxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-carboxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-(kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl)-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboindanyloxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,16 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,94 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch aus 30 ml Aceton und 60 ml Wasser, gekühlt auf 0°C, wurde mit einer Lösung von 2 g (R)-kleines Alpha-Formyloxy-
phenylessigsäurechlorid in 40 ml Aceton unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum verdampft und die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt, dann mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat geschüttelt und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei man 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, Schmelzpunkt 150 bis 155°C (Zers.), (1,98 g; Ausbeute = 70 %).
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,50 3,20 9,90 22,61
gef. 44,30 3,10 9,70 22,30;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 264 mkleines My;
= 272; kleines Epsilon = 15 413;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,33;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1775 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1520
cm[hoch]-1;
kleines Delta (C-OH) sek.Alkohol 1060 cm[hoch]-1;
kleines Delta (C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,72 g 7-Amino-cephalisporansäure und 1,68 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch aus 75 ml Wasser und 20 ml Aceton, erhitzt auf 45°C, wurde mit einer Lösung, die 2,76 g 2-Mercapto-5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazol und 1,05 g NaHCO[tief]3 in 35 ml Wasser und 25 ml Aceton enthielt, unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt, mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert, der dabei erhaltene Niederschlag filtriert und mit kaltem Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen, wobei man 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt (3,02 g, Ausbeute = 70 %, Schmelzpunkt 230°C (Zers.)).
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lampda[tief]max = 268 mkleines My;
= 312; kleines Epsilon = 13 494 und kleines Lambda[tief]max = 302 mkleinesMy;
= 280; kleines Epsilon = 12 110.
Das 2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazol seinerseits wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung, die 0,23g Na in 30 ml CH[tief]3OH enthielt, wurde mit 1,5 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol versetzt und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde ein Lösung von 1,06 g kleines Beta-Chloracryl-(trans)-säure in 20 ml CH[tief]3OH langsam zugesetzt, 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Methanol unter Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit H[tief]3PO[tief]4 angesäuert und der erhaltene Feststoff filtriert. Kristallisation aus Isopropylakohol-Petroläther ergab 2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazol (1,65 g, Ausbeute = 75 %, Schmelzpunkt 195 bis 197°C (Zers.)).
Analyse: (für C[tief]5H[tief]4N[tief]2O[tief]2S[tief]3)
C % H % N % S %
ber. 27,26 1,83 12,72 43,68
gef. 27,49 2,09 12,51 43,28;
N.M.R.-Spektrum (Dimethylsulfoxid-d[tief]6): 6,24 kleines Delta (d, = CH-COOH), 7,83 kleines Delta (d, -S-CH=) kleines Tau CH=CH= 15 Hz (trans).
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(r)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,16 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,94 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch von 30 ml Aceton und 60 ml Wasser, die auf 0°C gekühlt war, wurde mit einer Lösung von (R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-essigsäurechlorid (2 g) in 40 ml Aceton unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgezogen, die wässrige Lösung wurde mit Tierkohle entfärbt, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Äthyläther aufgenommen, wiederholt mit Äthyläther unter Rühren gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 145 bis 150°C (Zers.) in einer Ausbeute von 68 % erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,50 3,20 9,90 22,60
gef. 44,25 3,05 9,65 22,35.
U.V. (Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4): kleines Lampda[tief]max 266mkleines My;
= 280;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,45;
I.R. (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1775 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1520 cm[hoch]-1; kleines Delta (C-OH) sek.Alkohol 1060 cm[hoch]-1; kleines Delta (C-H) C=C cis 1590 cm[hoch]-1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure und 1,68 g NaCHO[tief]3 in einem Gemisch von 45 ml Wasser und 20 ml Aceton, welches auf 45°C erwärmt war, wurde mit einer Lösung von 2,76 2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazol und 1,05 g NaHCO[tief]3 in 35 ml Wasser und 25 ml Aceton unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert; der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und sodann mit Aceton gewaschen, wobei 2,98 g (Ausbeute: 69%) 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 220°C (Zers.) erhalten wurden.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 270 mkleinesMy;
= 312; kleines Epsilon = 13 494; kleines Lambda[tief]max = 302 mkleines My;
= 325, kleines Epsilon = 14 057.
2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazol seinerseits wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 0,46 g Na in 60 ml CH[tief]3OH wurde mit 3 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol versetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dieses wurde sodann mit einer 1,4 g Propiolsäure und 0,46 g Na in 40 ml CH[tief]3OH enthaltenden Lösung langsam versetzt, wonach bei Raumtemperatur 4 Stunden weiter gerührt wurde. Das Methanol wurde abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 8%iger HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus 99%igem Äthanol kristallisiert, wobei 3,08 g
(Ausbeute: 70 %) 2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazol mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232°C (Zers.) erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]5H[tief]4N[tief]2O[tief]2S[tief]3)
C % H % N % S %
ber. 27,26 1,83 12,72 43,67
gef. 27,58 1,93 12,43 43,40.
N.M.R.-Spektrum (Dimethylsulfoxid-d[tief]6): 6,21 kleines Delta (d, = CH-COOH); 7,72 kleines Delta (d, -S-CH=); kleines Tau CH=CH= 9,5 Hz (cis).
Auf analoge Weise wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:
7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, und
7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 4
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (4,2 g) und 3,36 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch von 40 ml Aceton und 50 ml Wasser wurde unter Rühren mit einer Lösung von 1,7 g Phenylessigsäurechlorid in 20 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und sodann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum
abgezogen, die wässrige Lösung wurde mit Tierkohle entfärbt, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat beschichtet und mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei 4,04 g (Ausbeute: 75%)
7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 156°C (Zers.) erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]20H[tief]18N[tief]4O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,59 3,37 10,40 23,81
gef. 44,73 3,43 10,19 23,56.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 276 mkleines My;
= 253; kleines Epsilon = 13 627.
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20): R[tief]f-Wert: 0,31;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C=O) Amid 1720 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.amid 1540 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-H) monosubstituiertes Phenyl 740, 700 cm[hoch]-1.
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[kleines Alpha-Methoxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse: (für C[tief]21H[tief]20N[tief]4O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 44,35 3,54 9,85 22,55
gef. 44,47 3,62 9,63 22,21.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda [tief]max = 276 mkleines My;
= 239; kleines Epsilon = 13 550;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:NH[tief]4OH 32 % (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,33;
7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 45,80 3,29 10,17 23,30
gef. 45,60 3,12 10,02 23,10.
UV-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 264 mkleines My;
= 282; kleines Epsilon = 15 500.
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,37;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C=O) Amid 1720 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1540 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1;
7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 45,80 3,29 10,17 23,30
gef. 45,55 3,07 9,93 23,05
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My;
= 275; kleines Epsilon = 15 100.
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]:R[tief]f-Wert: 0,46;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C=O) Amid
1720 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1540 cm[hoch]-1; kleines Delta (C-H) C=C cis 1590 cm[hoch]-1;
7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 5
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 2,1 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g NaHCO[tief]3 in einem Gemisch von 30 ml Aceton und 60 ml Wasser wurde unter Rühren mit einer Lösung an (R)-kleines Alpha-Formyloxyphenyl-essigsäurechlorid in 40 ml Aceton versetzt. Zur Aufrechterhaltung des pH-Werts der Lösung auf 6,5 wurde eine kleine Menge NaHCO[tief]3 zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 20 Minuten gerührt und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das Aceton wurde unter Vakuum abgezogen, die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei 2,33 g 7-[(R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure als Feststoff in einer Ausbeute von 80 % erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]8S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 43,29 3,11 9,62 22,01
gef. 43,45 3,22 9,47 21,83.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4: kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
= 219,2; kleines Epsilon = 12 770;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,32.
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[(R)-kleines Alpha-Acetyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-[(R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,8 g Phenylmalonsäure in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, wonach 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 3,5 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 g NaHCO[tief]3 in 60 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgezogen, der Dicyclohexylharnstoff wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mit 8%iger HCl angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, wieder in Tetrahydrofuran aufgelöst, getrocknet und unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, filtriert, in Äthylacetat aufgelöst, mit Äthyläther ausgefällt und filtriert, wobei 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-phenyl-acetamido]-3-
[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure als Feststoff in einer Ausbeute von 60 % erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]21H[tief]18N[tief]4O[tief]8S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 43,28 3,11 9,62 22,01
gef. 43,47 3,27 9,71 21,71.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 276 mkleines My;
= 221,1; kleines Epsilon = 12 939;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]:R[tief]f-Wert: 0,41.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und
7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 7
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4,2 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 0,4 g NaOH und 2 g NaHCO[tief]3 in 60 ml Wasser und 60 ml Aceton wurde unter Rühren mit einer Lösung von 3,6 g (R)-kleines Alpha-Sulfophenylacetylchlorid in 60 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten zwischen 0 und 5°C gerührt. Das Aceton wurde abgezogen, die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat versetzt und mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure als Feststoff in einer Ausbeute von 65 % erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]20H[tief]18N[tief]4O[tief]9S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 38,85 2,93 9,06 25,90
gef. 39,15 3,03 8,92 25,60.
In analoger Weise wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:
7-[(4-Sulfo-)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 8
Eine 1,92 g 1-Tetrazolyl-essigsäure und 2,1 ml Triäthylamin enthaltende Lösung in 80 ml wasserfreiem Aceton, welche auf 0°C abgekühlt war, wurde mit 1,84 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 20 ml Aceton, unter Rühren versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf +5°C gehalten wurde, und sodann mit einer 4,32 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 100 ml 40%igem Aceton enthaltenden Lösung, welche auf 5°C gekühlt war, versetzt. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde bei 5°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgezogen, die Lösung wurde entfärbt, mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, zur Trockne eingedampft, in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei 4,9 g 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 165°C (Zers.) in einer Ausbeute von 60 % erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]16H[tief]14N[tief]8O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 35,41 2,60 20,65 23,64
gef. 35,23 2,70 20,35 23,10.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda [tief]max = 266 mkleines My;
= 290; kleines Epsilon = 15 700;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C=C trans)1590 cm[hoch]-1; kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1550 cm[hoch]-1; kleines Delta (C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3: MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,36.
N.M.R.-Spektrum (Dimethylsulfoxid-d[tief]6): 3,76 kleines Delta (qCH[tief]2 in -2), 4,46 kleines Delta (q, -CH[tief]2-S), 5,17 kleines Delta (d-CH in -6), 5,41 kleines Delta (s, Methylen-Protonen von 1-Tetrazolyl-methyl) 5,78 kleines Delta (q, CH in -7), 6,24 kleines Delta (d, =CH-COOH, trans), kleines Tau CH=CH = 16 H[tief]2, 7,97 kleines Delta (d, -S-CH= trans), 9,38 kleines Delta (s, Tetrazol-Protonen), 9,55 kleines Delta (d, -CONH-).
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
7-[(5-Cyan-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Analyse: (für C[tief]17H[tief]14N[tief]8O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 36,85 2,54 20,20 23,15
gef. 36,60 2,63 20,01 22,83.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
= 205; kleines Epsilon = 11 300.
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:70:20)]: R[tief]f-Wert: 0,36;
7-[kleines Beta-Cyan-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse: (für C[tief]17H[tief]15N[tief]5O[tief]6S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 37,45 2,77 12,84 29,32
gef. 37,56 2,93 12,62 29,11.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 269 mkleines My;
= 381,0; kleines Epsilon = 20 770;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,27;
7-[1-(1,2,3-Triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[kleines Beta-Cyan-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(5-Cyan-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-[kleines Beta-Cyan-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,92 g 1-Tetrazolyl-essigsäure und 2,1 ml Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Aceton und zwei Tropfen N-Methyl-morpholin, welche auf 0°C gekühlt war, wurde mit 1,84 ml
in 20 ml Aceton gelöstem Pivaloylchlorid versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und sodann tropfenweise zu einer Lösung von 4,32 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml Trithylamin in 100 ml 40%igem Aceton, welche auf 0°C gekühlt war, zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde bei 0°C und sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde abgedampft, der Rückstand wurde in wenig Wasser aufgenommen und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne auf ein geringes Volumen eingedampft; der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, und der Feststoff abfiltriert, wobei 4,7 g (Ausbeute: 57,5 %) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C (Zers.) erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]16H[tief]14N[tief]8O S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 35,44 2,60 20,65 23,64
gef. 35,75 2,76 20,33 23,33;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My;
= 272; kleines Epsilon = 14 700; kleines Lambda[tief]max = 302 mkleines My;
= 280; kleines Epsilon = 15 200.
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,44.
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=C) cis 1590 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1560
cm[hoch]-1.
N.M.R.-Spektrum (Dimethylsulfoxid-d[tief]6): 3,76 kleines Delta (q, -CH[tief]2 in-2); 4,44 kleines Delta (q,-CH[tief]2S); 5,16 kleines Delta (d, -CH in-6); 5,42 kleines Delta (s, Methylen-Protonen von 1-Tetrazolyl-methyl); 5,78 kleines Delta (q, -CH in-7); 6,24 kleines Delta (d, =CH-COOH cis); kleines Tau CH=CH = 10 H[tief]z; 7,93 kleines Delta (d, -S-CH= cis); 9,39 kleines Delta (s, Tetrazol-Protonen), 9,56 kleines Delta (d, -CO-NH).
Auf analoge Weise wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:
7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und
7-[(5-Cyan-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 10
Eine auf -10°C abgekühlte Lösung von 1,54 g 1-Tetrazolylessigsäure und 1,68 ml Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Aceton wurde unter Rühren mit 1,58 ml Isobutylchlorformiat versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei -10°C gerührt und sodann auf -20°C abgekühlt. Sie wurde sodann während eines Zeitraums von 30 Minuten mit einer Lösung von 4 g 7-Amino-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 50%igem Aceton versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -20°C und sodann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Aceton wurde unter Vakuum abgezogen; es wurde mit 10%iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert; die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, wobei in einer Ausbeute von 65 % 7-[(1-Tetrazolyl)-
acetamido]-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 93°C (Zers.) erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]15H[tief]13N[tief]9O[tief]4S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 35,21 2,56 24,64 25,07
gef. 35,61 2,73 24,25 24,63;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,5): kleines Lambda[tief]max = 273 mkleines My;
= 237; kleines Epsilon = 12 100;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:70:30)]: R[tief]f-Wert: 0,57.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie folgt erhalten:
2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure wurden in einem Gemisch aus 30 ml Aceton und 130 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 7 suspendiert, wonach 2,27 g 2-Mercapto-5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl und 1,85 g NaHCO[tief]3 zugegeben wurden. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt, mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 3 eingestellt; der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser und sodann mit Aceton gewaschen, wobei 2,8 g 7-Amino-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230°C (Zers.) erhalten wurden.
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
= 304,1; kleines Epsilon = 12 210.
2-Mercapto-5-cyanmethyl-1,3,4-thiadiazol seinerseits wurde erhalten, indem man 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol mit Chlor-
acetonitril nach dem Verfahren des Beispiels 1 anstelle des 2-Mercapto-5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazols umsetzte; Schmelzpunkt 128 bis 130°C; Ausbeute: 86 %.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde folgende Verbindung hergestellt:
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; F. 125°C (Zers.); Ausbeute: 60 %.
Analyse: (für C[tief]15H[tief]16N[tief]8O[tief]5S[tief]4
C % H % N % S %
ber. 34,87 3,12 21,69 24,83
gef. 35,02 3,33 21,33 24,33;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 275 mkleines My;
= 239,4; kleines Epsilon = 12 300;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,34.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxy-äthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 3,74 g 7-Amino-cephalosphoransäure in 25 ml Aceton und 50 ml Wasser, welche auf 0°C gekühlt wurde, wurde mit einer Lösung von 2,31 g NaHCO[tief]3 in 50 ml Wasser versetzt, einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 45°C erwärmt; sodann wurde eine Lösung von 2-Mercapto-5-(kleines Beta-hydroxyäthyl)-thio-1,3,4-thiadiazol (4 g) in 50 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei durch
Zugabe von 5%iger NaHCO[tief]3-Lösung der pH-Wert der Lösung auf etwa 7,6 bis 7,8 gehalten wurde. Die Lösung wurde gekühlt, der pH-Wert wurde mit 23%iger HCl auf 3,5 eingestellt, der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 50°C zur Trockne eingedampft, wobei 4,2 g 7-Amino-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
Das 2-Mercapto-5-(kleines Beta-hydroxyäthyl)-thio-1,3,4-thiadiazol seinerseits wurde erhalten, indem man 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol mit Äthylenchlorhydrin umsetzte; F. = 113 bis 116°C; Ausbeute: 75 %.
Beispiel 12
Eine auf -5°C abgekühlte Lösung von 2,66 g 1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-essigsäure und 1,68 ml Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Aceton, welche mit 2 Tropfen Morpholin versetzt war, wurde mit in 20 ml Aceton aufgelösten 1,48 ml Pivaloylchlorid versetzt, und das Gemisch wurde bei -5°C 30 Minuten gerührt. Es wurde sodann mit einer 4,2 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 140 ml 40%igem Aceton enthaltenen Lösung versetzt, wobei die Temperatur auf -5°C gehalten wurde. Am Ende der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde bei -5°C und sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde abgezogen, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat beschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Es wurde Äthyläther zugegeben, das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, wonach das feste Produkt abfiltriert wurde;
auf diese Weise wurde in einer Ausbeute von 70 % 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C (Zers.) erhalten.
Analyse: (für C[tief]19H[tief]15Cl[tief]2N[tief]5O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 36,6 2,43 11,25 20,6
gef. 36,23 2,64 11,02 20,10;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 278 mkleines My;
= 453; = 28 200;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam: 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=O) Pyridon: 1630 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid: 1550
cm[hoch]-1;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,28.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[1-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 165 bis 170°C (Zers.); Ausbeute: 60%;
Analyse: (für C[tief]19H[tief]15Br[tief]2N[tief]5O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 32,0 2,12 9,83 18,0
gef. 31,63 2,35 9,43 17,61;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 280 mkleines My;
= 376;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:NCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,34;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C=O) Pyridon 1625 cm[hoch]-1
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek.Amid 1550
cm[hoch]-1;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure, F. = 165 bis 170°C (Zers.); Ausbeute: 68 %;
Analyse: (für C[tief]20H[tief]15Cl[tief]2N[tief]5O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 37,75 2,38 11,00 20,15
gef. 37,43 2,22 10,81 19,93;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 276 mkleines My;
= 473; kleines Epsilon = 30 000;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=O) Pyridon 1630 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1550
cm[hoch]-1;
kleines Delta ( C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure; F. = 170 bis 175°C (Zers.); Ausbeute: 65 %.
Analyse: (für C[tief]20H[tief]15Cl[tief]2N[tief]5O[tief]7S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 37,75 2,38 11,00 20,15
gef. 37,52 2,25 10,91 19,94;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 278 mkleines My;
= 483; kleines Epsilon = 30 744;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=O) sek. Amid 1695 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1560
cm[hoch]-1;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,42;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 13
Eine Lösung von 4,18 g des Natriumsalzes von 7-Thienyl-acetamido-cephalosporansäure in 200 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 und 40 ml Aceton wurde mit 2,4 g 2-Mercapto-5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl und 1,84 g NaHCO[tief]3 versetzt, wonach das Gemisch 6 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt und mit 40%iger H[tief]3PO[tief]4 angesäuert sowie mit Äthylacetat extrahiert wurde; der Rückstand wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, in Äthyläther aufgenommen, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das feste Produkt wurde in Äthyläther suspendiert, und die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne wurden 3,26 g 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150°C (Zers.) in einer Ausbeute von 60 % erhalten.
Analyse: (für C[tief]19H[tief]16N[tief]4O[tief]6S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 40,9 2,89 10,06 28,80
gef. 40,71 2,71 9,93 28,60;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My;
= 270;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,45;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=C) trans 1590 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1550
cm[hoch]-1;
kleines Delta (C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1.
Auf analoge Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Schmelzpunkt = 142 bis 145°C (Zers.); Ausbeute: 60 %;
Analyse: (für C[tief]19H[tief]16N[tief]4O[tief]6S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 40,9 2,89 10,06 28,8
gef. 40,68 2,72 9,81 28,54;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My;
= 260;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:CH[tief]3OH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,50;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=C) cis 1590 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1560
cm[hoch]-1;
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
und
7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 14
Nach dem Verfahren des Beispiels 13, wobei man von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-cephalosporansäure ausging, wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
und
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Nach dem Verfahren des Beispiels 13, wobei man von 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-cephalosporansäure ausging, wurden folgende Verbindungen erhalten:
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-cyanmethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydrocyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und
7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 16
Unter Rühren und Kühlen auf -5°C wurde eine Lösung von kleines Beta-Carbox-amido-äthylen-(trans)-mercapto-essigsäure in 80 ml wasserfreiem Acetonitril und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 1,4 ml Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methyl-morpholin versetzt, wonach 1,22 ml in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöstes Pivaloylchlorid
tropfenweise zugegeben wurde; der Rückstand wurde 30 Minuten bei -5°C gerührt, wonach eine Lösung von 4,2 g 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 140 ml 50%igem Aceton zugegeben wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei -5°C, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat beschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, der filtrierte Feststoff wurde abermals in einer geringen Menge Aceton und Methanol gelöst und tropfenweise in Äthyläther gegossen, wonach 2 Stunden gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei in einer Ausbeute von 60 % 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140°C (Zers.) erhalten wurde.
Analse: (für C[tief]17H[tief]17N[tief]5O[tief]7S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 36,30 3,04 12,42 23,5
gef. 36,70 3,22 12,22 28,33;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 272 mkleines My;
= 450;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,37;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1770 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=O) konjugiertes Amid 1650 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1550
cm[hoch]-1;
kleines Delta (C-H)-C=C- trans 945 cm[hoch]-1.
In analoger Weise wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 17
Eine Suspension von 5,41 g 7-(Bromacetamido)-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurden mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt; das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0,85 g 1-Cyan-2-mercapto-(trans)-äthylen zugegeben wurden. Das Gemisch wurde sodann abermals 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, wobei 4,35 g 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]17H[tief]15N[tief]5O[tief]6S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 37,45 2,77 12,84 29,32
gef. 37,56 2,93 12,62 29,11;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 269 mkleines My;
= 381,0; kleines Epsilon = 20 770;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,27.
Die 7-(Bromacetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde hergestellt, indem man Bromacetylbromid mit 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure nach dem Verfahren des Beispiels 4 umsetzte.
In analoger Weise wurden unter Verwendung von 4-Mercapto-pyridin anstelle von 1-Cyan-2-mercapto-(trans)-äthylen nachfolgende Verbindungen erhalten:
7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 18
Eine Suspension von 4,94 g 7-(Mercaptoacetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 70 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurde mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0,87 g kleines Beta-Chlor-acrylnitril (trans) in 15 ml CH[tief]2Cl[tief]2 zugegeben wurden. Das Gemisch wurde abermals bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, wobei 3,9 g 7-[kleines Beta-Cyan-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
Analyse: (für C[tief]17H[tief]15N[tief]5O[tief]6S[tief]5)
C % H % N % S %
ber. 37,45 2,77 12,84 29,32
gef. 37,56 2,93 12,62 29,11;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 269 mkleines My;
= 381,0; kleines Epsilon = 20 770;
Dünnschichtchromatogramm [CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:20:20)]: R[tief]f-Wert: 0,27.
Auf analoge Weise wurden die Verbindungen Nr. 20, 22, 39, 40, 45, 46, 47, 48, 65, 66, und 67 gemäß der obigen Tabelle erhalten.
Beispiel 19
Zu einer 7,02 g des Benzohydrylesters von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-
3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Methanol enthaltenden Lösung wurden 0,23 g Natrium zugegeben, wonach das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sodann wurden 1,06 g (trans)-kleines Beta-Chlor-acrylsäure, gelöst in 20 ml Methanol, zugegeben, und das Gemisch wurde abermals 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, zur Trockne eingedampft und in Äthyläther aufgenommen, wobei der Benzohydrylester von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure als öliger Rückstand erhalten wurde, der unter Rühren 2 Stunden mit Trifluoressigsäure behandelt wurde. Der Überschuß an Trifluoressigsäure wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer NaHCO[tief]3-Lösung gewaschen; die wässrige Lösung wurde mit 8%iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde sodann zur Trockne eingedampft und in Äthyläther aufgenommen, wobei 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 165°C (Zers.) erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]16H[tief]14N[tief]8O[tief]6S[tief]4)
C % H % N % S %
ber. 35,41 2,60 20,65 23,64
gef. 35,23 2,70 20,35 23,10;
U.V.-Spektrum (Phosphatpuffer; pH-Wert 7,4): kleines Lambda[tief]max = 266 mkleines My;
= 290; kleines Epsilon = 15 700;
I.R.-Spektrum (KBr): kleines Gamma (C=O) kleines Beta-Lactam 1780 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C=C trans) 1590 cm[hoch]-1;
kleines Gamma (C-N) + kleines Delta (N-H) sek. Amid 1550
cm[hoch]-1;
kleines Delta (C-H) C=C trans 950 cm[hoch]-1;
Dünnschichtchromatogramm (CHCl[tief]3:MeOH:HCOOH (160:40:20)]: R[tief]f-Wert: 0,36;
N.M.R-Spektrum (Dimethylsulfoxid-d[tief]6): 3,76 kleines Delta (q CH[tief]2 in-2); 4,46 kleines Delta (q, -CH[tief]2-S); 5,17 kleines Delta (d-CH in -6), 5,41 kleines Delta (s, Methylen-Protonen von 1-Tetrazolyl-methyl); 5,78 kleines Delta (q, CH in-7); 6,24 kleines Delta (d, =CH-COOH, trans); kleines Tau CH=CH = 16 H[tief]z; 7,97 kleines Delta (d, -S-CH=trans), 9,38 kleines Delta (s, Tetrazol-Protonen); 9,55 kleines Delta (d, -CONH-).
In analoger Weise wurden alle in den zuvor genannten Beispielen genannten Verbindungen erhalten.
Der Benzohydrylester, welcher als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde erhalten aus 7-[(-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, indem man diese mit einer Ätherlösung von Diphenyldiazomethan in Dioxan 48 Stunden bei Raumtemperatur behandelte. Nach Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, und der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit Isopropyläther ausgefällt.
Beispiel 20
Innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten wurde eine kalte (-10°C) Lösung von 4,52 g (R)-kleines Alpha-Butoxycarboxamidophenylessigsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran mit 3,0 ml Isobutylchlorformiat versetzt. Diese Lösung wurde bei -10°C tropfenweise mit einer kalten Lösung von 11,2 g
7-Amino-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 6 ml Triäthylamin in 160 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, Wasser wurde zum Gemisch gegeben, welches sodann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde abgekühlt, mit Äthylacetat beschichtet und mit 20%iger H[tief]2SO[tief]4 auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Beim Verdampfen der vereinten und getrockneten organischen Schichten wurde ein Feststoff erhalten. Das Verreiben mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther ergab das reine tert.-Butoxycarbonylderivat. Das obige Produkt (14 g) wurde zu 130 ml kalter Trifluoressigsäure gegeben, wonach bei 0°C gerührt wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, und der Rückstand wurde langsam in ein großes Volumen Äther gegossen, wonach das ausgefällte Trifluoracetat aufgefangen wurde. Nach Auflösung des zuvor genannten Salzes in Wasser wurde Methylisobutylketon zugegeben, und die Lösung wurde mit Tri-n-butylamin auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei in einer Ausbeute von 55 % 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.
Analyse: (für C[tief]21H[tief]19N[tief]5O[tief]6S[tief[4)
C % H % N % S %
ber. 44,65 3,39 12,38 22,65
gef. 44,33 3,18 12,10 22,45.
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wurden folgende Verbindungen hergestellt:
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; und
7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 21
Eine wässrige Suspension von 2,71 g 7-[(Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wurde mit der stöchiometrischen Menge NaHCO[tief]3 versetzt, wobei sich die Verbindung vollständig löste. Die Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-carbonsäure erhalten wurde.
Beispiel 22
Eine Suspension von 2,82 g des Natriumsalzes von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Aceton wurde mit 0,4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumjodidlösung und 0,72 ml Chlormethylpivalat versetzt und sodann unter Rückfluß 3 ½ Stunden erwärmt, abgekühlt, filtriert und schließlich unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst. Mit einer NaHCO[tief]3-Lösung und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei der Pivaloyloxymethylester von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.
Der vorgenannte Ester wurde ferner erhalten, indem das Natriumsalz von 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carbo-tert.-butoxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit der stöchiometrischen Menge Chlormethylpivalat nach dem zuvor genannten Verfahren umgesetzt wurde, wobei das tert.-Butoxyderivat erhalten wurde, welches sodann verseift wurde.
Beispiel 23
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboindanyloxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde durch Umsetzung von 1-Tetrazolyl-essigsäure mit 7-Amino-3-[2-(5-carboindanyloxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure nach dem Verfahren des Beispiels 8 erhalten.
In analoger Weise wurde folgende Verbindung erhalten:
7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carbophenoxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Claims (99)
1. Thiadiazolyderivate von 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel (I)
worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R (a) Wasserstoff, (b) -SO[tief]3H, (c) C[tief]1-C[tief]3-Alkyl, das nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3 oder Amino, das nicht substituiert oder durch eine oder zwei C[tief]1-C[tief]3-Alkylgruppen substituiert sein kann, (d) einen der Reste -OR[tief]3, -SR[tief]3 oder
, worin R[tief]3 Wasserstoff oder eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe ist, die nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Halogen, Morpholino, Amino, das nicht substituiert oder durch eine oder zwei C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen substituiert sein kann, -COR[tief]4 oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl ist, (e) -COOR[tief]5, worin R[tief]5 Wasserstoff, Phenyl, Aralkyl oder Indanyl ist, wobei jede der Phenyl-, Aralkyl- oder Indanylgruppen nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy oder Halogen oder (f) Amigo und
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy, Amino, -CH[tief]2CN, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3, -NHSO[tief]2CH[tief]3 oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, darstellen;
2) einen Rest der Formel
worin R[tief]1 vorstehende Bedeutung hat, n und n[tief]1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 10 oder 1 sind, wobei R Wasserstoff ist wenn n 1 ist, B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich einen Furyl-, Thienyl-, Pyryl-, Imidazolyl-,Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thioxadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Oxo, Halogen, Cyano, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, -SH, -CH[tief]2CN, -SO[tief]2CH[tief]3 oder
worin R[tief]6 und R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl sind, darstellen oder
3) einen Rest W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano, Carbamoyl, -SO[tief]2CH[tief]3, -SO[tief]3H oder -COOR[tief]4, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, A einen verzweigt- oder geradkettigen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Stubstituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3,
worin R[tief]6 und R[tief]7 vorstehende Bedeutung haben, oder durch einen der Reste -COR[tief]5 oder -COOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, darstellen;
X eine veresterte oder nichtveresterte Carboxygruppe und
Y (a´) einen Rest der Formel
worin m 1 oder 2, R[tief]8 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen und R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z den Rest
darstellt, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist;
(b´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (e´) -CH=CHCOOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (f´) -CH=CH-CONH[tief]2,
(g´) -CH=CH-CN, (h´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, (i´)
(l)
(m´) -CH[tief]2SO[tief]3H, (n´) -CH[tief]2-SO[tief]2CH[tief]3,
(o´) -CH=CH-SO[tief]3H, (p´)
(q´) - CH[tief]2CH[tief]2OH oder
(r´)
worin m vorstehende Bedeutung hat und R[tief]10 und R[tief]11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]6aliphatisches Acyl, oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoff einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, nämlich Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthalten kann, darstellen,
bedeuten, und deren pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze.
2) Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II)
worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R´ Wasserstoff, -SO[tief]3H, Amino, -COOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, oder einen der Reste -OR´[tief]3 oder
worin R´[tief]3 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]3-Alkyl ist, das nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Halogen, Amino, C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino, Morpholino, -COOR[tief]4, worin R[tief]4 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]3-Alkyl ist, und R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Cyano, Amino, -NHSO[tief]2CH[tief]3, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3, -CH[tief]2CN oder -COOR[tief]4 darstellen, worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat;
2) einen Rest der Formel
worin R´, n und n[tief]1 vorstehende Bedeutung haben und B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich Furyl, Thienyl, Pyrryl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Oxo, Halogen, Cyano, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, -SH, -CH[tief]2CN, -SO[tief]2CH[tief]3, Amino oder C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino darstellt oder
3) einen Rest der Formel W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano, Carbamoyl, -SO[tief]3H oder -SO[tief]2CH[tief]3 und A einen C[tief]2-C[tief]6 ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Cyano, -SO[tief]3H, -SO[tief]2CH[tief]3 oder
worin R[tief]6 und R[tief]7 vorstehende Bedeutung haben
darstellen;
M´ Wasserstoff, ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Kation oder einen der Reste
oder
worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, Q -O- oder -NH-, R[tief]12 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, die beide durch mindestens eine Aminogruppe substituiert sein können, die ihrerseits nicht substituiert oder durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein kann, und R[tief]13 eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, darstellen und
Y (a´) eine Rest der Formel
worin m 1 oder 2,
R[tief]8 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl sind und R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z den Rest
bedeutet, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist;
(b´)
(c´) -CH[tief]2CN,
(d´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(e´) -CH=CHCOOR[tief]5, worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(f´) -CH=CH-CONH[tief]2,
(g´) -CH=CH-CN,
(h´)
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat,
(i´)
(l´)
(m´) -CH[tief]2SO[tief]3H,
(n´) -CH[tief]2-SO[tief]2CH[tief]3,
(o´) -CH=CH-SO[tief]3H,
(p´)
(q´) -CH[tief]2CH[tief]2OH und
(r´)
worin m vorstehende Bedeutung hat und R[tief]10 und R[tief]11 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]6-aliphatisches Acyl sind oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring bilden, nämlich Morpholino, Piperidino, N-Piperazinyl oder N-Pyrrolidinyl,
bedeuten,
und deren pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze.
3) Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II)
worin
Z 1) einen Rest der Formel
worin R´´ Wasserstoff, Amino, -SO[tief]3H, Hydroxy, Carboxy oder
worin R´[tief]3 vorstehende Bedeutung hat und R[tief]1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Cyano, -SO[tief]3H, Carboxy, Amino, -SO[tief]2CH[tief]3, -NHSO[tief]2CH[tief]3 oder CH[tief]2CN darstellen;
2) einen Rest der Formel
worin n, n[tief]1 und R´´ vorstehende Bedeutung haben und B einen heteromonocyclischen Rest, nämlich Furyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-Oxo-1, 4-dihydro-pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl darstellt, wobei dieser Rest nicht substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, nämlich durch Hydroxy, Carboxy, Halogen, Cyano, Methyl, -SH, -SO[tief]2CH[tief]3, Amino oder C[tief]1-C[tief]4-Dialkylamino, oder
3) einen Rest der Formel W-A-S-CH[tief]2-, worin W Cyano oder Carbamoyl und A -CH=CH-, -CH[tief]2-CH=CH- oder -CH=CH-CH[tief]2- darstellen;
M´ Wasserstoff, ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Kation oder einen der Reste
und
worin R[tief]4 vorstehende Bedeutung hat, Q -O- oder -NH-, R[tief[12 eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die beide durch eine Aminogruppe substituiert sind,
die ihrerseits nicht substituiert oder durch eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann und R[tief]13 eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder Pyridyl darstellen
und
Y einen der Reste -CH=CH-COOR[tief]5 oder
worin R[tief]5 vorstehende Bedeutung hat, -CH[tief]2CN, -CH=CH-CN, -CH[tief]2SO[tief]3H, -CH=CH-SO[tief]3H, -CH[tief]2CH[tief]2OH, -CH[tief]2COOR´[tief]5, worin R´[tief]5 die gleiche Bedeutung wie R[tief]5 hat, wobei R´[tief]5 kein Wasserstoff ist, wenn Z der Rest
ist, worin B Thienyl oder Tetrazolyl ist, oder
worin m vorstehende Bedeutung hat und R[tief]10 und R[tief]11 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]3-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]4- aliphatisches Acyl oder R[tief]10 und R[tief]11 zusammen mit dem Stickstoffatom Morpholino, Piperidino, N-Piperazinyl oder N-Pyrrolidinyl darstellen,
bedeuten,
und deren pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze.
4) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
5) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
6) 7-[(R)-kleines Alpha-Formyloxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
7) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
8) 7- [(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3- [2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
9) 7-[(4-Chlor)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
10) 7-[(4-Methylsulfonyl)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
11) 7-[(4-Cyano)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
12) 7-[(4-Sulfo)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
13) 7-[(4-Hydroxy)-(R)-mandelamido]-3-[(2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
14) 7-[(4-Methoxy)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
15) 7-[(R)-(kleines Alpha-Acetyloxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
16) 7-[(4-Amino)-(R)-mandelamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl)]-3-cephem-4-carbonsäure.
17) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
18) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-4-pyridyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
19) 7-[5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
20) 7-[1-(1,2,3-Triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
21) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
22) 7-[1-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
23) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
24) 7-[kleines Beta-Cyanoäthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
25) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
26) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
27) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
28) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
29) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
30) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
31) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
32) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
33) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxyäthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
34) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
35) 7-(Phenyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
36) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
37) 7-[(R)-kleines Alpha-Hydroxy-2-furyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
38) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
39) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
40) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
41) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
42) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
43) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
44) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
45) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfo-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
46) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
47) 7-[(R)-kleines Alpha-Carboxy-2-thienyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
48) 7-(kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
49) 7-(kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
50) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
51) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
52) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
53) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
54) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
55) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy-)phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
56) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy-)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
57) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
58) 7-[(5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
59) 7-[(5-Cyano-1-(1,2,3-triazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
60) 7-(Phenyl)-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
61) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
62) 7-[(R)-kleines Alpha-Sulfophenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
63) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
64) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinylthio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
65) 7-[(R)-kleines Alpha-Amino-(p-hydroxy)-phenyl-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
66) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
67) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
68) 7-(4-Pyridyl-thio-acetamido)-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
69) 7-[kleines Beta-Cyano-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
70) 7-[kleines Beta-Carboxamido-äthylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[2-(5-carboxy-äthinyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
71) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
72) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
73) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
74) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
75) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
76) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-carboxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
77) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carbophenoxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
78) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-carboindanyloxy-methyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
79) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
80) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
81) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-cyanomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
82) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-hydroxyäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
83) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
84) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfomethyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
85) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
86) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
87) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
88) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
89) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
90) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
91) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(trans)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
92) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-sulfo-äthylen-(cis)-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
93) 7-[(1-Tetrazolyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
94) 7-[1-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-pyridyl)-acetamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
95) 7-[(R)-Mandelamido]-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
96) 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-[2-(5-kleines Beta-morpholinoäthyl-thio-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
97) Pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze, insbesondere die Alkali-, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Ansprüche 4 bis 96.
98) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) eine Verbindung der Formel (III)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben und E einen Aminorest oder eine Gruppe -N=C=großes Phi bedeutet, worin großes Phi ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Säure der Formel (IV)
Z-COOH (IV)
worin Z vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt oder
(b) eine Verbindung der Formel (V)
worin Z und X vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin Y vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem Salz davon umsetzt, oder
(c) eine Verbindung der Formel (VII)
worin X und Z vorstehende Bedeutung haben und R[tief]14 Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R[tief]15-Y (VIII)
worin Y vorstehende Bedeutung hat und R[tief]15 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder
(d) eine Verbindung der Formel (IX)
worin R[tief]15, Y und X vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (X)
R[tief]16-SH (X)
worin R[tief]16 W-A- oder B- bedeutet, worin W, A und B vorstehende Bedeutung haben, oder mit einem Salz davon umsetzt unter Erzielung von Verbindungen der Formel (I), worin Z den Rest W-A-S-CH[tief]2- oder B-S-CH[tief]2- bedeutet, oder
(e) eine Verbindung der Formel (XI)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (XIII)
W-A-R[tief]15 (XII)
worin W, A und R[tief]15 vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, unter Erzielung von Verbindungen der Formel (I), worin Z den Rest W-A-S-CH[tief]2- bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung eines Salzes erhält und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
99) Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 97 und einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Trägerstoff und/oder ein Streckmittel.
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