CH449632A

CH449632A - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazacycloalkanverbindungen

Info

Publication number: CH449632A
Application number: CH1211063A
Authority: CH
Inventors: Lassiter Yost William; Bennett Margerison Richard
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-10-05
Filing date: 1963-10-02
Publication date: 1968-01-15
Also published as: GB1041086A; FR1378964A; US3247206A; DE1445601A1

Description

Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuen Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloal- kanverbindungen der allgemeinen Formel
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worin jedes der Radikale Ai und A2 für eine direkte Bindung oder ein Niederalkylenradikal steht, R einen organischen Substituent bedeutet und jede der Gruppen Ri, R2, R, und R4 Wasserstoff oder einen organischen Substituenten bedeutet.

Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhlaltenen Diaza-cycloalkanverbindungen sind physiologisch wirksam und zeigen z. B. anthelmintische Wirkungen. Die Verbindungen werden überdies insbesondere als Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung von Heilmitteln, keimtotenden und Schädlingsbe kämpfungsmitteln und von Reaktionsbeschleunigern für die Kautschuksynthese verwendet. So lassen sich die Verbindungen durch erschöpfende Alkylierung mit langkettigen Alkylhalogeniden, z. B. Dodecylbromid, in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, welche als keimtötende Mittel verwendet werden.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ai, A2, R, Rl, R2, R3 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, mit Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt, den erhaltenen Komplex durch Zusatz einer anorganischen Base und Wasser zersetzt und die gewünschte Diazacycloal kanverbindung aus der organischen, L¯sung isoliert.

In den Ausgangsstoffen der vorliegenden Erfindung bedeutet Hal insbesondere ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 19, und steht vor allem für Chlor, aber auch für Brom oder Jod.

Ein Aluminiumhydricb-Reduktionsmittel ist insbesondere ein Alkalimetallaluminiumhydrid, vor allem Lithiumaluminiumhydrid, aber auch Natriumaluminiumhydrid, oder ein Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, z. B. Magnesiumaluminiumhydrid, oder Aluminiumhy- drid allein, aber auch Aluminiumborhydrid. Gegebenenfalls kann man zwecks Erhöhung der Reaktivität des Reduktionsmittels einen Aktivator, z. B. Aluminiumchlorid, zum Reaktionsgemisch zusetzen. Optimale Ausbeuten an gewünschten Produkten werden durch Verwendung von ungefähr stöchiometrischen Mengen des Aluminiumhydrid-Reagens erzielt. So werden auf ein Mol Auagangsstoff vorzugsweise 3 Mol Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

Die Reaktion lässt sich aber auch durch Verwendung von überschüssigen oder von den oben genannten kleineren Mengen eines Reduk tionsmittels vom Typus des Aluminiumhydrids durchführen. So lässt sich 1, 5-3 Mol, z. B. ungefÏhr 2 Mol Lithiumaluminiumhydrid auf ein Mol Aus, gangsstzoff verwenden, obwohl man dabei etwas niedrigere Aus- beuten erhÏlt.

Die Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Es sind insbesondere diejenigen Lösungsmittel geeignet, welche gegenüber dem Reduktionsmit- tel inert sind und einen Siedepunkt zwischen ungefähr 35 und 150 aufweisen. Wenn erwünscht, kann man das zur Herstellung der Ausgangsstoff-und Reduk- tionsmitte ! ! ösung verwendete Lösungsmittel durch ein anderes Verdünnungsmittel ersetzen. So kann man z. B. den Ausgangsstoff mit dem Aluminiumhydrid-Reagenz in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B.

Tetrahydrofuran, vermischen, welches dann durch ein anderes, z. B. höher siedendes Lösun, gsmittel, z. B.

Toluol oder Xylol, ersetzt werden kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind z. B. Ather, z. B. Tetrahydrofuran, DiÏthylÏther, Di-n-propylÏther oder Diisopropoyläther, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol.

Die Reaktion wird in der Regel bei erhöhter Temperatur, meistens unter Rückfluss, durchgeführt. Man arbeitet üblicherweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr 35¯ und einer Temperatur, welche unter dem Zersetzungspunkt des Reduktionsmittels (d. h. unge fähr 150-fur das Lithiumaluminiumhydrid) ist, vorzugsweise zwischen ungefähr 35-140 .

Der erhaltene Komplex wird durch Zusatz von Wasser und einer anorganischen Base oder ihrer Lösung, insbesondere wässrigen L¯sung, zersetzt und in der Regel der anorganische Teil in einer, zur Filtrierung geeigneten körnigen Form ausgefällt. Es können ungefähr stöchiometrische Basenmengen verwendet werden. Die Granulation des Niederschlags kann durch ! Hinzufügen von so viel Wasser bewirkt werden, dass sich keine wässrige Phase abtrennt. Als anorganische Basen werden vorteilhafterweise Alkalimetallhydr- oxyde, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder andere äquivalente anorganische Basen, z. B.

Calciumhydroxyd, oder vorzugsweise wässrige Lösungen solcher Basen, verwendet. Gleich- zeitig können diese Lösungen die notwendigen Wassermenge oder wenigstens einen Teil davon liefern. Wie erwähnt, gibt man einen Teil des Wassers vorteilhaft in der Form einer wässrigen L¯sung der Base zum Reaktionsgemisch. Eine weitere Wassermenge kann zuge- setzt werden, um die Zersetzung des Komplexes zu vervollständigen und die Granulation des anorgani- schen Niederschlags zu begünstigen, welcher dann z. B. durch Filtrierung, abgetrennt wird. Die Zersetzung des Komplexes wird meistens unter Kühlung, bei einer Temperatur unterhalb 30 vorgenommen.

Der erhaltene anorganische Niederschlag wird von der organischen L¯sung z. B. durch Filtrierung getrennt.

Die gewünschte Diaza-cycloalkanverbindung wird aus der organischen Lösung meistens durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Wenn erwünscht, kann die als Rückstand erhaltene basische Verbindung nach an sich bekannten Methoden weiter gereinigt werden.

So kann man z. B. den Rückstand mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Toluol oder Wasser, wenn erwünscht, Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Benzol, Toluol oder Eisessig, Abdampfen des Lösungsmittels, und. gegebenenfalls Destillation und ! oder Kristallisation oder Umkristallisation, reinigen.

Für verschiedene Zwecke, z. B. Identifizierung oder weitere Reinigung, kann man die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Diaza-cycloalkanverbindungen in ihre Derivate, wie
Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen
Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Thiocyan-, Schwefel-oder PhosphorsÏure, oder von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäu- ren, z. B.

Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, MilchsÏure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, MalonW säure, Bernsteinsäure, MaleinsÏure, Hydroxymalein- säure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäwre, Benzoesäure, ZimtsÏure, MandelsÏure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B.

Methansulfonsäure, ithansulfonsäure, 2-Hydroxyäth- ansulfonsäure, Athan-1, 2-disulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfon- säure, oder Salze von sauren organischen Nitroverbin- dungen, wie Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybden-, Chloroplatin-oder Reineckesaure, umwandeln.

Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der L¯sung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer L¯sung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des gew nschten Salzes, umgewandelt werden.

Die Säureadditionssalze können in die freien Verbindungen, z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder mit einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Anionenaustauscher, umgewandelt werden.

Andere, zur Identifizierung und Charakterisierung der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung verwendete Derivate sind z. B. N- (N-substituierte Carbamyl)oder insbesondere N- (N-substituierte Thiocarbamyl) Derivate der Diaza-cycloalkanverbindungen. Diese Derivate lassen sich durch Umsetzung der verfahrens- gemäss erhaltenen Verbindungen mit einer äquimolekularen Menge von N-substituierten Isocyanaten oder insbesondere N-substituierten Isothiocyanaten, z. B.

N-Phenylisothiocyanat, herstellen. Sie kristallisieren meistens gut und können durch Umkristallisation gerei nigt werden.

Die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe werden z. B. dadurch erhalten, dass man ein primäres Amin der Formel R-NH2, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel Rl (R2) C= O, worin Ri und R2 die vorher angegebene Bedeutung haben, oder mit ihren reaktionsfähigen Derivaten (z. B. einem Bisulfit Additionsprodukt, oder, wenn mindestens eine der
Gruppen R, oder Rg oder beide Gruppen für Wasser stoff stehen, mit ihrem reaktionsfähigen Polymer) in
Gegenwart von Cyanwasserstoff oder von einem Metall cyanid, insbesondere Alkalimetallcyanid, z. B.

Natri umcyanid oder Kaliumcyanid (gemäss der Methode der Strecker-Synthese, oder ihrer Variante nach Zelinsky
Stadnikoff, für die Herstellung von Amino-nitrilen) umsetzt, wobei man eine Nitrilverbindung der allge meinen Formel R-NH-C (Ri) (Rn) ¯CN erhält. Die letztgenannte Verbindung kann auch dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel R-NH2 oder ein Amin, in welchem das Stickstoffatom ausser dem substituierten Ri noch eine Schutzgruppe trägt, welche die Disubstitution des primären Amins verhindern soll und leicht abspaltbar ist (z.

B. eine Benzalgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe), mit einem halogenierten aliphatischen Nitril der Formel HalO-C (R1) R2)- A2-C=N (z. B. Chloracetonitril oder Brompropioni- tril), oder mit einem ungesättigten aliphatischen Nitril, in welchem die Doppelbindung durch die Nitrilgruppe für die Reaktion mit dem Amin genügend aktiviert ist (z. B. Acrylnitril), in Gegenwart einer Base, z. B. Bene zyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd, umsetzt und gegebenenfalls das gewünschte sekundäre Amin von gleichzeitig gebildeten tertiären Aminen trennt, oder die leicht abspaltbare Schutzgruppe abspaltet (z. B. durch milde Hydrogenolyse oder Hydrolyse).

Diese letzte Methode liefert Zwischenprodukte der Formel R-NH-C (Cl) (R2)-A2-CN, worin A2 für Alkylen steht.

Durch Behandeln eines erhaltenen Zwischenpro- dukts der Formel R-NH-C (Ri) (R2)-A2-CN, worin A2, R, Rl und d R2 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem halogenierten aliphatischen Carbon säureWhalogenid der Formel HalO-CO-Al ; C (Ra) (R4)- Hal, worin Al, Rs, R4 und Hal die vorher angegebene Bedeutung haben und HalO für Halogen, insbesondere Chlor, aber auch Brom steht, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Natriumcarbonat oder Pyridin, kann man den gewünschten Ausgangsstoff der vorher angegebenen Formel erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B.

Benzol oder Athylenchlorid, und gegebenenfalls unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Da die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind und nach verschiedenen Methoden hergestellt werden kan- nen, ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung viel seitig anwendbar und kann für die Herstellung von verschiedensten Diazacycloalkanverbindungen, vorzugsweise mit 6-10, insbesondere 6-8 Ringgliedern, verwendet werden.

In den oben für Ausgangsstoffe und Endprodukte genannten Formeln kann jede der Gruppen Ai und A2, welche auch für je eine direkte Bindung stehen, ein Niederalkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette, welche vorzugsweise 1-4 Kohlen- stoffatome, insbesondere Methylen, aber auch 1, 1-Athylen, 1, 2-¯thylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 1, 1-Propylen, 1, 3-Propylen oder 1, 4-Butylen, bedeuten. Die Summe der Kohlenstoffatome in den geraden Alkylenketten Ai und A2 ist vorzugsweise 0-4, insbesondere 0-2.

Das mit R bezeichnete organische Radikal, aber auch jede der Gruppen Rl, R2, R, und R4 (welche Gruppen auch für Wasserstoff stehen können3, ist z. B. ein aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatischaliphatisches Radikal, eine Aryl-oder araliphatische Gruppe, ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters oder eine heterocyclisch-aliphatische Gruppe, in welcher der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist.

Die aliphatischen Gruppen haben vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome e und bedeuten z. B. Alkyl, insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-H-eptyl, n-Octyl, 2, 2, 3, 3-Tetramethylbutyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl oder n-Dodecyl, Alkenyl, insbe sondere Niederalkenyl, z. B. Allyl, 2-Methallyl oder
2-Butenyl, oder Alkinyl, insbesondere Niederalkinyl, z. B. Propargyl.

Cycloaliphatische Substituenten sind z. B. Cycloalkyl mit vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-7 Ringkoh- lenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Isopropyl- cyclohexyl, 4, 4-Dimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl oder
Cyclooctyl, Cycloalkenyl mit vorzugsweise 5-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatom, z. B. 1-Cyclopente- nyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl oder 1-Cyclooctenyl.

Cycloaliphatisch-aliphatische Substituenten sind z. B. Cycloalkyl-niederalkyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyhnethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyl- äthyl, 3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexyhnethyl, l-Cyc- lohexylÏthyl, 2-Cyclohexyläthyl, Cycloheptylmethyl, 2-CycloheptylÏthyl oder Cyclooctylmethyl, Cycloalkyl niederalkenyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, z. B.

3-Cyclopropylallyl, 3-Cyclopentylallyl, 4-Cyclopentyl- 2-.butenyloder3-CydohexylaHyl,Cydoalk'enyl-nieder- alkyl, worin Cycloalkenyl vorzugswetse 5-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, z. B. 1-Cyc- lopentenyl, mlethyl, 2-(3-Cyclopentenyl)-äthyl, 1-Cyclo- hexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, 1-(2-Cyclohexe- nyl)-äthyl oder 1-Cycloheptenyl-methyl.

Aliphatische, aber auch cycloaliphatische oder cyc loaliphatiscb-aliphatische Radikale vom oben genann- ten Typus können Substituenten, insbesondere funktio- nielle Gruppen enthalten. Die letzteren substituieren in erster Linie aliphatischc, insbesondere niederalkylradi- kale, aber auch cycloaliphatische oder cycloaliphatisch aliphatische Radikale. Cycloaliphatische Radikale k¯nnen auch durch Niederalkyl, z. B. Methyl, ¯thyl, n-Propyl oder Isopropyl, substituiert sein. Funktionelle Gruppen sind z. B. Sauerstoff enthaltende Gruppen, z. B. Hydroxyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyl- oxy, aber auch Niederalkenyloxy, z.

B. Allyloxy oder 2-Butenyloxy, Polyalkylendioxy, z. B. Polyäthylendioxy oder Polypropylendioxy (welche Gruppen 2-20 Nie deralkylendioxy-Teile enthalten und eine freie terminale Hydroxygruppe oder eine terminale Niederalkoxy-, z. B Methoxy-oder Athoxygruppe aufweisen können), Aryloxy, z. B. Phenoxy oder Aryl-niederalkoxy, wie Phenyl-niederalkoxy, z. B Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder (4-Chlorphenyl)-methoxy.

Weitere funktionelle Substituenten von aliphatischen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch von cyc loaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Radikalen, sind Stickstoff enthaltende Gruppen, wie Aminogruppen, z. B. unsubstituiertes Amino, oder monosubstituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, wie Methylamin, oder Athylamino, Arylamino, insbeson dere Phenylamino, araliphatisches Amino, in welchem das aliphatische Radikal ein niederes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal ist, insbesondere Phenylnie deralkylamino, z. B. Benzylamino, (2-PhenylÏthyl) amino, oder disubstituiertes Amino, wie Dinioderalkyl- amino, z. B.

Dimethylamino, N-Athyl-N-methylamino, , Diäthy. lamino, Di-n-propylamino oder Di-isopropyl- amino, N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino, worin Cyclo alkyl 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, z. B. N-Cyclopentyl-N-methylamino oder N-Cyclohexyl-N-methylamino, N-Aryl-N-niederalkyl- amino, wie N-Niederalkyl-N-phenylamino, z. B. N -Methyl-N-phenylamino, N-Aryl-niederalkyl-N-nieder- alkylamino, wie N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkyl- amino, z.

B. N-Benzyl-N-methylamino, N-Methyl-N- (2- phenyläthyl)-amino, oder Alkylenamino, worin Alkylen 4-8 Kohlenstoffatome aufweist, wie 1-Pyrrolidino, 2 Methyl-l-pyrrolidino, l-Piperidino, 2-Methyl-l-piper- idino, 3-Methyl-l-piperidino, 4-Methyl-l-piperidino, 1, 6-Hexylenamino, 1, 7-Heptylenamino, Oxaalkylenamino, worin Alkylen vorzugsweise 4-Kohlenstoffatome aufweist, z. B. 4-Morpholino, 3-Methyl-4-morpholino, Thiaalkylenamino, worin Alkylen vorzugsweise 4-Koh- lenstofatome aufweist, z.

B. 4-Thiamorpholino, Aza alkylenamino, worin Alkylen 4-6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. 1-Piperazino, 4-Methyl-l-piperazino, 4 Athyl-1-piperazino, (3-Aza-3snethyl-1, 6-hexylen) amino oder (4-Aza-4-methyl-l, 7-heptylen)-amino.

Schwefel enthaltende Substituenten von aliphatischen Radikalen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch von cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Radikalen, sind in erster Linie Mercapto oder Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercapto, Arylmercapto, wie Phenylmercapto, Aryl-niederalkyl-mercapto, wie Phenyl-niederalkylmercapto, z. B. Benzylmercapto oder 2-Phenyläthylmercapto.

Weitere Substituenten von aliphatischen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Radikalen sind Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei ein oder mehrere Halogenatome an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen haften können.

Aryl-Substituenten sind z. B. monocyclische oder bicyclische Arylradikale, z. B. Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder substituiertes Phenyt, substituiertes Phenyl, substituiertes Phenyl, substituiertes 1-oder 2-Naphthyl, wahrend araliphatische Substituenten vor allem monocyclisch oder bicyclisch sind, z. B. Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, 1-PhenylÏthyl, 2-PhenylÏthyl oder 3-Phenylpropyl, oder substituiertes Phenyl-niederalkyl, oder Naphthyl-niederalkyl, z. B. 1-NaphthylÏthyl, 2-(1-Naphthyl)-Ïthyl, 2-Naphthylmethyl oder 1-(2 Naphthyl)-äthyl, oder substituiertes Naphthyl-nieder- alkyl.

Heterocyclische Substituenten aromatischen Charakters sind z. B. monocyclische oder bicyclische Radikale, wie Pyridyl, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl., z. B.

2-Furyl, Quinolyl, z. B. 2-Quinolyl oder 4-Quinolyl, Isoquinolyl, z. B. 1-Isoquinolyl, Pyridazinyl, z. B.

3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidyl, z. B.

2-Pyrimidyl oder 4-Pyrimidyl, Pyrazinyl, z. B. 2-Pyrazinyl, oder substituiertes Pyridyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Quinolyl, substituiertes Isoquinolyl, substituiertes Furyl, substituiertes Pyridazinyl, substituiertes Pyrimidyl oder substituiertes Pyrazinyl.

Heterocyclisch-aliphatische Substituenten, in welchen der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, sind z. B. monocyclische oder bicyclische heterocyclisch-aliphatische Substituenten, wie Pyridylniederalkyl, z. B. 2-Pyridylmethyl, 2-(3-Pyridyl)-äthyl, 4-Pyridylmethyl, Thienyl-niederalkyl, z. B. 2-Thenyl, Furyl-niederalkyl, z. B. 2-Furfuryl, Quinolyl-niederal kyl, z. B. 2-Quinolylmethyl, Isoquinolyl-niederalkyl, z. B. 2- (l-Isoquinolyl)-äthyl, Pyridazinyl-niederalkyl, z. B. 3-Pyridazinylmethyl, Pyrimidyl-niederalkyl, z. B.

2-PyrimidyImethyl, 2-(2-Pyrimidyl)-äthyl, 4-Pyrimidyl- methyl, Pyrazinyl-niederalkyl, z. B. 2-Pyrazinylmethyl, oder substituiertes Pyridyl-niederalkyl, substituiertes Thienyl-niederalkyl, substituiertes Furyl-niederalkyl, substituiertes Quinolyl-hiederalkyl, substituiertes Iso quinolyl-niederalkyl, substituiertes Pyridazinyl-niederalkyl, substituiertes Pyrimidyl-niederalkyl oder substituiertes Pyrazinyl-niederalkyl.

Die oben genannten Arylradikale, wie monocyclische oder bicyclische Arylradikale, insbesondere Phenyl, aber auch 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder die heterocyclischen Radikale aromatischen Charakters, wie die monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Radikale aromatischen Charakters, wie Pyridyl, können durch einen oder mehrere gleich oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl, z. B. Methyl, ¯thyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, 2, 2, 3, 3-Tetramethylbutyl oder 5, 5-Dimethyl-hexyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, z. B.

Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, Niederalkenyloxy, z. B. Allyloxy, 2-Methylallyloxy, 2-Butenyloxy, Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy oder 1, 1-Athylendioxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Acyloxy, wie Niederal koxy-carbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder ¯thoxycarbonyloxy, Niederalkanoyioxy, z. B. ¯cetoxy oder Propionyloxy, Aryl-carbonyloxy, z. B. Benzoyloxy, 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyloxy oder 4-Chloro-benzoyloxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Athylmercapto, Nitro, Amino, monosubstituiertes Amino, wie Niederalkylamino, z. B.

Methylamino oder Äthylamino, Acylamino, z. B. Nie deralkanoyiamino, z. B. Acetylamino oder Propionyl- amino, disubstituiertes Amino, wie Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Polyha logen-niederalkyl, z. B. Trifluormethyl.

Jede der Gruppen Rl, R2, R3 und R4 ist, wie gesagt, Wasserstoff oder eines der oben genannten organischen Radikale, in erster Linie jedoch ein ahphati- sches Radikal, insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl.

Die Gruppen R, welche für eines der oben genann- ten organischen Radikale steht, ist in erster Linie ein Arylradikal, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl, aber auch Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, oder ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie ein monocyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, insbesondere Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches, insbesondere ein Niederalkylradikal. Die Arylradikale und die heterocyclischen Radikale aromatischen Charakters können in erster Linie durch die oben genannten Substituenten substituiert sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist insbesondere für die Herstellung von asymmetrisch substituierten Diaza-cycloalkanverbindungen der oben angegebenen Formel geeignet, worin die Gruppen Al, A2 und R die vorher angegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen R,, R,, R, und R, ist ein organisches Radikal und die anderen für Wasserstoff oder ein organisches Radikal stehen. Die für die Herstellung von asymmetrisch substituierten Diazacycloalkanverbindungen bekannten Verfahren bestehen aus vielen Verfahrens- schritten und ergeben geringe Ausbeuten, weshalb sie für eine Anwendung in der Industrie nicht geeignet sind.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von asymmetrisch substituierten Diaza-cycloalkanverbindungen sind solche der oben angegebenen Formel, worin R, At und A2 die vorher angegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen R. i, Rs, Rs und R4 für ein organisches Radikal steht und die anderen Gruppen Wasserstoff oder ein organisches Radikal bedeuten.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist z. B. insbesondere für die Herstellung von asymmetrisch substituierten Piperazinverbindungen der Formel
EMI5.1
geeignet, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für ein Arylradikal, insbeson- dere Phenyl oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie ein Monocyclisch-hetero- cyclisches Radikal aromatischen Charakters, z. B. Pyri- dyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z. B. Niederalkyl, steht, eine der Gruppen Ri, R2, R3 und R4 ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, ist und die anderen Wasserstoff oder ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, bedeuten.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von solchen asymmetrisch substituierten Piperazinverbindungen sind diejenigen der Formel
EMI5.2
worin R, Ri, R2, R3, R4 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, wobei eine der Gruppen RI, Ra, Rg und R4 einen organischen Substituenten, insbesondere Niederalkyl, bedeuten und die anderen für Wasserstoff oder einen organischen Substituenten, insbesondere Niederalkyl, stehen.

Asymmetrisch substituierte Piperazine werden z. B. als Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch wirksamen Verbindungen verwendet. So wird z. B. durch Umsetzung eines asymmetrisch substituierten Piperazins der Formel
EMI5.3
worin Ra für Phenyl oder substituiertes Phenyl oder für ein Pyridylradikal steht, mit einer Verbindung der r Formel
EMI5.4
worin Ph Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, Alk für Niederalkyl und X für eine veresterte Hydro- xylgruppe, insbesondere Halogen, z. B. Chlor oder Brom, steht, eine Verbindung der Formel
EMI5.5
oder ihr Salz, worin Ra Ph und Alk die vorher angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Diese Verbindungen zeigen, unter anderem, adrenolytische Eigenschaften und sie können z.

B. für die Behandlung der Rey naud-Krankheit oder als diagnostische Mittel für die Untersuchung der Nebennierenfunktion verwendet werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von asymmetrischen Piperazinen, welche im obigen Verfahren verwendet werden, sind solche der Formel
EMI5.6
worin Ra und Hal die vorher angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist auch für die Herstellung von solchen Verbindungen der vorher angegebenen Formel, worin R, RI, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, ein der Radikale As und A2 ein Alkylenradikal bedeutet und das andere für eine direkte Bindung oder für ein Nie deralkylenradikal steht, d. h. für die Herstellung von Diaza-cycloalkanen, welche mehr als 6 Ringglieder aufweisen, geeignet. Die für die Herstellung von diesen Verbindungen bisher angewendeten Verfahren sind lang, benötigen schwer zugängliche Ausgangsstoffe, ergeben meistens geringe Ausbeuten und sind deshalb unrentabel.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von solchen Diaza-cycloalkanen sind jene der oben angegebenen Formel, worin R, Ri, R2, R, und R die oben angegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen Ai und A2 ein Alkylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für ein Nie deralkylenradikal steht.

Bevorzugte Verbindungen mit mehr als 6 Ringgliedern, welche gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind diejenigen der Formel
EMI5.7
worin eine der Gruppen A1 und A2 ein Niederalkylen- radikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für ein Niederalkylenradikal steht, R die vorher angegebene Bedeutung hat, steht aber vorzugsweise für ein Arylradikal, insbesondere Phenyl-oder substituiertes Phenylradikal, Naphthyl, ein heterocycli- sches Radikal aromatischen Charakters, wie ein mono cyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, z. B. Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z. B.

Niederalkyl, und jedes der Radikale Rj, R, Rg und R Wasserstoff oder ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, bedeutet.

Die für die Herstellung von diesen Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe sind diejenigen der Formel worin A, A2, R, Rt, i,RRg,R und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, wobei eine der Gruppen Ai und A2 ein Niederalkylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für ein Niederalkylenradikal steht.

Diaza-cycloalkanverbindunzen vom oben genannten Typus, welche mehr als 6 Ringglieder enthalten, werden z. B. als Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch wirksamen Verbindungen verwendet.

So wird durch Umsetzung eines Diaza-cycloalkans der Formel
EMI6.1

EMI6.2
worin Rb ein aliphatisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, oder Phenyl-oder substituiertes Phenylradikal bedeutet, und jeder der Buchstaben m und n für die Zahl 1 oder 2 steht, mit einem halogenierten Nie deralkannitril, Reduktion der Cyangruppe in der erhaltenen Verbindung in eine Aminomethylgruppe und Reaktion der erhaltenen Aminverbindung mit S-Methyl-Isothioharnstoffsulfat, eine Verbindung der Formel
EMI6.3

<SEP> CH2- <SEP> (CH2) <SEP> m-CH2NH"
<tb> Rb-N/\N-niederalkyl-N-C <SEP> H2S04
<tb> <SEP> ¯ <SEP> (CH2) <SEP> n <SEP> CH2 <SEP> NH2 <SEP> 2
<tb> worin R,, und die Buchstaben m und n die vorher angebene Bedeutung haben, erhalten. Verbindungen von diesem Typus zeigen eine blutdrucksenkende Wirkung.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von Diaza-cycloalkanen, welche für die Herstellung von diesen Wirkstoffen verwendet werden, sind diejenigen der Formel
EMI6.4

EMI6.5
worin R, Hal und die Buchstaben m und n die vorher angegebene Bedeutung haben.

Erhaltene neue intermediäre Produkte umfassen auch Verbindungen der Formel worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für ein Arylradikal, insbesondere Phenyloder substituiertes Phenylradikal, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie ein monocyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, z. B. Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z. B. Niederalkyl, steht, eine der Gruppen Ri, R2, R3 und R, ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, bedeutet und die anderen Gruppen für Wasserstoff oder ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl, stehen und Ha ! Halogen, insbesondere Chlor, aber auch Brom bedeutet.

Zu diesen Ausgangsprodukten gehören Verbindungen der Formel
EMI6.6
worin Ai, As, R, Ri, R, R3, R4 und Hal die vorher angegebene Bedeutung haben. Besonders interessante Ausgangsprodukte im Verfahren der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
EMI6.7
worin R, und Hal die vorher angegebene Bedeutung haben.

Bevorzugte Ausgangsprodukte für die Herstellung von Diazacycloalkanen mit mehr als 6 Ringgliedern sind auch die Verbindungen der Formel
EMI7.1
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, steht aber vorzugsweise für ein Arylradikal, insbesondere Phenyl-oder substituiertes Phenylradikal, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie monocyclisch-hetero- cyclisches Radikal aromatischen Charakters, z. B. Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z. B.

Niederalkyl, jedes der Radikale Ri, R2, Rs und R4 Wasserstoff oder ein organisches Radikal, insbesondere Niederalkyl bedeutet, eine der Gruppen Ai und A2 fiir ein NiederaJkylenradikal und die andere für eine direkte Bindung oder ein Niederalkylenradikal steht. Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI7.2
worin Rb, Hal und jeder der Buchstaben m und n die vorher angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 11, 37 g Lithiumaluminiumhydrid (0, 3 Mol) in 280 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann auf 25 abgekühlt und eine Lösung von 22, 26 g (0, 1 Mol) N- (Chloracetyl)-N- (l-cyanäthyl)-aniIin in 85 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Laufe von 18 Minuten zugegeben. Die Temperatur wird dabei durch Kühlung von aussen bei 15 oder darunter gehalten. Das Gemisch wird dann zum Sieden erhitzt und das Tetrahy drofuran abdestilliert. Das letztere wird durch gleiche Mengen Toluol ersetzt. Man fährt mit der Destillation so lange fort, bis man nach 50 Minuten ein Destillat von insgesamt 500 ml erhält und die Temperatur der Flüssigkeit im Destillationskolben 110 erreicht.

Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht und auf 15 abgekühlt. Man setzt in 25 Minuten 18 ml Wasser und in 10 Minuten 12, 3 ml einer 15 /Oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, wobei man die Temperatur bei ungefähr 25 hält. Man lässt über Nacht stehen, filtriert den anorganischen Niederschlag ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und dampft das Filtrat zur Trockne ein.

Der ölige Rückstand wird 2, 5 Stunden mit 8, 5 g Natriumcarbonat in 50 ml Toluol am Rückfluss gekocht, das anorganische Material abfiltriert, mit Toluol gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das 2-Methyl-1-phenyl-piperazin bei 115-125 /1, 0 mm.

Das erhaltene Produkt wird durch Umsetzung mit einer äquimolekularen Menge Phenylisothiocyanat und Umkristallisierung des festen Produktes aus Athanol als 2-Methyl-1-phenyl-4-(N-phenyl-thiocarbamyl)-pipe- razin identifiziert. F. 158-160 .

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 830 g Natriumhydrosulfit in 1540 ml Wasserwerden in einer Stunde 352 g Acetaldehyd zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dabei unter Eiskühlung bei 60-70 gehalten. Nach einem weiteren halbstündigen Rühren gibt man in einer halben Stunde bei einer Temperatur von 60-70 insgesamt 745 g Anilin zu. Das Reaktionsgemisch wird mit 200ml Wasser versetzt und das verdünnte Gemisch weitere 20 Minuten gerührt. Eine Lösung von 405, 0 g Natriumcyanid in 900 ml Wasser wird in 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unter 70 gehalten wird.

Nach Zusatz des ungefähr r ersten Drittels der Natriumcyanidlösung bilden sich zwei Flüssigkeitschichten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt, das heisse Gemisch in zwei Becher gegossen und unter Rühren auf 10 abgekühlt. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert ihn durch Auflösen in unge fähr 800 ml Athanol, Verdünnen der Lösung mit unge fähr 300 ml Wasser und Kühlen auf-8 um. Das erhaltene N- (l-Cyanäthyl)-anilin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 getrocknet. F. 90-92 .

Ein Gemisch von 17, 4 g N- (1-Cyanäthyl)-anilin und 12, 6 g Natriumcarbonat in 87 ml Benzol wird in einen mit einem Wasserabscheider versehenen Kolben gesetzt und eine Lösung von 18, 2 g Chloracetylchlorid in 87 ml Benzol vorsichtig zugegeben. Man kocht dann das Reaktionsgemisch 75 Minuten am Rückfluss, lässt abkühlen und über Nacht stehen. Das anorganische Material wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man löst den öligen Rück- stand in 200ml 50 /Oigem wässrigem Äthanol. Das gewünschte N- (ChIoracetyl)-N- (l-cyanäthyl)-aniIin fällt nach Kratzen, Impfen und Kühlen auf-8 aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

F. 66-68 .

Beispiel 2
Eine Suspension von 11, 37 g Lithiumaluminiumhydrid (0, 3 Mol) in 280 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann auf 25 abgekühlt und bei gleicher Temperatur in 20 Minuten mit einer Lösung von 23, 65 g N- (a-Chlorpro- piony !)-N- (l-cyanäthyl)-aniIin (0, 1 Mol) in 85 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und so lange durch Toluol ersetzt, bis man 500 ml Destillat erhÏlt und die Flüssigkeitstemperatur ungefähr 110 ist.

Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 25 abgekühlt, innerhalb 15 Minuten mit 18 ml Wasser und innerhalb 10 Minuten mit 12, 3 ml 15"/piger wässriger Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 25 versetzt.

Man lässt über Nacht stehen, filtriert das anorganische Material ab und wäscht mit Toluol. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der öligeRückstand 2, 5 Stunden mit 8, 5 g Natriumcarbonat in 50 ml Toluol am Rückfluss gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Produkt bei 117-125 /1, 0 mm gesammelt.

Man erhält das 2, 5-Dimethyl-l-phenyl-piperazin.

Durch Umsetzung des 2, 5-Dimethyl-l-phenylpipe- razins mit einer äquimolekularen Menge Phenylisothio- cyanat erhält man das 2, 5-Dimethyl-1-phenyl-4-(N- phenyl-thiocarbamyl)-piperazin, welches nach Umkristallisation aus Athanol bei 163-165 schmilzt.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Suspension von 52, 2 g N- (l-Cyanäthyl)- anilin und 37, 8 g Natriumcarbonat in 482 ml Benzol gibt man tropfenweise, innerhalb 10 Minuten, eine Lösung von 49, 5 g a-Chlor-propionylchlorid in 100 ml Benzol. Das Gemisch wird vorsichtig erwärmt. Bei ungefähr 34 tritt ein heftiges Schäumen ein, wonach das Reaktionsgemisch 2, 5 Stunden am Rückfluss gekocht wird. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und über Nacht stehen. Das anorganische Material wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml abs.

Athanol behandelt. Nach Kratzen, Impfen und Kühlen über Nacht auf-8 fällt das N- (a-Chlor-propionyl)- N- (l-cyanäthyl)-anilin aus. Es wird abfiltriert, mit kaltem Athanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 getrocknet. F. 83-86 .

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 113, 7 g Lithiumaluminiumhydrid (3 Mol) in 2800 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff werden innerhalb 35 Minuten 222, 6 g N- (Chlor- acetyI)-N- (l-cyanäthyl)-anilin (l Mol) in 850 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei man die Temperatur ungefähr bei 25 hält. Dann bringt man das Reaktionsgemisch zum Sieden, destilliert das Tetrahydrofuran ab und ersetzt es durch gleiche Mengen Toluol, bis das Destillat 5000 ml und die Flüssigkeitstemperatur 110 erreicht. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Man gibt 180 ml Wasser und 123 ml einer 15 /oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, wobei man die Temperatur bei 25 hält.

Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das gewünschte 2-Methyl-l-phenyl-piperazin wird bei 115-119 /1, 0 rmn gesammelt.

Beispiel 4
Das rohe, gemäss der unten beschriebenen Methode erhaltene N- (Chloracetyl)-N- (2-cyan-2-pro- pyl)-anilin wird in 85 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 12, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren am Rück- fluss gekocht, auf 25 abgekühlt, mit 19 ml Wasser und dann mit 13 ml einer 15 /oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Natriumcarbonat in Toluol 2, 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Das gewünschte 2, 2-Dimethyl-l-phenyl-piperazin wird bei 110-115 /1, 0 Millimeter gesammelt.

Das erhaltene Produkt wird, nach Umsetzung mit einer äquimolekularen Menge Phenylisothiocyanant, als 2, 2-Dimethyl-1-phenyl-4-(N-phenyl-thiocarbamyl)piperazin identifiziert, welches, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 193-195 schmilzt.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 312, 2 g Natriumbisulfit in 590 ml Wasser werden 43, 5 g Aceton zugegeben, wobei die Temperatur bei 60-70 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten am Rückfluss gekocht und dann mit 46, 5 g Anilin behandelt, wobei man die Temperatur bei 95 hält. Man kocht das Reaktionsgemisch eine Stunden am Rückfluss, gibt zuerst 100 ml Aceton, dann eine Lösung von 29, 5 g Natriumcyanid in 65 ml Wasser zu und setzt das Kochen am Rückfluss 30 Minuten fort. Nach Abkühlen kristallisiert die obere Schicht, welche abfiltriert, mit 100 ml 50 íoigem wässrigem Äthanol gewaschen und getrocknet wird.

Man erhält das N- (2-Cyano 2-propyl)-anilin, welches nach Umkristallisation aus 50 /oigem wässrigem Athanol bei 92-94 schmilzt.

Ein Gemisch von 19, 2 g N- (2-Cyano-2-propyl)-ani- lin und 14, 8 g Chloracetylchlorid in Benzol wird in Gegenwart von Natriumcarbonat, wie in Beispiel 1 beschrieben, am Rückfluss gekocht. Das erhaltene Rohprodukt wird als Ausgangsmaterial verwendet.

Eine Probe des N- (2-Cyan-2-propyl)-N- (chloracetyl)- anilins schmilzt nach Umkristallisation aus Essigester bei 88-90 .

Beispiel 5
Das rohe, gemäss der unten beschriebenen Methode hergestellte N- (hlor-propionyl)-N-(1-cyan- äthyl)-anilin wird in 85 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu 10, 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 25 abgekühlt und zuerst mit 17, 3 ml Wasser und dann mit 11, 8 ml einer 15 /oigen wässrigen Natriumhydroxydlö- sung versetzt. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Natriumcarbonat in Toluol am Rückfluss gekocht.

Nach Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen destilliert man den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhÏlt das 2-Methyl-1-phenyl-1, 4-diaza-cycloheptan, welches bei 130-132 /1, 0 mm gesammelt wird.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 29, 2 g N- (l-Cyanäthyl)- anilin und 27, 7 g ss < hlor-propionylchlorid in Benzol wird in Anwesenheit von 21, 2 g Natriumcarbonat 45 Minuten am Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch abgekühlt, das feste Material abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe N- (, -Chlor-pro- pionyI)-N- (l-cyanäthyI)-aniIin wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 6
Eine L¯sung von 34, 2 g rohem N-(ss-Chlor-propio- nyl)-N-(1-cyanÏthyl)-anilin in 150 ml Tetrahydrofuran wird zu einer L¯sung von 16,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Temperatur bei 37-40 gehalten wird. Diese Temperatur wird für weitere 21, 5 Stunden aufrecht erhalten.

Nach Abkühlen auf 20 gibt man zum Reaktionsgemisch 25, 1 ml Wasser und 17, 1 ml einer 15"/oigen wässrigen Natriumcarbonatlösung, wobei die Temperatur unter 25 gehalten wird. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rück- stand unter vermindetem Druck destilliert. Das 2-Methyl-1-phenyl-1, 4-diaza-cycloheptan wird bei 118-120 /1, 0 mm gesammelt.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 29, 2 g N- (1-Cyanäthyl)-anilin,
27, 7 g, ss < hlor-propionylchlorid und 21, 2 g Natrium carbonat in 350 ml Athylenchlorid wird 2, 5 Stunden bei -15¯ ger hrt und bei-35 bis-40 16, 5 Stunden stehen gelasse. Es werden 56, 6 g des gewünschten N-(ss-Chlor-propionyl)-N-(1-cyanäthyl)-anilins abfiltriert und ohne weitere Reinigungverwendet.

Beispiel 7
Zu einer Lösmng von 7, 58 g Lithiumaluminiumhy drid (0, 2 Mol) in 280 ml Tetrahydrofuran unter Stick stoff werden 22, 26 g N-(Chloracetyl)-N-(1-cyanäthyl)- anilin (0, 1 Mol) in 85 ml Tetrahydrofuran zugegeben.

Das erhaltene Gemisch wird am Rückfluss 6 Stunden gekocht, auf 25 abgekühlt und mit 12 ml Wasser und 8, 2 ml einer 15/oigen wässrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Das anorganische Material wird abfiltriert und der Niederschlag destilliert. Man erhÏlt das 2-Methyl-1 phen. yl-pigerazin, wlches bei 115-120 /1, 0 Millimeter gesammelt wird.

Beispiel 8
Zu einer L¯sung von 9,48 g Lithiumaluminiumhydrid (0,25 Mol) in 280ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff werden 22,26 g N-(Chloracetyl)-N-(1-cyan Ïthyl)-anilin (0,1 Mol) in 85 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird zum Sieden erhitzt.

Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und durch die gleiche Menge trockenen Xylols so lange ersetzt, bis man 340 ml Destillat erhÏlt und die Flüssigkeitstemperatur 131 ist. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden n und 45 Minuten am Rückfluss gekocht, dann auf 25 abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 10, 25 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt.

Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der R ckstand in 35 ml Toluol gel¯st und die L¯sung 2,5 Stunden in Gegenwart von 8,5 g Natriumcarbonat am Rückfluss gekocht. Nach Abk hlen, Filtrieren und Eindampfen der L¯sung destilliert man den R ckstand unter vermindertem Druck. Man erhÏlt das 2-Methyl-9.-phen. yl-piperazin, welch. es bei 114-120¯/1, 0 mm gesammelt wird.

Beispiel 9
Eine L¯sung des rohen, gemäss der unten beschriebenen Methode erhaltenen N- ( ; -Chlor-butyryl)- N-(l-cyanäthyl)-anilins in 85 ml Tetrahydrofuran wird zu einer L¯sung von 10, 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am R ckfluss gekocht, auf 25¯ abgek hlt und mit 17,3 ml Wasser und 11,8 ml einer 15%igen wÏssrigen Natriumhydroxydl¯sung behandelt. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand, in Anwesenheit von Natriumcarbonat, in Toluol am R ckfluss gekocht.

Nach Filtrieren und Eindampfen destilliert man den R ckstand und erhÏlt das 2-Methyl-l-phenyl-1, 4-diaza-cyclooctan, welches bei 138-142 /1, 0 mm gesammelt wird.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird, gemäss dem Beispiel 1, wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 29, 2 g N-(1-Cyanäthyl)-anilin und 30, 0 g y-Chlor-butyrylchlorid in Benzol wird in Gegenwart von 21, 2 g Natriumcarbonat 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgek hlt, das feste Material abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe N- (y-Chlor-buty ryl)-N- (1-cyanäthyl-anilin wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 10
Durch Umsetzung eines 1 : 3-Mol-Gemisches von N- (Chloracetyl)-N- (cyanmethyl)-anilin und Lithiumaluminiumhydrid gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhÏlt man das 1-Phenyl-piperazin. Eine L¯sung des Rohproduktes in Toluol wird in Gegenwart von Natriumcarbonat am Rückfluss gekocht, das anorganische Material abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand destilliert. Kochpunkt 156 /6 mm.

Der verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Man setzt Anilin mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Cyanwasserstoff um und behandelt das erhaltene N-Cyan-methyl-anilin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat. Man erhÏlt das N-Chloracetyl-N-cyanmethyl-anilin.

Beispiel 11
Eine L¯sung von 0, 1 Mol N- (Chloracetyl)-N- (cyan- methyl)-isopropylamin in Tetrahydrofuran wird zu 0, 3 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wird gemäss den obigen Beispielen durchgeführt. Man. erhÏlt das 1-Isopropyl-piperazin, welches durch Destillation gereinigt und bei 156-163 gesammelt wird.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Man setzt das Isopropylamin mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Kaliumcyanid um und behandelt das erhaltene N- (Cyanmethyl)-isopropylamin mit Chloracetylchlorid. Diese Reaktionen werden gemäss den obigen Beispielen durchgeführt.

Beispiel 12
Eine L¯sung von 0, 03 Mol N- (Chloracetyl)- N- (2-cyanäthyl)-methylamin in Tetrahydrofuran wird zu einer L¯sung von 0, 09 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wird wie vorher beschrieben durchgeführt.Manerhält das 1-Methyl-1, 4-diazacycloheptan, welches durch Destillation gereinigt und bei 71-73 /32 mm gesammelt wird.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Man setzt Methylamin mit Acrylnitril in Gegenwart einer geringen Menge Benzyl-trimethyl-ammonium- hydroxyd um und behandelt das erhaltene N-(2-Cyan äthyl) sethylamin mit Chloracetylchlorid. Man erhÏlt das gewünschte N- (Chloracetyl)-N- (2-cyanäthyl)-me- thylamin.

Beispiel 13
Zu einer L¯sung von 0, 15 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird eine L¯sung von 0, 05 Mol N- (/-Chlor-propionyl)-N-(2-cyanäthyl)-me- thylamin in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Durchführung der Reaktion nach vorher beschriebener Methode erhält man das 1-Methyl-1, 5-diaza-cyclooc- tan, welches durch Destillation gereinigt und bei 72-75 /12 mm gesammelt wird.

Das Produkt wird als Dihydrobromid (Schmelzpunkt 215-217 ) charakterisiert, welches durch Zusatz einer 48 Oigen Bromwasserstofflösung zu einer Losung der Base in Isopropanol und Umkristallisation aus Äthanol erhalten wird.

Das verwendete Ausgangsmaterial wird durch Umsetzung des in Beispiel 12 erhaltenen N- (2-Cyan äthyl)-methylamins mit ss Chlor-propionylchlorid gemäss der vorher beschriebenen Methode hergestellt.

Beispiel 14
Zu einer Lösung von 0, 3 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird 0, 1 Mol N- (Bromace- tyl)-N- (1-cyanathyl)-anilin in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und man erhält das gewünschte 2-Methyl-l-phenyl-piperazin, welches durch Destillation gereinigt und bei 115-125 /1, 0 mm gesammelt wird.

Im Beispiel kann das Lithiumaluminiumhydrid durch eine äquivalente Menge von Natriumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid ersetzt werden.

Der Ausgangsstoff wird durch Umsetzung von N- (l-Cyanäthyl)-anilin mit Bromacetylbromid gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkanverbindungen der Formel EMI10.1 worin jedes der Radikale A1 und A2 für eine direkte Bindung oder ein Niederalkylenradikal steht, R einen organischen Substituenten bedeutet und jede der Gruppen Rt, R, R und R4 Wasserstoff oder einen organischen Substituenten bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.2 worin Al, A2, R, Rl, R2, R5 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt,

den erhaltenen Komplex durch Zusatz einer anorganischen Base und Wasser zersetzt und die gewünschte Diaza-cycloalkanverbindung aus der organischen Lösung isoliert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI10.3 worin R einen organischen Substituenten bedeutet, eine der Gruppen Rl, R2, Rs und R, für Niederalkyl steht und jede der anderen Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und Hal für Halogen steht, verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI10.4 worin Ra ein Phenyl-oder ein Pyridylradikal bedeutet und Hal für Halogen steht, verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI10.5 worin eine der Gruppen Ai und A, ein Niederalkylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für Niederalkylen steht, R einen organischen Substituenten bedeutet und jede der Gruppen Rl, R2, R3 und R4 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Hal Halogen bedeutet, verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel ein gegenüber dem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel inertes Losungs- mittel mit einem Siedepunkt zwischen 35 und 150 verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurchgekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran als organisches Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol als organisches Lösungsmittel verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Xylol als organisches Lösungsmittel verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit dem Aluminiumhydrid-Re duktionsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr r 35 und 140 behandelt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Komplex durch, Zusatz von unge fähr stöchiometrischen Mengen einer anorganischen Base zersetzt.