DE2434465B2

DE2434465B2 - N tief 1 - eckige klammer auf 3(4'-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu-n tief 2- eckige klammer auf 2-(4'-trifluormethylphenoxy)-aethyl eckige klammer zu- piperazin, dessen saeureadditionsverbindungen und pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2434465B2
Application number: DE19742434465
Authority: DE
Original assignee: N1 - [3(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2.[2-(4'trifluormethylphenoxy)-äthylj- piperazin, dessen Säureadditionsverbindungen und pharmazeutische Präparate Kali-Chemie AG, 3000 Hannover
Priority date: 1974-07-18
Filing date: 1974-07-18
Publication date: 1978-01-12
Also published as: DE2434465A1; DE2434465C3

Description

_!(| 4. Prüfung auf antiagrcssive Wirkung an der

elektrisch gereizten Kampfmaus

Es wird der Kampfmausicst nach der Methode voi T e d e s c h i angewendet (J. Pharmacol. Explt. Therap 125 [1959]). Weiße NMRI-Mäuse werden durcl r> elektrische Reizung zum Kämpfen veranlaßt und mi solchen Mäusen verglichen, die eine Stunde vor de elektrischen Reizung die Substanzen per os applizier erhalten haben.

5. Bestimmung von Eigenkatalepsie und Eigenptosis

Sprague-Dawley-Ratten wird eine Dosis voi

4,64 mg/kg Reserpin intraperitoneal appliziert. Dii durch diesn Dosis hervorgerufene Katalepsie und Ptosi würde mit 100% bewertet. Für die Prüfsubstanzen win

π die Wirkung prozentual zur Reserpinkontrolle ermittelt

6. Antihislaminwirkung

Die Antihistaminwirkung wird nach Magnus am 2 cn

langen lleumstück von Pirbright-Mecrschwcinchei

■)() bestimmt (Pharmakologisehc Methoden, Lcopolc Th er, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart [1949]).

7. Bestimmung der antikonvulsiven Wirkung

Methode Elektroschock
) >

Es werden weiße Mäuse verwendet, die eine Stundi vor Meßbeginn die Prüfsubstanzen per os applizier erhalten. Nach einer Stunde werden die Mäuse über ai Ohren fixierte Elektroden elektrischen Reizen ausge w) setzt. Bestimmt wird die Dosis, bei der durch dii Substanz bei der Hälfte der Mäuse das Auftretei tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhin dert wird.

b^r>

8. Reserpinantagonismus

Weißen NMRI-Mäusen wird 4,64 mg/kg Reserpii intraperitoneal appliziert. 60 Minuten nach dieser Dosi werden die Mäuse an den Kletterstab gesetzt und au

Katalepsie geprüft. Es wird nun die Heminwirkung der Prüfsubstarizen nach per os Applikation auf die durch Reserpin ausgelöste Katalepsie bestimmt.

9.Tremorin-Test

vor

Weißen NMRI-Müusen wird eine Stunde ._. Versuchsbeginn die Prüfsubstanz per os appliziert. Dann erhalten die Tiere 20 mg/kg Tremorin intraperitoneal. Unter Benutzung des Standards Scopolamin werden Tremor, Speichel- und Tränenfluß beobachtet.

10. Prüfung auf Hemmung der durch Nicotin
ausgelösten Krämpfe an der Maus

Weißen NMRI-Mäusen wird die Prüfsubstanz per os appliziert. 30 Minuten darauf erhalten die Tiere 1,33 mg/kg Nicotin intravenös. Bei dieser Dosis sterben alle nicht vorbehandelten Tiere unter tonisch-kloni· sehen Krämpfen. Bestimmt wird die Überlebensrate der behandelten Tiere.

In der Tabelle 1 werden die neuroleptischen Eigenschaften der neuen Substanz I mit den Standards Clopenthixol A und Haioperidol B verglichen.

Tabelle 1

Substanz [

I	LD₅₀, mg/kg, p.o.	178
2	I lexobarbiuilschlafzeit	46
	ED₅₀, mg/kg, p.o.
3	Laufrad	3
	ED₅₀, mg/kg, p.o.
4	Kampfmaus	17
	ED₅₁₁, mg/kg, p.o.
5	Eigenkatalepsie	10 mg/kg, p.o.,
	(4,64 mg/kg, i.p.)
	(Reserpin 100%)
	Eigenptosis	keine Wirkung
	(4,64 mg/kg, i.p.)
	(Reserpin 100%)

268
78

1,5

161
39

0,3
5
10 mg/kg, p.o., 10% 21 mg/kg, p.o, 110% 10 mg/kg, p.o, 100%

21 mg/kg, p.o, 50% 10 mg/kg, p.o, 60%

Die Tabelle I zeigt die abgeschwächte neuroleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber den stark wirksamen Standardverbindungen A und B bei vergleichbarer Toxizität. Dies läßt vermuten, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei der Anwendung am Menschen auch wesentlich weniger unangenehme Nebenwirkungen zeigt als die Standardverbindungen A und B. Insbesondere wird dies durch die pharmakologischen Prüfungen 5 der Tabelle I unterstrichen, da nach dem Stand unseres Wissens die Erzeugung von Eigenkatalepsie und Eigenptosis direkt mit dem Auftreten von unangenehmen extrapyramidalen Störungen bei der Anwendung am Mengen gekoppelt ist. Während die erfindungsgemäße Verbindung I kaum noch Eigenkatalepsie und Ptosis zeigt, ist ihre Wirkung auf die Dämpfung motorischer Unruhe (Test 3, Tabelle I) als gut zu bezeichnen. Desgleichen besitzt die Verbindung I eine ausreichende Wirkung zur Behebung von ängstlichen Spannungen (Test 4, Tabelle I).

4~> Die Tabelle 2 gibt einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung I mit dem Antidepressivum Amitriphtylin C wieder.

Tabelle	2	Substanz	C
Test		1	203
		178	45
1	LD_5Ü, mg/kg, p.o.	11
8	Reserpinantagonismus
	ED₅₁₁, mg/kg, p.o.		14
9	Tremorintest	50	43
	Tremor, mg/kg, p.o.	70	8
	Salivation, mg/kg, p.o.	18
10	Nicotinantagonismus
	ED_5n, mg/kg, p.o.

Die Tabelle 2 zeigt die deutliche Überlegenheit der „-, nach dem Stand unseres Wissens direkt gekoppelt mit

erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber dem einer antidepressiven Wirkung am Menschen. Die

Amitriptylin C im Reserpinantagonismus (Test 8, schwache anticholinerge Wirkung (Test 9, Tabelle 2)

Tabelle 2) bei vergleichbarer Toxizität. Dieser Test ist läßt für die erfindungsgemäße Verbindung 1 gegenüber

dem Amitriplylin C erheblich geringere Nebenwirkungen erwarten.
Die Tabelle 3 enthält die Antihistaminwirkung und die

Tabelle 3

Wirkung im Elektroschock der erfindungsgemäßen Verbindung I und der .Standardverbindungen Λ, 15 und C.

Substanz
I

Ii

6 Antihistaminwirkung HD₅₀, g/ml

7 Elektroschock HD₅₀, mg/kg, p.o.

Die Tabelle 3 zeigt die stärke Antihistaminwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber den Slandardverbindungcn und die ausgezeichnete anticonvulsivc Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I. Die zum Vergleich herangezogenen Neurolcptica A und B sind praktisch unwirksam in diesem Test, während die erfindungsgemäße Verbindung I eine ähnlich gute Wirkung wie Amilriplylin C aufweis;.

Aus den Tabellen 1 bis 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung I sowohl neuroleptische wie auch antidepressive Eigenschaften aufweist. Außerdem zeigt die erfindungsgemäßc Verbindung I eine anticonvulsive Wirkung und eine Anlihislaminwirkung. Diese Wirkungskombinalion ist neu und macht die erfindungsgemäßc Verbindung I zu einem wertvollen, neuartigen Heilmittel bei psychotischen und depressiven Kranken.

Bei der Behandlung von Depressionen mit der erfindungsgemäßen Verbindung I kann man aufgrund der schwachen neuroleptischen Wirkung, die zur Beruhigung und Verminderung von Angst ohne starke Ermüdung beiträgt, beispielsweise eine Reduzierung des Suicidrisikos erwarten.

In der nachfolgenden Tabelle 4 wird die erfindungsgemäße Substanz mit zwei in der DT-PS 2145 682 beschriebenen Substanzen hinsichtlich verschiedener pharmakologischcr Eigenschaften verglichen. Entsprechend den obigen Testanordnungen I, 2, 6 und 7 wurde

Tabelle 4

K)

1 · K)

>46

1 · K) ⁷
>46

22

die akuic Toxi/uät (s. Tabelle 4, Test 1), die HcxobarbilalschlufzeilVerlängerung, die Antihisluminwirkung und die Elektroschockwirkiing untersucht.

Zur Prüfung auf Hemmung der durch Reserpin ausgelösten Katalepsie und Ptosis werden männliche Spraquc-Dawley-Raiten (100—120 g) eingesetzt. 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanz wird den T'eren 4,64 mg/kg Reserpin i. p. injiziert. 90 und 120 Minuten nach Applikation des Rcscipins werden die Tiere auf das Vorhandensein von Katalepsie und Plosis geprüft.Tiere, die 30 Sekunden eine Zwangsstellung (die Vorderfüße liegen 5 — 7 cm höher als die I linicrfüßc auf einer Querstande) einnehmen, werden als katalcptisch beurteilt. Von einer Hemmung der Katalepsie wird gesprochen, wenn die Tiere innerhalb von 30 Sekunden diese Zwangsstclliing verlassen. Die Plosis wird nach 15 Sekunden beurteilt. Die ED-,u ist die Dosis, bei welcher bei 50% der Tiere die zu erwartende Katalepsie bzw. Plosis nach Rcserpingabe nicht auftritt.

Die Ergebnisse sind unter Test 2 bis Tost 5 aufgeführt.

Unter dem Begriff »Therapeutischer Index« wird der Quotient Test l/den jeweiligen Test 2 bis Test 5 verstanden. Da die Vergleiclissubstanzcn 2 und 3 Eigcnkatalepsie bzw. Eigenptosis zeigen, können höhere Dosen nicht geprüft werden. Der therapeutische Index für die Teste 2 bis 5 dieser Substanzen läßt sich daher nicht ermitteln.

Y-/ /-C-CH₁-CH₁-CH₁-N N — CH,- CH, -Ο— Η

Nr. Test I Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 llcxo- Anti- Iilcktro-

barbital- histamin- schock
schlalzcit- wirkung
Verlängerung

mg/kg g/ml mg/kg

1 Therap Index	180	24 14,7 7,5 12,2	31,6 5,6	40 46 4,5	7,5 · 10"^x 41	4-Trifluormcthylphcnyl
2	580	>46,4 >46,4	>46,4	>46,4 10	6 · 10"⁹ >100	2- Chlor-4-nitrophenyl
3	365	>46,4 >46,4	>46,4	>46,4 3	6,5 · 10" >100	3-Mcthoxyplienyl
Anmerkung: Test I: LDsii, p.o. Test 2: Hemmung Test 3: Hemmung Test 4: Hemmung Test 5: Hemmung	der Rcserpin-Katalepsie nach 90 Minuten der Rcserpin-Katalepsie nach 120 Minuten der Rcserpin-I'tosis nach 90 Minuten der Rcserpin-I'tosis nach 120 Minuten.	I:I)5(i in mg/kg

Die in der Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgcinäßc Substanz eine beträchtliche Hcmniwirkung auf die durch Reserpin ausgelöste Katalepsie bzw. Plosis sowie eine gute antikonvulsive Wirkung ausübt. Der Wert für die Hcxobarbitalschlafzciivcrlängcrung dcutcl auf eine geringe scdiercndc Wirkung der Substanz hin.

Demgegenüber zeigen die Substanzen der DT-PS 21 45 682 keine Rcserpin-Kalalepsie hemmende Eigcnschaftcn. Sie besitzen auch keine nennenswerte antikonvulsive Wirkung, was anhand der Elektroschock-Methode nachgewiesen wurde. Dagegen ergibt sich eine beträchtliche sediercndc Wirkung bei Verabreichung dieser Substanzen.

Die Vergleichswertc in Tabelle 4 zeigen daher, daß die erfindungsgemäßc Substanz andersartige Eigenschaften als die bisher beschriebenen Piperazine, welche eine ähnliche Struktur besitzen, aufweisen. Das neuartige pharmakologische Wirkungsprofil läßt erwarten, daß die Substanz bei der Behandlung von Depressionen eine beruhigende und angslvermindcrndc Wirkung aufweist, ohne daß eine starke Ermüdung eintritt. Diese Kombination der pharmakologischcn Eigenschaften macht die erfindungsgemäßc Substanz besonders geeignet für eine Anwendung in der ambulanten Praxis Die pharmakologischen Eigenschaften der Substanzer der DT-PS 21 45 682 deuten dagegen mehr daraufhin daß diese bei der Behandlung sehr unruhiger, psychoti^ri scher Zustände bei Menschen in Kliniken mit geschlossenen Anstalten nützlich sein können.

Die Verbindung der Formel I kann daher al> Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Fonr pharmazeutischer Zubereitungen, welche aus der

κι Verbindung der Formel I oder deren Salze in Mischung mil geeignetem anorganischen oder organischer Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker Stärke, Magnesiumslcarat, Talk oder Vaseline bestehen Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fcstci

i) Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Supposiloricn Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenen falls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzsloffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- odei Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischcn Druckes oder Puffer.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann man dadurch erhallen, daß man in an sich bekannte! Weise entweder a) eine Verbindung der Formel 11

V- C — CU₂ — CU₂ -CU₂ — N^

ο' ο

I I

CU, CU,

N-CH₁-CH₁-OH

mil einer Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlorodcr Bromatom, darstellt, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 200⁰C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitlcls, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumamid oder Kaliumamid, metallorganischen Reagenzien, wie beispielsweise Grignardverbindungen oder Natrium, umsetzt, und nach beendeter Reaktion die Äthylendioxygruppe mit einer verdünnten Säure hydrolisiert, wobei als inerte Lösungsmittel beispielsweise Dimcthylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol oder Dioxiin dienen können, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CH₂-CH₂-CH₂-X

in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine freie oder kelalisicrie Carbonylgmppe bcdeuicl, mit einem Piperazinderival tier Formel V

HN N-CH₂-

CII₁ O -

-CF

bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 mid 150"C, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. b, Triüthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonal oder Kaliumcarbonat oder des im Überschuß eingesetzten Pipenizmilmviites V, umsetzt und, wenn Y cine Keialgruppc ist, nach beendeter Reaktion diese mil einer verdünnten Säure hydrolisiert, wobei diese Umsetzung auch in einem inerten Lösungsmittel bei dci Siedetemperatur desselben vorgenommen werden kann und als Lösungsmittel, beispielsweise Methylisobutylke· ton, n-Butanol,Toluol oder Xylol dienen können.

Bei den beschriebenen Umsetzungen kann die erfindungsgemäßc Verbindung I als freie Base cntwcdet direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekanntet Weise aus den Säurcadditionsvcrbindungen, vorzugsweise dem Dihydrochlorid, durch Hydrolyse untci Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Ammoniaklösung, gewonnen werden. Ausgehend von der freien Base könner die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugter ungiftigen Säureadditionsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit der freier Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischer Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so da[ die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Bast nicht durch unerwünschte Wirkungen der Säurekompo nente in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung dei Salze setzt man die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mi ι Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol odei Isopropanol um, wobei das jeweilige Salz durcl Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder man sclzt die Base mit einem Säureüberschuß in einem mit Wassci nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diälhylüthcr odei Diisopropyläthcr um, wobei sich das gewünschte SaI; sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Säiireaclditionsvcrbinduiigcn mit Malcin-, Fumtir-Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Mcthansulfon-, F.ssig-

Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyelohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Die Verwendung der nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber der Base den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Ni-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N_>-[2-(4'-trifluorniethylphenoxy)-üthyl]-piperazin-dihydrochlorid.

Be is ρ i e I 1

33,8 g Ni[4-(4'-Fluorphenyl)-4,4-üthylendioxy-butyl]-N_ >-(2-hydroxyäthyl)-piperazin werden in 200 ml Diniethylsulfoxid gelöst und mit 4,5 g Natriumhydrid (55% in öl) vorsichtig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50^cC gerührt und nach dem Abkühlen auf 30⁰C mit 18,9 g 4-Chlorbenzotrifluorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 80⁰C und zwei Stunden auf 120⁰C erwärmt. Dann wird das Diniethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 400 ml verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert. Die salzsäure Lösung wird mit konz. Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Toluol über 500 g basisch standardisiertem Aluminiumoxid der Stufe 11-111 von der Firma Merck filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, die zurückbleibende Base (Fp.: 70—73°) wird in Methylenchlorid gelöst und mit konz. Salzsäure gut durchgerührt. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab, das abfiltriert und aus Äthanol (300 ml) mit wenig Wasser (20—30 ml) umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 28,2 g. Der Schmelzbereich liegt zwischen 236—240° C unter Zersetzung.

Cl ber.:

gef.:

13,86%
13,82% IR:

2174—2778 cm"

0-CH₂- 1250 cm"

ίο

CF₁-

1144 1

1176 em"¹
1326]

- 836 cm""¹

Beispiel 2

id In ähnlicher Weise wie nach Beispiel I werden bei Verwendung von 12,3 g N|-[4-(4'-Fluorpheiiyl)-4,4-äthylendioxy-butyl]-N>-(2-hydroxya'thyl)-piperazin, 1,6 g Natriumhydrid (55% in Öl) und 8,4 g 4-Bronibenzotrifluorid in 75 ml Dimethylsulfoxid 7,5 g Dihydrochlorid

π erhalten, die in allen geprüften physikalischen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch sind.

Beispiel 3

.><> 17,7g N-[2-(4'-Trif!uormethylphenoxy)-athyl]piperazin und 14,9 g 2-(3'-Chlorpropyl)-2-(4'-fluorphenyl)-l,3-dioxolan werden mit 9,7 g Kaliumcarbonat und 8,1 g Kaliumbromid in 430 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der unlösliche Nieder-

2") schlag wird heiß (80⁰C) abfiltriert und gut mit Methylisobutylketon nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereint und mit 150 ml wäßriger Salzsäure (20%) auf 70⁰C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten

in Verbindung ab. Das Salz wird aus Äthanol (300 ml) und wenig Wasser (20-30 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14,5 g. Das Produkt ist in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch.

]■') Man kann die Reaktion, wie aufgeführt, auch mit 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon an Stelle des 1,3-Dioxolanderivates durchführen, muß dann aber eine verringerte Ausbeute in Kauf nehmen.

Pharmazeutisches Anwendungsb'eispiel	5,0 mg
Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt	28,5 mg
werden:	15,0 mg
Ni-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-	1,0 mg
N 2-[2-(4'-trifluormethy !phenoxy )-	0,5 mg
äthylj-piperazin
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat

> = O 1681 cm"¹

50,0 mg
Die Drageekerne werden in üblicher Weise überzogen.

Claims

Patentansprüche:
I. N,-[3-(4'-Fluorbciizoyl)-pn)pyl]"N,[2-(4'-lrinuormcthylphenoxy)-äthyl]-pipcra/in der Formel

>~CF,

—? "■·"■>—r — c\\—c\\—n\ — ₂-N N-CH₂-CH₂-O

sowie dessen Säureadditionsverbindungen.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus der Verbindung ücmäl.1 Anspruch I und üblichen pharma zculischen Hills- und/oder Träucrstoffcn.

Gegenstand der Erfindung ist das N₁-[.V(4'-Fliuiibenzo>l)-propyl]-N,-f2-(4'-trilliu)rmclhylphenoxy)-äthyl] piperazin der Formel I

C-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-O-^ >-CF,

sowie dessen Süurcadditionsvcrbindungcn und pharmazeutische Präparate.

Die neue Verbindung zeichnet sich durch ein neuartiges ungewöhnliches pharmakologisches Wirkungsprofil aus. Die bisher beschriebenen N|-Benzoylalkyl-Ni-phenoxyalkylpiperazindcrivate stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt neben abgeschwächten neuroleptischen Wirkungsqualitäten überraschenderweise zusätzlich im Tierexperiment deutlich Eigenschaften, die für antidepressive Wirkungen beim Menschen sprechen. Außerdem besitzt die neue Verbindung anticonvulsive Eigenschaften. Die Kombination von neuroleptischen, antidepressiven und anticonvulsiven Eigenschaften ist neuartig und läßt sich zur Therapie von Psychosen, Depressionen, neurotischen Zuständen, traurigen Verstimmungen und Angst-/.uständen bei psychisch erkrankten Menschen ausnutzen. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Verbindung noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung.

Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen.

I. AkuteToxizität

Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Gabe per os an der weißen, nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgt mit Hilfe einer Probitanalyse nach der Methode von |.T. Li tch field und F. Wilcoxon (J, Pharmacol. Exptl.Therap.96,99[1949]).

2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital

30 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanz per os wird weißen NMRI-Mäusen Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg intravenös appliziert. Bestimmt wird die Dosis in mg/kg Körpergewicht, die zu einer Vervierfachung der Schlafzeit nach Hexobarbital führt.
3. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test

Die Prüfsubstanzen werden untrainierten NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Tiere werden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben werden. Die Dauer der Beobachtungszeii beträgt 5 Stunden. E wird die Dosis bestimmt, die der Wirkung von 25 mg/kj Chlordiazepoxid per os entspricht.