DE2434465A1 - Neues 1,4-disubstituiertes piperazinderivat und dessen saeureadditionsverbindungen - Google Patents

Description

• Neues 1,4-disubstituiertes Piperazinderivat und dessen Säureadditionsverbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das N (4'-Fluorbenzoyl) -propyl -N2- L2- (4 -trifluormethylphenoxy)-äthyl- -piperazin der Formel I sowie dessen Säureadditionsverbindungen.
• Die neue Verbindung zeichnet sich durch ein neuartiges ungewöhnliches pharmakologisches Wirkungsprofil aus. Die bisher beschriebenen N1-Benzoylalkyl-N2-phenoxyalkylpiperazinderivate stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar.
• Die neue Verbindung zeigt neben abgeschwächten neuroleptischen Wirkungsqualitäten überraschenderweise zusätzlich im Tierexperiment deutlich Eigenschaften, die für antidepressive Wirkungen beim Menschen sprechen. Außerdem besitzt die neue Verbindung anticonvulsive Eigenschaften. Die Kombination von neuroleptischen, antidepressiven und anticonvulsiven Eigenschaften ist neuartig und läßt sich zur Therapie von Psychosen, Depressionen, neurotischen Zuständen, traurigen Verstimmungen und Angstzuständen bei psychisch erkrankten Menschen ausnutzen. Zusätzlich zeigt die neue Verbindung noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung.
• Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen.
• 1. Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Gabe per os an derweißen, nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgt mit Hilfe einer Probitanalyse nach der Methode von J.T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 F1949j).
• 2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital 30 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanz per os wird weißen MdRI-Mäusen Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg intravenös appliziert. Bestimmt wird die Dosis in mg/kg Körpergewicht, die zu einer Vervierfachung der Schlafzeit nach Hexobarbital führt.
• 3. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test Die Prüfsubstanzen werden untrainierten M{RI-Mäusen per os appliziert. Die Tiere werden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben werden. Die Dauer der Beobachtungszeit beträgt 5 Stunden. Es wird die Dosis bestimmt, die der Wirkung von 25 mg/kg Chlordiazepoxid per os entspricht.
• 4. Prüfung auf antiagressive Wirkung an der elektrisch gereizten Kampfmaus Es wird der Kampfmaustest nach der Methode von Tedeschi angewendet (j. Pharmacol. Exptl. Therap. 125 119591 ) . Weiße NI-Mäuse werden durch elektrische Reizung zum Kämpfen veranlaßt und mit solchen Mäusen verglichen, die eine Stunde vor der elektrischen Reizung die Substanzen per os appliziert erhalten haben.
• 5. Bestimmung von Eigenkatalepsie und Eigenptosis Sprague Dawley Ratten wird eine Dosis von 4,64 mg/kg Reserpin intraperitoneal appliziert. Die durch diese Dosis hervogerufene Katalepsie und Ptosis wurde mit 100% bewertet. Für die Prüfsubstanzen wird die Wirkung prozentual zur Reserpinkontrolle ermittelt.
• 6. Antihistaminwirkung Die Antihistaminwirkung wird nach Magnus am 2 cm langen Ileumstück von Pirbright-Meerschweinchen bestimmt (Pharmakologische Methoden, Leopold Ther, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, [1949]).
• 7. Bestimmung der antikonvulsiven Wirkung Methode Elektroschock Es werden weiße Mäuse verwendet, die eine Stunde vor Meßbeginn die Prüfsubstanzen per os appliziert erhalten. Nach einer Stunde werden die Mäuse über an den Ohren fixierte Elektroden elektrischen Reizen ausgesetzt. Bestimmt wird die Dosis, bei der durch die Substanz bei der Hälfte der Mäuse das Auftreten tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhindert wird.
• 8. Reserpinantagonismus Weißen NMRI-Mäusen wird 4,64 mg/kg Reserpin intraperitoneal appliziert. 60 Minuten nach dieser Dosis werden die Mäuse an den Kletterstab gesetzt und auf Katalepsie geprüft. Es wird nun die Hemmwirkung der Prüfsubstanzen nach per os Applikation auf die durch Reserpin ausgelöste Katalepsie bestimmt.
• 9. Tremorin-Test Weißen NMRI-Mäusen Nfi:-; eine azide or Versiichsbeginn dio Prüfsubstanz per os appliziert. Dann erhalten die Tiere 20 mg/kg Tremorin intraperitoneal. Unter Benutzung des Standards Scopolamin werden Tremor, Speichel- und Tränenfluß beobachtet.
• 10. Prüfung auf Hemmung der durch Nicotin ausgelösten Kämpfe an der Maus Weißen NMRI-Mäusen wird die Prüfsubstanz per os appliziert. 30 Minuten darauf erhalten die Tiere 1,33 mg/kg Nicotin intravenös.
• Bei dieser Dosis sterben alle nicht vorbehandelten Tiere unter tonisch-klonischen Krämpfen. Bestimmt wird die Überlebensrate der behandelten Tiere.
• In der Tabelle 1 werden die neuroleptischen Eigenschaften der neuen Substanz I mit den Standards Clopenthixol A und Haloperidol B verglichen.
• Tabelle 1

  Test Substanz I A B

  1. LD50 mg/kg p.o. 178 268 161

  2. Hexobarbitalschlafzeit 46 78 39

  ED50 mg/kg p.o.

  3. Laufrad 3 1,5 0,3

  ED50 mg/kg p.o.

  4. Kampfmaus 17 - 5

  ED5O mg/kg p.o.

  5. Eigenkatalepsie 10 mg/kg 21 mg/kg 10 mg/kg

  (4,64 mg/kg i.p.) p.o. p.o. p.o.

  (Reserpin 100 %) 10% 110 % 100 °/0

  Eigenptosis keine 21 mg/kg 10 mg/kg

  (4,64 mg/kg i.p.) p.o. p.o.

  (Reserpin 100 %) Wirkung 50 z 60 %

  Die Tabelle 1 zeigt die abgeschwächte neuroleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber den stark wirksamen Standarverbindungen A und B bei vergleichbarer Toxizität.
• Dies läßt vermuten, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei der Anwendung am Menschen auch wesentlich weniger unangenehme Nebenwirkungen zeigt als die Standardverbindungen A und B. Insbesondere wird dies durch die pharmakologischen Prüfungen 5 der Tabelle 1 unterstrichen, da nach dem Stand unseres Wissens die Erzeugung von Eigenkatalepsie und Eigenptosis direkt mit dem Auftreten von unangenehmen extrapyramidalen Störungen bei der Anwendung am Menschen gekoppelt ist. Während die erfindungsgemäße Verbindung I kaum noch Eigenkatalepsie und Ptosis zeigt, ist ihre Wirkung auf die Dämpfung motorischer Unruhe (Test 3, Tabelle 1) als gut zu bezeichnen. Desgleichen besitzt die Verbindung I eine ausreichende Wirkung zur Behebung von ängstlichen Spannungen (Test 4, Tabelle 1).
• Die Tabelle 2 gibt einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung I mit dem Antidepressivum Amitryptilin C wieder.
• Tabelle 2

  Test Substanz 1 c

  1. Led mg/kg p.o. 178 20,

  8. Reserpinantagonismus

  ED50 mg/kg p.o. 11 45

  9. Tremorintest

  Tremor mg/kg p.o. 50 14

  Salivation mg/kg p.o. 70 43

  10. Nicotinantagonismus

  ED50 mg/kg p.o. 18 8

  Die Tabelle 2 zeigt die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemaßen Verbindung I gegenüber dem Amitryptilin C im Reserpinantagonismus (Test 8, Tabelle 2) bei vergleichbarer Toxizität.
• Dieser Test ist nach dem Stand unseres Wissens direkt gekoppelt mit einer antidepressiven Wirkung am Menschen. Die scharache anticholinerge Wirkung (Test 9, Tabelle 2) läßt für die erfindungsgemäße Verbindung I gegenüber dem Amitryptilin C erheblich geringere Nebenwirkungen erwarten.
• Die Tabelle 3 enthält die Antihistaminwirkung und die Wirkung im Elektroschock der erfindungsgemäßen Verbindung I und der Standardverbindungen A, B und C.
• Tabelle 3

  Test Substanz 1 A B C

  6. Antihistaminwirkung 7,5x1 8 1x1O8 1x1O7 -

  ED50 g/ml

  7. Elektroschock 41 > 46 >46 22

  ED50 mg/kg p.o.

• Die Tabelle 3 zeigt die stärkere Antihistaminwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber den Standardverbindungen und die ausgezeichnete anticonvulsive Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindung I. Die zum Vergleich herangezogenen Neuroleptica A und B sind praktisch unwirksam in diesem Test, während die erfindungsgemäße Verbindung I eine ähnlich gute Wirkung wie Amitryptilin C aufweist.
• Aus den Tabellen 1 bis 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung I sowohl neuroieptische wie auch antidepressive Eigenschaften aufweist. Außerdem zeigt die erfindungsgemäße Verbindung I eine anticonvulsive Wirkung und eine Antihistaminwirkung. Diese Wirkungskombination ist neu und macht die erfindungsgemäße Verbindung I zu einem wertvollen, neuartigen Heilmittel bei psychotischen und depressiven Kranken.
• Bei der Behandlung von Depressionen mit der erfindungsgemäßen Verbindung I kann man aufgrund der schwachen neuroleptischen Wirkung, die zur Beruhigung und Verminderung von Angst ohne starke Ermüdung beiträgt, beispielsweise eine Reduzierung des Suicidrisikos erwarten.
• Die Verbindung der Formel I kann daher als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche die Verbindung der Formel I oder deren Salze in Mischung mit geeignetem anorganischen oder organischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline u. dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Zuberei- -tungen können in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe wie onservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
• Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Körpergewicht und Ronstitution des Patienten. Bevorzugt bietet sich eine Dosierung von 1 bis 50 mg pro Tag an.
• Die neue Verbindung kann man dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel II nilt einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 200°C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, metallorganischen Reagenzien, wie beispielsweise Grignard-Verbindungen. oder Natrium, umsetzt und nach beemdeter Reaktion die Äthylendioxygruppe mit einer verdünnten Säure hydrolysiert. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol oder Dioxan dienen.
• Außerdem läßt sich die neue Verbindung der Formel I auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, mit einem Piperazinderivat der Formel V bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 1500C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder des im Überschuß eingesetzten Piperazinderivates V, umsetzt und, wenn Y eine Ketalgruppe ist, nach beendeter Reaktion diese mit einer verdünnten Säure hydrolysiert. Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Methylisobutylketon, n-Butanol, Toluol oder Xylol dienen.
• Bei den beschriebenen Umsetzungen kann die erfindungsgemäße Verbindung I als freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise dem Dihydrochlorid, durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Ammoniaklösung, gewonnen werden. Ausgehend von der freien Base können die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
• Wenn die Verbindung I als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden soll, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindung für pharmazeutische Zwecke verwendet werden soll, wird sie vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze gebraucht. Damit sind giftige und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung mit eingeschlossen.
• Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Base nicht durch unerwünschte Wirkungen der Säurekomponente in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze setzt man die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol um, wobei das jeweilige Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Diisopropyläther um, wobei sich das ge- ~nschte Salz sofort ab scheidet. Beispielsweise können solche organischen Säureadditionsverbindungen mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anörganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
• Die Verwendung der nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber der Base den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-trifluormethylphenoxy)-äthyl] -piperazin-dihydrochlorid.
• Beispiel 1 33,8 g N1- - [4-(4'-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-butyl] -N2 (2-hydroxyäthyl)-piperazin werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 4,5 g Natriumhydrid (55 Sb in öl) vorsichtig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50 0C gerührt und nach dem Abkühlen auf 300C mit 18,9 g 4-Chlorbenzotrifluorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 800C und zwei Stunden auf 1200C erwärmt. Dann wird das Dimethylsulfoxid im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 400 ml verdünnter Salzsäure (20 °Ó) extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit konz. Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert.
• Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Toluol über 500 g Aluminiumoxyd, Stufe 11-111, standardisiert, basisch,der Firma Merck filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, die zurückbleibende Base (Fp: 70-79 ) wird in Methylenchlorid gel:;s-t und mit konz. Salzsäure gut durchgerührt. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab, das abfiltriert und aus Äthanol (300 ml) mit wenig Wasser (20-30 ml) umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 28,2 g. Der Schmelzbereich liegt von 236-240°C unter Zersetzung.
• Cl ber.: 13,86 °/e gef.: 13,82 O/o 2174-2778 cm 1 1250 cm 1 1681 cm 1 1144)1 1176) cm-1 1326) 836 cm 1 Beispiel 2 In ähnlicher Weise wie nach Beispiel 1 werden bei Verwendung von 12,3 g N1-[4-(4'-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-butyl]-N2-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 1,6 g Natriumhydrid (55% in Öl) und 8,4 g 4-Brombenzotrifluorid in 75 ml Dimethylsulfoxid 7,5 g Dihydrochlorid erhalten, die in allen geprüften physikalischen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch sind.
• Beispiel 3 17,7 g N-[2-(4'-Trifluormethylphenoxy)-äthyl] -piperazin und 14,9 g 2-(3'-Chlorpropyl)-2-(4'-fluorphenyl)-1,3-dioxolan werden mit ',,7 g Kaliumcarbonat und 8,1 g Kaliumbromid in 430 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der unlösliche Niederschlag wird heiß (800C) abfiltriert und gut mit Methylisobutylketon nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereint und mit 150 ml wäßriger Salzsäure (20%) auf 700C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab. Das Salz wird. aus Äthanol (300 ml) und wenig Wasser (20-30 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14,5 g.
• Das Produkt ist in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
• Man kann die Reaktion, wie aufgeführt, auch mit 4-Fluor-γ-chlorbutyrophenon an Stelle des 1,-Dioxolanderivates durchführen, muß dann aber eine verringerte Ausbeute in Kauf nehmen.
• Pharmazeutisches Anwendungsbeispiel Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt werden: I?- 1 4 t -Fluorbenz oyl ) -propyl -N2- [2-(4'-trifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Die Dragéekerne werden in üblicher Weise überzogen.

Claims (2)

1. Patententansprüche

   N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl] -N2 12 1. N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2 [2-(4'-trifluormethylphenoxy)-äthylft -piperazin der Formel sowie dessen Säureadditionsverbindungen.
2. 2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.