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DE2044172A1 - Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen

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Publication number
DE2044172A1
DE2044172A1 DE19702044172 DE2044172A DE2044172A1 DE 2044172 A1 DE2044172 A1 DE 2044172A1 DE 19702044172 DE19702044172 DE 19702044172 DE 2044172 A DE2044172 A DE 2044172A DE 2044172 A1 DE2044172 A1 DE 2044172A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
formula
hexahydro
oxo
naphthopyrrole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702044172
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English (en)
Other versions
DE2044172C3 (de
DE2044172B2 (de
Inventor
Jacques Georges Albert Paris P Maillard
Original Assignee
Laboratoires Jacques Logeais, S A , Issv les Mouhneaux, Seine (Frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Jacques Logeais, S A , Issv les Mouhneaux, Seine (Frankreich) filed Critical Laboratoires Jacques Logeais, S A , Issv les Mouhneaux, Seine (Frankreich)
Publication of DE2044172A1 publication Critical patent/DE2044172A1/de
Publication of DE2044172B2 publication Critical patent/DE2044172B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2044172C3 publication Critical patent/DE2044172C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Köln, den 31.8.1970 Kl/Ax/Hz
71 Avenue de Clamart, 92 Issy les Moulineaux (Frankreich).
^^ zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel-Zubereitungen insbesondere für die Humanmedizin. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wertvoll auf Grund ihrer anaigetisehen, entzündungshemmenden und zentral dämpfenden Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die
Formel —
;X
-R1
in der
ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, H^ ei-n Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter Alkylrest
109813/1961
BAD ORIGINAL
mit 1 bis 6 C-Atomen ist, X für O oder H2, Y für Wasserstoff, einen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe und''ή für 1 oder 2 steht mit der Maßgabe, daß R- kein Methylrest ist, wenn Y ein Wasserstoffatom ist und η den Wert hat.-
Die Verbindungen der Formel (V) werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel
(D
(CH9)
2'n
mit Hilfe eines Halogenessigsäureesters in Verbindungen der Formel __^
CH2COOR
(II)
(CH9)
2'n
umwandelt und die Verbindungen der Formel (II) oder die entsprechenden Säuren (R=H) mit einem Amin der Formel unter Hydrierbedingungen zu Verbindungen der Formel
(IH)
109813/1961
_3„ 2U44172
(Verbindungen der Formel (V), in der X=O) umsetzt, die man gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel
<CH2>n
(Verbindungen der Formel (V), in der X=Hg) reduziert. H^, Rp, X, Y und η haben in den vorstehenden I'ormeln die oben genannten Bedeutungen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I) sind beka^ant. Die Verbindungen, in denen Hp ein Aliylrest ist, können aus entsprechenden Verbindungen, in denen Hg ein Wasserstoffatom ist, erhalten werden (G.F.Chignell und E.L.May — J.Med.Chem.1965, 8, 585).
Die cyclischen Ketone der Formel (I) werden zunächst in der 1-Stellung mit einem halogenierten Essigsäureester, vorzugsweise einem bromierten Essigsäureester wie Brom— äthylacetat substituiert. Diese Substitution erfolgt durch Umsetzung des Esters mit einem Enamin, das durch Umsetzung des Ausgangsketons mit Pyrrolidin gebildet worden ist (wenn Rp ein Wasserstoff atom ist) (A.Segre, R.Viterbo und G.Parisi -J.Amer.Chem.Soc.1957, 22t 3503), oder durch Umsetzung in der Kälte mit einem Hatriumderivat des Ausgangske tons, das mit einem Alkalihydrid, z.B. Natrium— hydrid, in einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten worden ist (wenn R2 ein Alkylrest ist). Das letztgenannte Verfahren kann auch angewandt werden, wenn Rg ein Wasserstoff atom ist, jedoch wird in diesem Fall die Enamin— methode bevorzugt.
Die 1—Tetrahydronaphthylessigsäureester (n=2) oder 1-Indanylessigsäureester (n=1) der Formel (II) können in
1 0 fi 8 1 ? / 1 'j 6 1
r'-r·' ORIGINAL
der anschließenden Stufe des Verfahrens als solche oder nach Verseifung zu Säuren (R=H) mit alkoholischem Natrium hydroxyd oder Kaliumhydroxyd in der Kälte verwendet werden.
Die Säuren oder Ester der Formel (II) werden anschließend mit einem Überschuß eines Amins R^NHp (oder Ammoniak, wenn R^. =H ist) als Lösung in einem Lösungsmittel, das gegenüber den vorhandenen Reaktionsteilnehmern inert ist, z.B. Alkohol, unter Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium behandelt (katalytische Hydrierung). Das auf diese Weise gebildete Lactam der Formel (III) wird durch Destillation isoliert.
W Die Lactame der Formel (III) können gegebenenfalls mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhitzen in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu Aminen der Formel (IV) reduziert werden.
Die Produkte der Formeln (III) und (IV) entsprechen den erfindungsgemäßen Derivaten der Formel (V), in denen X für 0 bzw. Hp steht.
Zur Herstellung der Verbindungen, in denen Y eine Hydroxylgruppe ist, können die entsprechenden Verbindungen, in denen Y für OCH, steht, beispielsweise mit Bromwasserstoffsäure demethoxyliert werden.
Es ist auch möglich, Säureadditionssalze der Produkte (I) mit Säuren, insbesondere ungiftigen Säuren, durch Auflösen in der entsprechenden Säure herzustellen. Auf diese Weise können die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Succinate, Maleate, Methansulfonate, Phosphate, Sulfate, Tartrate, Acetate, Oxalate, Lactate usw. hergestellt werden.
BAD ORIGINAL 1 0 Γ 81?/1S 51
Beispiel 1
Herstellung von 1,2,3a»4,5»9b-Hexahydro-3-i&ethyl-2-oxo-
^T ,2b7naphthopyrrol
"(Formel III; R1=GH3; R2=Y=H; X=O; n=2)
A. 69 S (0,472 Mol) 2-Tetralon werden in das Enamin umgewandelt, indem es mit 66,7 6 (0,95 Mol) Pyrrolidin und 9OO ml Benzol am Rückfluß erhitzt wird, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach, dem Abdampfen des Benzols kristallisiert das Enamin.
30 g (0,15 Mol) dieses Enamins werden in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird zum Sieden gebracht. Innerhalb von 30 Minuten werden 19f6 ml (0,18 Mol) Bromäthyl ac et at zugesetzt, worauf man weitere 1,5 Stunden sieden läßt. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und destilliert. Das Produkt wiegt 28 g (Ausbeute 80%), siedet bei 137 bis 138°C/0,6 mm Hg und besteht aus i-Carbäthoxymethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel (II), in der n=2, R2=Y=H und R=
B. In einen Autoklaven werden 50 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen 1-Carbathoxymethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins, 60 g Methylamin, 200 ml Äthanol und 5 δ Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird 7 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 140 kg/cm bei 115 bis 1200C gehalten. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wird dreimal unter 0,1 mm Hg destilliert. Es geht bei 146 bis 1480C über und wiegt 24,5 g (Ausbeute 58%). Das öl erstarrt langsam.
Elementaranalyse: 109813; C 5Θ 7 H 6 N
Berechnet für C155H11-NO: 77, 70 7 ,51 6 ,96
Gefunden: 77, ,56
M961
Beispiel 2
Herstellung von 1,2,3a,4-,5,9b-Hexahydro-2-oxo/T,2b7- naphthopyrro 1 '
(Formel III: R1=R2=Y=H^=O; n-2)
In einen Autoklaven werden 50 g (0,21 Mol) des in Beispiel 1 beschriebenen 1-Carbäthoxymethyl-2-oxo-1f2,3f4-tetrahydronaphthalins, eine Lösung von 50 g Ammoniak in 200 ml Äthanol und etwa 5 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von I50 kg/cm 6 Stunden bei 115 bis 1200C gehalten. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert, das Äthanol abdestilliert und der Feststoff aus einem Gemisch von Wasser und Methanol (1:1) zweimal umkristallisiert. Hierbei werden 29 g Produkt mit den richtigen Analysenwerten erhalten, das zwei Isomere enthält. Eines der Isomeren wird durch fünfmalige Umkristallisation aus wassergesättigtem Trichlorethylen iso liert. Hierbei werden 23 g Produkt vom Schmelzpunkt 123 bis 1240C (geschlossene Kapillare) erhalten. Ausbeute 58%.
Elementaranalyse: CHH
Berechnet für C12H15NO: 76,97 8,5* 7,48 Gefunden: 76,60 7,26 7,72
Beispiel 3
Herstellung von 1,2v3at4-,5v9b-Hexahydro-3-aetii7l^Tv2b7-
naphthopyrrol
(Formel IV: R1=CH3; R3-Y=H; X=H2; n«2)
In einen Kolben werden 10,1 g (50 mMol) des gemäß Stufe B von Beispiel 1 hergestellten Derivats der Formel (III), 5»6 g (vierfache theoretische Menge) Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und mit 15 ml 2-Pro- panol und dann mit 100 ml NaCl in gesättigter Lösung hydrolysiert. Das Aluminiumoxyd und Lithiumoxyd werden abfiltriert und anschließend mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und das als Rück-
109813/1961
_7_
stand). ^reirbleilienBae öl in 1n-Salzsäure gelöst. Die wässrige Lösung wird, dreimal ait Äther extrahiert und dann alkalisch gemacht;. Anschliefflend wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösraung wild getrocknet und mit einer Lösung von HCl in Äther versetzt. Me ölige Fällung erstarrt langsam. Sie wild drarch !©einen in Methyläthylketon gewaschen und dann im 2—Earopamol kristallisiert. Hierbei werden Ψ,8 g des Pmäimkts -rom Schmelzpunkt 195°C (Ausbeute 42%) erhalten.
G 78 8 H
69, 56 8 ,11
69, ,29
Elenentaranal^ise: Cl N
Bereclsmet for G<|JV|jr.HCl: 15,84 6,26 Gefunden: 15,80 6,37
Beispiel 4
Herstellung -won 1»2t5a,4,5,9b-Hexahydro/T,2b7naphthopyrrol (Formel IV: K1=ILj=Y=H; X=H2; n=2)
7 B (37»^ nüol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Derivats der Foanmel (IH), 1I-,2 g (vierfache theoretische Menge)
und 100 ml Tetrahydrofuran werden
18 Standen an SfickJTluß erhitzt. Anschließend wird mit 2—Propanol und damn mit einer gesättigten NaCl-Lösung hydrolysierrt. Bas M.OH und Al(OH)■, werden abfiltriert und mit Tetrali^dipoffnran gewaschen. Das Tetrahydrofuran wird albdestillieirt- Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlosong mit In-HGl extrahiert. Die SaIzsaurelosrang wild alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Ber getrockneten Ätherlösung wird trockene HCl zugesetzt. Me Fallong wird abgenutscht, unter vermindertem Druck getrocknet, 10 Stunden in Äthylacetat gerührt und dann ans 120 blL 2-3Propanol umkristallisiert. Hierbei werden 5 β (Ausbeute &t$) Produkt vom Schmelzpunkt 1880C erhalten.
Bereclmet Tür
Gefunden:
N C 72 7 H
6,68 68, 35 8 ,69
6,86 68, ,16
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Beispiel 5
Herstellung von 1,2,3a,4,5,9b-H propyl-2-οχο/Τ,2b/naphthopyrro1 (Formel III: R1=CH3; R2=Ii-C5H7; X=O; Y=H; n=2)
A. Zu 22,2 g (0,46 Mol) Natriumhydrid in 50%iger öliger Suspension in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das auf 00C gekühlt ist, werden 86 g(0,45 Mol) 1-Propyltetralon (Formel (I): n=2; R2=H-C5H7; Y=H) und dann 78,5 g (0,47 Mol) Bromäthylacetat gegeben. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Äther und 100 ml V/asser aufgenommen. Die Ätherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende öl, das aus dem rohen Ester der Formel (II) besteht (R=C2H5), wird mit 1,36 Mol KOH in alkoholischer 3n-Lösung behandelt. Nach 48 Stunden bei normaler Temperatur wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann angesäuert. Die Säure (Formel (II): n=2; R2=Sn-C3H7; R=H; Y=H) scheidet sich in Form eines Öls ab, das mit Isopropyloxyd extrahiert wird und nach Abdampfen des Lösungsmittels langsam kristallisiert. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Hierbei wird 2-0xo-1-propyl-1-tetralylessigsäure vom Schmelzpunkt 101 bis 102°C erhalten (Ausbeute 66%).
Elementaranalyse: C N
Berechnet für C^c-fLaO,: : 73,14 7,36
Gefunden: 73,34 7,45
B. In einen Autoklaven werden 34 g (0,138 Mol) der gemäß Abschnitt A hergestellten 2-Oxo-1-propyl-1-tetralylessigsäure als Lösung in 100 ml Äthanol, das bei 20°C mit Monomethylamin gesättigt ist, und 4 g Raney-Nickel gegeben. Der Autoklav wird unter einem Wasserstoffdruck von 110 ^g/ cm gebracht und 3 Stunden auf 115 bis 120°C erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Hierbei wird die
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gewünschte Verbindung der Formel (III) erhalten. Siedepunkt 146 bis 149°C/0,1 mm Hg (äußerst viskose Flüssigkeit) .
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
σ H N
): 78,97 8,70 5,76
78,91 8,60 5,79
Beispiel 6
Herstellung von 1,2,^_.
oxo/T, 2b7naphthopyrrol
(Formel III: R1=Y=H; R3^nC3H7; X=O; n=2)
In einen Autoklaven werden 33 g (0,133 Mol) der gemäß Abschnitt A von Beispiel 5 hergestellten 2-0xo-1-propyl-1-tetralylessigsäure, die in 100 ml Äthanol gelöst ist, das mit NH^ gesättigt ist, und 4 g Raney-Nickel gegeben. Der Autoklav wird unter einen Druck von 110 kg/cm2 gebracht und 3 Stunden bei 115 bis 1200C gehalten. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Hierbei verbleibt ein glasiger Rückstand, der in 50 ml heißem Cyclohexan gelöst wird. Nach 16 Stunden werden 27 g Kristalle abgenutscht, die aus einem Gemisch von 40 ml Methanol und 300 ml Isopropyloxyd umkristallisiert werden. Hierbei werden 22,4 g (Ausbeute 73%) Kristalle der gewünschten Verbindung der Formel (III) erhalten. Schmelzpunkt 128°C.
Elementaranalyse: CHN
Berechnet für C15H19NO: 78,56 8,35 6,11 Gefunden: 78,60 8,54 6,18
Beispiel 7
Herstellung von 1,2,3a,4,5,9h—Hexahydro—3-methyl-9b—npropyl/T,2b7naphthopyrrol
(Formel (IV): R1=CH5; R^nC5H7; X=H2; Y=H; n»2) In einen mit Rührer, Kühler und Tropftrichter versehenen Kolben werden 50 ml Tetrahydrofuran, 1,5 g (vierfache theoretische Menge) Lithiumaluminiumhydrid und 4,5 g
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(0,018 Mol) des gemäß Abschnitt B von Beispiel 5 hergestellten Derivats der Formel (III) gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf durch Einführung von 5 ml 2-Propanol und dann 5 ml gesättigter NaCl-Lösung hydrolysiert wird. Das Gemisch von Aluminium- und Lithiumoxyd wird abgenutscht und mit Tetrahydrofuran unter Stickstoff gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter Stickstoff fraktioniert. Hierbei werden 3,15 g farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 94 bis 96°C/ 0,2 mm Hg erhalten. Die Flüssigkeit verfärbt sich an der Luft sehr schnell·
Die Flüssigkeit wird in Äther gelöst. Zur Lösung wird ein Überschuß einer Lösung von trockener HCl in Äther gegeben. Die gummiartige Fällung des Hydrochlorids wird abgetrennt und 30 Minuten unter vermindertem Druck auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Fällung erstarrt vollständig. Sie wird gereinigt, indem sie dreimal nacheinander in Tetrahydrofuran gekocht wird. Hierbei werden 2,7 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C erhalten.
Eleroentaranalyse: Berechnet für Gefunden:
C H Cl
HCl: 72,28 8,72 13,54
72,48 8,95 15,43
Beispiel 8
Herstellung von 112,3a,4,5,9b-Hexahydro-9b-n-propyl/T,2b_7-naphthopyrro 1 ""
(Formel IV: R1=Y=H; R^nC5H7; X=H2; n=2)
9,17 g (40 mMol) des gemäß Beispiel 6 hergestellten Derivats der Formel (III), 2,24 g LiAlH^ (zweifache theoretische Menge) und 100 ml Tetrahydrofuran werden 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird hydrolysiert, indem 10 ml Isopropanol und dann 10 ml gesättigte NaCl-Lösung zugesetzt werden. Das Aluminiumoxyd und Lithiumoxyd werden abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird bis zur Trockene abdestilliert und der Rückstand in 45 ml
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In-HCl aufgenommen. Die Salzsäurelösung wird dreimal mit Äther extrahiert und dann mit überschüssigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wird mit Äther extrahiert und die Itherlösung über K2CO, getrocknet und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte gummiartige Produkt wird unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 5,4 g eines weißen Schaums erhalten, der in CNCH, gehalten wird und hierbei kristallisiert. Schmelzpunkt 162°C. (Ausbeute %)
Elementaranalyse: Cl C 59 8 H N 57
Berechnet für C15H21N.HCl: 14,08 71, 50 8 ,81 5, 54
Gefunden: 13,95 71, ,91 5,
Beispiel 9 3-m« ith OXV-
rdro- yl-8-m eth 1/
2-oxo/T, 2b/naphthopyrrol
(Formel III: R1=OH; R2=H-, X=O; n=2; Y=OCH5 in 8-Stellung)
A. 110 g (0,624 Mol) 7-Methoxy-2-tetralon werden in das Enamin umgewandelt, indem mit 66 g (0,93 Mol) Pyrrolidin und 9OO ml Benzol erhitzt wird, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Das Enamin wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in Form eines Öls erhalten.
Das öl wird in 300 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird am Rückfluß erhitzt, während 125 g (0,75 Mol) Bromäthylacetat innerhalb von 30 Minuten zugesetzt werden. Nach analoger Behandlung, wie sie in Abschnitt A von Beispiel 1 beschrieben ist, werden durch Destillation 134 g 7-Methoxyi-carbäthoxymethyl-2-tetralon der Formel (II) isoliert (n»2; R2=H; R-C2H5; Y=OCH, in 7-Stellung). Siedepunkt 150 bis 151°C/O,3 mm Hg.
B. 133 6 (0,5 Mol) des gemäß Abschnitt A erhaltenen 7-Methoxy-i-carbäthoxymethyl-2-tetralons, 1SO g Methylamin, 400 ml Äthanol und 10 g Raney-Nickel werden 5 Stunden
unter einem Wasserstoffdruck von I30 kg/cm auf 115 bis
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20U172
125°G erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl fraktioniert. Siedepunkt 154 bis 158°C/O,2 mm Hg. Das gewünschte Produkt wird in einer Menge von 74 g (Ausbeute 63%) erhalten.
Elementaranalyse: C 70 7 H
•MB		 N 06
Berechnet für C^ JFLj„NO. >: 72, 87 6 ,41 6, 22
Gefunden: 72, ,96 6,
Beispiel 10
Herstellung von 1, 2,3a,4,5,9b-HexahydΓO-3-π1.ethyl-9b-npΓopyl-8-methoxy-2^oxo/^,2b/naphthopyrrol
(Formel (III): R1=CH3; H3-IiC5H7; X=O; n=2; Y=OCH3 in I 8-Stellung)
A. 127 g (0,58 Mol) 7-Methoxy-1-propyl-2-tetralon werden innerhalb 1 Stunde bei O0C zu einer 50%igen öligen Suspension von 30,9 g Natriumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend werden 107,5 g (0,64 Mol) Bromäthylacetat bei 00C zugesetzt. Das Gemisch wird auf die in Abschnitt A von Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt.
Der Ester der Formel (II) (n=2; R2=UC3H7; R=C5H5; Y=OCH3 in 7-Stellung) (159 g) wird durch Destillation isoliert. Siedepunkt 140 bis 155°C/O,1 mm Hg.
L· B. In einen Autoklaven werden 159 g des gemäß Abschnitt A erhaltenen Esters (II), 400 ml Äthanol, I50 g Methylamin und 10 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 1150C unter einem Anfangsdruck von 100 kg/cm Wasserstoff erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird destilliert. (Sidepunkt 200 bis 215°C/1 mm Hg).
Das Destillat wird gereinigt, indem es in einem Gemisch von Äther und Benzol gelöst und mit 12n-HCl extrahiert wird. Das gewünschte Produkt wird durch Alkalisierung, Extraktion mit Isopropyloxyd und anschließende Destillation (Siedepunkt 179 bis 180°C/0,4 mm Hg) in einer Menge
1 η «·· ρ 1 ? / 1 9 6 1
20U172
von 99 g (Ausbeute 62%) erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet für C* 7H2 Gefunden:
C H N
2: 74,68 8,48 5,12
74,53 8,68 5,0
Beispiel 11
Herstellung von 1,2,3a,4,5,9"b-HexahycLro-3-niethyl-8-hydroxy-2-οχο/Τ, 2b7naphthopyrrol
(Formel (III): R1=CH5; R2=H; X=O; n=2; Y=OH in 8-Stellung) 9,4- S (0,04 Mol) des Produkts der Formel (II), das in der Stufe B des in Beispiel 9 beschriebenen Versuchs erhalten wurde, werden durch Kochen mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure bis zum Aufhören der Bildung von BrCH, demethoxyliert. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit einer HNaCO^-Lösung gewaschen, mit Methyläthylketon verrieben und in Essigsäure und dann in Äthanol kristallisiert (3g). Schmelzpunkt 248°C.
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C^^H^t-NO, >: 71,86 6,96 6,45
Gefunden: 71,92 6,70 6,36
Die physikalischen Eigenschaften und Strukturmerkmale anderer Produkte gemäß der Erfindung sowie die Ausbeuten, in denen sie erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle I zusammengestellt.
1 η 9 8 1 ° / 1 9 6 1
Tabelle I
Beispiel
Aus- Schmelzpunkt Elementaranalyse beute, bzw. Siede- (b!berechnet; g:gefunden) % punkt, 0C N C H Cl
12 H
13 Methyl
14 Äthyl
15 Isopropyl
16 Methyl
17 Methyl
18 Methyl 19* Methyl 20· Methyl 21· Methyl
22· Methyl
23 Methyl
Äthyl
Äthyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
Hydroxy-8
Methoxy-7
Methoxy-8
Methoxy-8
Hydroxy-8
Hydroxy-8
24 H Äthyl H
• In Form dee Hydrochloride hergestellt
2 0
2 O
2 0
2 0
2 0
2 0
1 0
2 H2 2 H2 2 H2
1 H2
2 H2 2 Ho
127-135
Kp. 142-143/
0,15 mm Hg
Kp. 145-147/
0,1 mm Hg
86
145
143
Kp.
0,2 mm Hg
184
195 224
140 158 166
b:
g:
b:
g:
b:
g:
b:
g:
b:
E'
b:
g:
b:
g:
b:
g:
b:
g:
b:
g*·
b:
g:
b:
g:
6,51 6,75
6,11 6,20
6,51 6,57
6,11 6,38
5,40 5,12
6,06 6,39
5,52 5,63
4,77 4,97
5,00 5,22
5,56 5,52
6,59 6,56
5,89 5,99
78,10 78,48
78,56 78,14
78,10 77,92
78,56 79,18
74,09 74,54
72,70 72,67
66,26 66,10
69,01 69,02
68,18 68,58
71,55 71,56
76,80 77,11
70,72 70,50
7,96 8,15
8,35 8,55
7,96 7,84
8,35 8,39
8,16 8,06
7,41 7,46
7,95 7,98
8,51 12,06 9,04 12,05
8,58 8,71
8,81 8,98
8,45 8,55
8,43 8,51
Die Produkte der allgemeinen Formel (V) haben analytische und entzündungshemmende Eigenschaften, die bei den nachstehend beschriebenen Tierversuchen nachgewiesen wurden.
Eddy-Test (s.Jacob und Blozowski, Arch.Int.Pharmaco. 1961, 153, 296): Mäuse, denen das zu untersuchende Produkt intraperitoneal verabreicht worden ist, werden auf eine auf 55°C erhitzte Metallplatte gestellt. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion auf den durch die Wärme hervorgerufenen Schmerz wird mit der entsprechenden Zeit bei Vergleichstieren verglichen.
Koster-Test (s.E. Koster und M. Anderson, Feder.Proceed. 1959, 18ί, 412): Bei Mäusen, die das zu untersuchende Produkt oral erhalten haben, werden Schmerzkrümmungen durch intraperitoneale Injektion von verdünnter Essigsäure hervorgerufen. Die Verringerung der Zahl der Schmerzkrümmungen gegenüber den Vergleichstieren ermöglicht die Bewertung der analgetischen Wirkung des Produkts.
Carrageenin-Oedem: Ein ödem wird an der Hinterpfote von Ratten durch subkutane Injektion einer 1%igen Carrageninsuspension (0,1 mm) in den Fußwurzelbereich erzeugt. Die Tiere werden 5 Stunden später getötet, worauf das Volumen des Ödems durch Vergleich der Pfote, in die die Injektion vorgenommen wurde, mit der anderen Pfote ermittelt wurde. Die Versuchsprodukte werden 1 Stunde vor der Injektion oral verabreicht.
Formol-Ödem: Der Test wird nach der gleichen Methode wie der vorstehend beschriebene Test durchgeführt, wobei an Stelle von Carrageenan eine 3%ige Formollösung (0,1 ml) verwendet wird.
Mit Formol erzeugte Peritonitis: Eine 1,5%ige Formollösung (1 ml) wird Ratten, die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt worden sind, und unbehandelten Ratten intraperitoneal injiziert. Nach 5 Stunden werden die
1 η ο ο ι ο / ι 3 £ ι
Tiere getötet. Gemessen wird das Volumen der Peritonealflüssigkeit, die durch die Bauchhöhle entnommen wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt, in der die Mengen, die eine Verringerung der Schmerz- oder Entzündungserscheinungen um 50% hervorrufen (ED(-0), genannt sind.
Tabelle II·
Produkt
von
Beispiel
Nr.		 Eddy- Koste:
Test Test
mg/kg mg/kg
oral		 90 ?- (Jarragem
ödem
mg/kg		 .n- iormoJ
ödem
mg/kg		 L- iormol-
Peritonitis
mg/kg
14 - 100 - -
20 - - 100
22 - 100 30 50
1 50 100 125 60 15
2 30 30 300 100 100
3 30 200 -
4 15 100 100
5 125 350
6 - 75
7 30 100 100
8 15 60 100 100 100
9 100 300
Einige dieser Produkte (Beispiele 1 und 6) zeigen außerdem zentral sedierende Eigenschaften, die durch Verringerung der Spontanaktivität von Mäusen und Ratten, denen sie verabfolgt wurden, nachgewiesen wurden.
Diese Eigenschaften, insbesondere die analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften, können mit Vorteil beim Menschen ftir die Behandlung von Schmerzen mit verschiedenen Ursachen, insbesondere bei arthritischen und rheumatischen Erkrankungen, ausgenutzt werden.
Die Produkte können nach den üblichen Behandlungsmethoden in Dosen von 50 mg bis 2 g Wirkstoff pro 24 Stunden in Verbindung mit einem für die gewählte Verabfolgungsmethode
1 0
1 9 Q
geeigneten Hllfsstoff verwendet werden. Die Derivate der Formel (IV), in der X ein Wasserstoffatom ist, bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze, die ebenfalls in der Therapie verwendet werden können.
ι η 9 a 1?/19 61

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (V)
    in der R^ ein 7/asserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter AlkyIrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R~ ein | Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, X für 0 oder !^1 Y für ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe und η für 1 oder 2 steht mit der Maßgabe, daß Rp kein Methylrest ist, wenn Y für ein Wasserstoffatom und η für 2 steht.
    2. 1,2,3a,4-,5,9b-Hexahydro-3-methyl-2-oxo/T,2b/naphthopyrrol.
    3. 1 ^,Ja^j^^b
    4. 1 ^,Ja^^^b-
    5. 1,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-Zi,2b7naphthopyrrol.
    " 6· 1,2,3a,4,5,9b -Hexahydro-J-methyl-gb-n-propyl^-oxo-
    /Ϊ,2b7naphthopyrrol.
    7. 1,2,3a,4,5,gb-Hexahydro-gb-n-propyl^-oxo^ ,2b_7näphthopyrrol.
    8. 1,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-methyl-9b-n-propylZi,2b7-naphthopyrro1.
    9. 1,2,3a,4,5,9b-HexahydΓO-9b-n-propylZΐ12b7naphthopyΓΓol.
    10. 1,2,3a,4,5,9b-HexahydΓO-3-methyl-8-methoxy-2-oxo- /Λ ,2b_/naphthopyrrol.
    11. 1,2,3a,4,519b-HexahydΓo-3-methyl-9b-n-pΓopyl-8-methoxy-2-oxo/Ϊ ,2b-7naphthopyrrol.
    109813/1961
    12. 1,2,3a,/t-,5»9b-Hexahydro-9b-äthyl-2-oxo/1,2b/naphthopyrrol.
    13. 1,2,3a,4,5,9b-Hexahyd:rc>-3-methyl-9b-äthyl-2-oxo-/Λ,2b/naphthopyrrol.
    14. 1,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-äthyl-2-oxoZi,2b/naphthopyrrol.
    15. 1,2,3a,^,5,9t>-Hexahydro-3-isopropyl-2-oxo/i,2b/-naphthopyrro1·
    16. 1, 2,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-methyl-9'b■-n-propyl-8-hydroxy-2-oxoZΪ ,2b/naphthopyrrol.
    17. 1 ^^a^^jgb-Hexahydro^-methyl^-methoxy^-oxo- /Λ ,2b/naphthopyrrol.
    18. 1,2,3a,4,8b-Pentahydro-3-methyl-8b-n-propyl-2-oxo- /Λ ,2b/indenopyrrol.
    19. 1,2,3a,4-,5,9b-Hexahydro-3-methyl-8-methoxyZi ,2b/-naphthopyrrol.
    20. 1,2,3a,^,5,9b-Hexahydro-3-methyl-9b-n-propyl-8-methoxyZi,2b/naphthopyrro1.
    21. 1,2,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-methyl-9b-n-propyl-8-hydroxyZi,2b/naphthopyrro1.
    22. 1,2,3a,4,8b-Pentahydro-3-methyl-8b-n-propylZi,2b/-indenopyrro1·
    23. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    (D (CH2)n
    109813/1961
    mit einem halogenierten Essigsäureester in Verbindun gen der Formel
    R.
    CH2COOR 0
    (H)
    CH
    umwandelt und die Verbindungen der Formel (II) oder die entsprechende Säure (R=H) mit einem Amin der Formel R^NH^ unter Hydrierbedingungen zu Verbindungen der Formel '
    -R1
    (III)
    <CH2)'n
    umsetzt (Verbindungen der Formel (V), in der X=O) und die Verbindungen der Formel (III) gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel «
    R.
    (IV)
    reduziert (Verbindungen der Formel (V)1 in der
    2» X» Y und η in den vorstehenden Formeln
    die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
    1 η q ρ 1
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierten Essigsäureester einen Bromessigsäureester, z.B. Bromäthylacetat, verwendet.
    25· Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der Verbindung (ί), in der Rp ein Wasserstoffatom ist, durchführt, indem man sie vorher in die Form eines Enamins bringt, das vorzugsweise durch Umsetzung des Ausgangsketons mit Pyrrolidin gebildet wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der Verbindung (I) durchführt, indem man sie vorher in ein Natriumderivat umwandelt, das vorzugsweise durch Umsetzung des Ausgangsketons mit eineiu Alkalihydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel gebildet wird.
    27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung mit dem Amin R^ in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Raney-Nickel oder Palladium, durchführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lactam (III) in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, zum Amin reduziert.
    29. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Derivate (V), in denen Y eine Hydroxylgruppe ist, die entsprechenden Derivate (V), in denen Y ein Methoxyrest ist, vorteilhaft mit Bromwasserstoff säure dearethoxyliert.
    30. Verwendung der Pyrrolderivate nach Anspruch 1 bis 22 oder ihre ungiftigen Säureadditionssalze als Wirkstoffe in Arzneimittelzubereitungen.
    11*8813/1961
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