DE2462813C2

DE2462813C2 - Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bzw. deren Salzen

Info

Publication number: DE2462813C2
Application number: DE2462813A
Authority: DE
Inventors: Richard Dr. 7750 Konstanz Riedel; Wolfgang Dr. 7753 Allensbach Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1986-08-21
Also published as: DE2462814C2; US4034111A; GB1474668A

Description

worin

R¹, R², R³, R⁴, R·" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,

R-' gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und

Y einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen bei der Steigerung der Pankreasenzymsekretion.

.".- 2. Verwendung von N-ip-ChlorbenzoyO-y-Cm-chloranilinoJ-buttersäure, N-Benzoyl-}>-(p-anisidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-}Kp-anisidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-}>-(p-phenetidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure, N-Cp-ChlorbenzoyO-yb^-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(o-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(P-benzyloxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-hydroxyani!ino)-buttersäure, N-Acetyl-V-(m-chloranilino)-buttersäure, N-Acetyl-y-(m-trifluormethyl-anilino)-buttersäure und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersaure oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I
R^{2 Dl}

CH₂-CH₂-CH₂-COOH

_

R
worin

R¹, R^:, R\ R⁴, R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-

gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
R³ gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der amerikanischen Patentschrift Nr. 37 80 095 mi t choleretischer, d. h. die Galleabscheidung fördernder Wirkung beschrieben. Der Zusammenhang zwischen Förderung der Gallensekretion durch Cholerika und Stoffwechselvorgängen intestinaler Organe wird in F. Eichholt/, Lehrbuch der Pharmakologie, Springer-Verlag, Berlin 1957, S. 377-381, verdeutlicht.

Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß die in der amerikanischen Patentschrift beschriebenen Anilinobuttersäuren therapeutisch nutzbare, die Pankreasenzymsekretion steigernde Eigenschaften besitzen, die aufgrund der bisher nachgewiesenen choleretischen Eigenschaften nicht zu erwarten waren.

So stimulieren die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze das Pankreas zur Ausschüttung von Fermenten in den Gastrointestinaltrakt.

Während in der genannten amerikanischen Patentschrift die choleretischen Wirkungen an der narkotisierten Ratte in einem Dosisbereich von 20 bis 80 mg/kg beschrieben sind und signifikante choieretische EITekte erst von einem Dosisbereich von etwa 5 bis etwa 10 mg/kg eintreten, steigern an narkotisierten Ratten oder Katzen bereits Substanzgaben ab etwa 0,01 mg/kg, vorzugsweise ab etwa 0,1 mg/kg, die Abgabe von Fermenten (Amylase, Trypsin, Lipase u. a.) durch das Pankreas in den Darm. Die aufgefundene Stimulation der Pankreasenzymsekretion durch die acylierten Anilinobuttersäuren tritt daher bereits bei vielfach niedrigeren als den für eine choieretische Wirkung erforderlichen Dosen ein. Die Steigerung der exokrinen Enzymsekretion durch das

Pankreas tritt auch dann auf, wenn die Galle über einen in Ductus choledochus eingebundenen Katheter nach außen abgeleitet wird.

Nach den vorstehenden Ergebnissen sind die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I geeignet in Arzneimitteln zur Behandlung und zur Vorsorge vor Krankheiten, die auf Pankreas-Ausfallerscheinungen beruhen, Verwendung zu finden. So sind die genannten Verbindungen z. B. in der Lage, durch Stimula- s tion des Pankreas Minderleistungen dieses Organs, beispielsweise nach operativem EingrifT(BilIroth II) oder bei sekundärer Pankreas-Insuffizienz, wie sie vor allem im Alter im Gefolge einer Atrophie der Darmschleimhaui auftreten kann, zu beheben. Sie sind ferner für die Therapie des Sprue, sowie von Maldigestionen und Malabsorptionen verschiedenster Genese geeignet. Auch für die Behandlung milder Formen der akuten und chronischen Pankreatitis ist die Verwendung der acylierten Anilinobuttersäuren in Betracht zu ziehen. Die acylierten Anilinobuttersäuren können aber auch bei indirekten Störungen der Pankreasfunktion, wie z. B. nach Minderung oder Ausfall der Darmanteile, die Sekretin und Pankreozymin produzieren, oderaber auch bei Degeneration der Darmschleimhaut zur Therapie eingesetzt werden. Sie sind weiterhin für die Förderung und Regulation der Purgation geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze bei der Steigerung der Pankreasenzymsekretion.

Im Sinne dei erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Anilinobuttersäuren sind durch die allgemeine Formel I*

^Rl CH₂-CH₂-COOH ^2U

R¹*, R²*, R¹*, R⁴*, R⁵* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe,

R¹* gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und

Y* einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-, Sulf'onamidor, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe sind, bedeuten,

oder ihrer Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin gekennzeichnet.

Aus der allgemeinen Formel I* sind diejenigen acylierten Anilinobuttersäuren besonders hervorzuheben, deren Subslituenten R¹*, R²*, R¹*, R⁴" und R⁵* insgesamt eine Kohlenstoffanzahl besitzen, die 10, insbesondere 8, nicht übersteigt.

Als weitere im Sinne der erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Verbindungen sind die Anilinobuttersäuren der Formel I**

CH₂-CH₂-CH₂-COOH

CO-Y"

R¹", R²**, R'", R⁴**, R⁵" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe,

R¹" zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxygruppe und

Y** einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder ihre Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, anzusehen.

llcrausragende Bedeutung haben die folgenden Anilinobuttersäuren und ihre Salze: N-(p-Chlorbenzoyl)-)>(m-chloranilino)-buttersäure (1), N-Benzoyl-y-(p-anisidino)-buttersäure (2), N-(p-Chlorbenzoyl)-j>-(p-anisidino)-buttersäure (3), N-fp-ChlorbenzoyO-y-Cp-phenetidinoJ-buttersäure (4), N-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure (5), N-Cp-ChlorbenzoyO-y-^-dimethoxyaniiinoVbuttersäure (6), N-(p-ChIorben-

zoyl)-)<-(3,4-dimethoxyariilino)-buttersäure (7)_t N-Co-ChlorbenzoyO-y-^o-dimethylanilinoJ-buttersäure (8), N- I

(p-Chlorbcnzoyl)-)'-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (9), N-Cp-ChlorbenzoyO-Hp-benzyloxyanilinoj-butter-

säure (10), N-(p-ChlorbenzoyI)-y-(p-hydroxyanilino)-buttersäure (11), N-Acetyl-Hm-chloranilinorbuttersäure (12) und N-Acety]-Hm-trifluorrnethylamlino)-buttersäure (13), von denen die Verbindung N-(p-ChIorbcnzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besonders bevorzugt sind. (Die Zahlen werden in den Tabellen 1 und 2 zur Bezeichnung der Verbindungen verwendet)

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die acylierten Anilinobuttersäuren in Form von Arzneimitteln vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert, angewendet. Vorteilhafierweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumensmenge eines Pulvers, eines Granulates und einer Lösung sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die erfindungsgemäße Verwendung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 750 mg und insbesondere etwa 10 bis etwa 550 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis mehrere Male am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Eine Verabreichungsfolge ist beispielsweise 1 bis 3 mal 1 bis 3 Tabletten täglich. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichungen, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis (oral) liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen ca. 5 und 50 mg/kg Körpergewicht.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Neben den acylier- ten Anilinobuttersäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen, wie beispielsweise Antacida, Tranquillizer, Spasmolytika, Entschäumungsmittel, Laxantien, u. U. auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten. Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittel neben den WirkstolTen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen der acylierten Anilinobuttersäuren werden vor- und nachstehend pharmakologisch verträgliche verstanden.

Die folgenden in Tabelle 1 und 2 wiedergegebenen pharmakologischen Daten belegen die überlegene Wirkung der für die erfindungsgemäße Verwendung vorgesehenen acylierten Anilinobuttersäuren.

Tabelle 1

Steigerung der Pankreassekretion (narkotisierte Ratte) nach intraduodenaler Verabreichung, Toxizität nach intravenöser Applikation (Maus) sowie therapeutischer Quotient (LDsq/EDjo) nach Verabfolgung von
acvlierten Anilinobuttersäuren

Lfd. Nr.*)

Toxizität LD50 [mg/kg] i.v.

Steigerung der Pankreassekretion ED50***)
N**) [mg/kg] Ld.

Therapeutischer Quotient

10

11

12

13

14

380

880

570

510

500

710

1000

760

300

600

820

1200

950

i.p.: 19O⁺)

26

56

0,2

0,1-0,5

0,7

0,8

6,5

5100

i27

4400

285

1020

167

237

1000

760

600-3000

100

1171

1200

1188

29

Die laufenden Nummern 1 bis 13 beziehen sich aufdie auf Seite 5/6 angegebenen Verbindungen; alle Verbindungen wurden als Na-Sal/c in wälJrigcr Lösung applizicrt; das wasserunlösliche l*'cnipcnlol ( - 14) wurde in Tylose C K)Of) ρ (1 ml/kg intraduodenal) verabreicht.

**) Tierzahl.

***) ED50 = Dosis, die die Pankreassekretion (bezogen auf 30 min/Fraktion) innerhalb 3 Stunden nach Substanzgabe um maximal 50% steigert; interpolierter Wert aus der Dosis-Wirkungskurve.

⁺) Intravenös nicht appüzierbar; zitiert aus Japan Medical Gazette: July 20, 1973.

Tabelle 2

Steigerung der Pankreassekretion (narkotisierte Katze) nach intraduodenaler und intravenöser Verabreichung

Wirkung ' 3*)

(mg/kg)

Steigerung der Pankreassekretion (Katze) um max. 100%

Pankreasflüssigkeit (i. d. Gabe) —10

Eiweiß (Enzyme) (i. d. Gabe) ~1

(i.v. Gabe) <10

*) Substanz wird als Na-SaIz gegeben (Name Seite 5). ^lD

Die Prüfung der Pankreassekretion an Ratte und Katze erfolgt in Anlehnung an die von C. J. Dockray: J. Physiol. 225, 679 (1972) [Ratte] und R. M. Case et al: J. Physiol. 223, 669 (1972) [Katze] beschriebene Methodik:

Bei narkotisierten Ratten (weiblich, 250 bis 300 g, nicht nüchtern, Narkose: 5 ml/kg einer 25%igen Urethanlösung = 1,25 g/kg i. m.) bzw. Katzen (beiderlei Geschlechts, nüchtern, 3 bis 4 kg; Narkose: Lachgas und 60 mg/kg i. p. Chloralose und 120 mg/kg i. p. Urethan, Dauerinfusion von 0,4 bis 2 E/kg/Std. Sekretin = 1 bis 6 ml/Tier/ Std., Pylorusligatur) wurde das Pankreassekret und die Galle getrennt voneinander nach außen abgeleitet. Nach einer Vorperiode von ca. 2 Stunden wurden die zu prüfenden Verbindungen intravenös bzw. intraduodenal (Injektionsvolumen Ratte/Katze 1 ml/kg) verabreicht. Das Volumen bzw. der Eiweißgehalt (Amylase, Lipase, Trypsin) der 30 Minuten bzw. der 15 Minuten Fraktionen wurde mit den üblichen Methoden (BoehringerTestkombinalion 15899, Beckmann Präzisionsphonometer CM 1187, Filter 540 mm, 20-25⁰C) bestimmt.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herrichtung der acylierten Anilinobuttersäuren oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur erfindungsgemäßen Verwendung.

Beispie! 1
Ampullen mit 600 mg NHp-ChlorbenzoylJ-jHp-anisidinoJ-buttersäure, Chargengröße 250 kg

N-(p-Chlorbenzoyl)-}'-(p-anisidino)-buttersäure 15,000 kg

Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) 17,251 kg

1,2-Propylenglykol 25,000 kg

Natriumpyrosulfit 0,0625 kg

Aqua bidestillata auf 250,000 kg

25,0 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt, 15,000 kgN-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-butlersäure werden zugegeben und anschließend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit Natronlauge der pH auf 7,5-8,0 eingestellt. Natriumpyrosulfit wird zugegeben und die Mischung gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit restlichem Wasser wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10-ml-Ampullen abgefüllt und bei 120⁰C 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 2
Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg

N-(p-Chlorbenzoyl)-H2,6-dimethylanilino)-buttersäure 15,000 kg

Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) 16,440 kg

1,2-Propylenglykol 50,000 kg

Aqua bidestillata auf 250,000 kg

50,000 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt. Dann wird unter Rühren N-(p-Chlorbenzoyl)-K2,6-dimethyIanilino)-buttersäure zugegeben. Anschließend werden 16,44 kg Natronlauge hinzugefügt und die Mischung auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit Wasser wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 12O⁰C im Autoklaven sterilisiert

Beispiel 3
Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-C2,6-dimethylanilino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-H2,6-dimethylanilino)-buttersäure 25,000 kg

Milchzucker 35,000 kg

Maisstärke

Polyvinylpyrrolidon MG -25 000

Carboxymethylcellulose

Talkum

Magnesiumstearat

(MG = Molekulargewicht)

26,000 kg 2,500 kg 8,000 kg 2,500 kg 1,000 kg 100,000 kg

Die N-(p-Chlorbenzoyl)-)'-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5-6 kg.

In ähnlicher Weise werden Tabletten mitN-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(p-phenetidino)-buttersäure bzw. N-Benzoylj.'-(p-anäsidino)-bi!ttersäure hergestellt.

Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure 40,000 kg

Milchzucker 24,000 kg

Maisstärke 16,000 kg

Polyvinylpyrrolidon MG ~ 25 000 4,000 kg

Carboxymethylcellulose 10,000 kg

Talkum 4,000 kg

Magnesiumstearat 2,000 kg

100,000 kg

Die N-(n-ChlorbenzoyI)-).'-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in ungelahr5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweitc gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Aufeiner Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4-5 kg verpreßt.

In ähnlicher Weise werden N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure bzw. N-(p-Chlorbcnzoyl)-)>-(p-phenetidino)-buttersäure bzw. N-Benzoyl-y-(p-anisidino)-buttersäure zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.

Beispiel 5 Tabletten mit 300 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(p-anisidino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-}>-(p-anisidino)-buttersäure 60,000 kg

Milchzucker 12,000 kg

Maisstärke 8,000 kg

Polyvinylpyrrolidon MG ~ 25 000 4,000 kg

Carboxymethylcellulose 10,000 kg

Talkum 4,000 kg

Magnesiumstearat 2,000 kg

100,000 kg

N-Cp-ChlorbenzoyO-y-fp-anisidino^buttersäure, der Milchzuckerund die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in -ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6—7 kg verpreßt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I

CH₂-CH₂—CH₂—COOH
ζ (1)

/ \ ΓΤίV

^{C(J y}