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DE2702119C2 - Substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2702119C2
DE2702119C2 DE2702119A DE2702119A DE2702119C2 DE 2702119 C2 DE2702119 C2 DE 2702119C2 DE 2702119 A DE2702119 A DE 2702119A DE 2702119 A DE2702119 A DE 2702119A DE 2702119 C2 DE2702119 C2 DE 2702119C2
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crl
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anilinoacetamidoxime
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Laboratoire L Lafon SA
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Description

20 Die Erfindung betrifft neue substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate dernachfolgenden allgemeinen Formel I und deren Additionssalze. Sie betrifft weiterhin die therapeutische Anwendung dieser neuen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die nachfolgende allgemeinen Formet
NH
NH-CH2-C
(I)
NHOH
30 worin X, ein Chlor-, Fluor- oder ein Wasserstoffatom und X2 ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, sowie deren Additionssalze. Unter den Additionssalzen sind nicht nur die Säureadditionssalze, sondern auch quaternäre Ammoniumsalze zu verstehen, insbesondere solche, die man durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid wie ICH,, IC2H5, ClCH3, BrCH3 erhält.
ginn besseren Verständnis wurde vorstehend die Acetamidoxim-Gruppierung durch die Gruppe a) darge-
35 stellt, obwohl sich diese im allgemeinen im Gleichgewicht mit der Gruppe b) befindet:
N-H
Ν—Η
N-OH N-OH
Einige Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle I -NH-CH2-C NH Xa Additionssalz l·
X.
\y—\. 		4-CI Hydrochlorid 160-1620C
Code-Nr. \
NHOH		 H Dihydrochlorid 1500C
X2 CRL 40375 Xi H Dihydrochlorid 126-1280C
Beispiel CRL 40424 3-CI
1 CRL 40469 4-CI
2 3-F
3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch therapeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I odermindestens eines ihrernicht-toxischen Additionssalze zusammen mit einerphysiologisch verträglichen Trägersubstanz enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine blutdrucksenkende Wirkung bei vergleichsweise geringen Dosen (z. B. im Vergleich zu Guanethidin) und können somit zur Behandlung der Hypertension eingesetzt werden.
Beispiel 1
(3,4-Dichloranilino)-acetamidoxim-Hydrochlorid
NH
NH- CH2- C HCl
ei NHOH
Code-Nr. CRL 40375
a) (3,4-Dichlorpheny!amino)-acetonitril
Man gießt in eine Lösung von 285 g (1,5 Mol) Natriummetabisulfit in 600 ml Wasser 300 g einer 30%igen Formaldehydlosung. Hiernach wird während zehn Minuten unter Rückfluß erwärmt und dann die Lösung abgekühlt. Sodann wird der unlösliche Anteil abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von 1000 ml ergänzt. Man erhält eine 3m-Lösung des Kombinationsprodukts von Bisulfit und Formaldehyd.
Eine Suspension von 0,2 Mol 3,4-Dichloranilin wird in 100 ml der vorerwähnter? 3m-Lösung bis zur homogenen Auflösung erwärmt. Die Erwärmung wird anschließend über weitere 10 Minuten unter Rückfluß fortgesetzt und danach abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Eiswasser und Äthanol gewaschen und anschließend getrocknet wird. Man erhält 40 g (Ausbeute 84%) NatriumJ^-dichloranilinomethylsulfat.
40 g des erhaltenen Produkts werden in 100 ml warmem Wasser aufgelöst. Sodann wird eine Lösung von 10,4 g (0,16 Mol) KCN in 20 ml Wasser zugefügt. Hiernach wird eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Es bildet sich ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet dieses über MgSO4 und dampft dann bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, wobei dann eine methanolische Lösung von (3,4-Dichloranilino)-acfctonitril erhalten wird.
b) CRL 40375
Es wird eine Lösung von 0,3 Mol Hydroxylaminbase Methanol (aus NH2OH ■ HCl + CH.-ONa)^ergestelIt, zu der die vorstehend erhaltene Lösung des Nitrils in Methanol zugesetzt wird. Das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur (10-250C) gerührt. Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft, wonach mil destilliertem Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert wird. Das Lösungsmittel wird über MgSO4 in Anwesenheit von Kohle bzw. Aktivkohle getrocknet. Das Hydrochlorid wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Umkristallisation wird mit Äthanol vorgenommen. Man erhält so 18 g (Ausbeute 44%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C.
%Cr gef. = 13,40%
%CI ber. = 13,12%
Die Reinheit kann gegebenenfalls durch Dünnschichtcftromatographie bestimmt werden (Lösungsmittel: Methanol-Aceton, 50:50, Vol/Vol; Siliciumdioxidgel-Platte, Merck F 254; Bestimmung: UV + Draggendorf).
Beispiel 2
(4-Chloranilino)-acetamidoxim-Dihydrochlorid
2 HC1
NHOH
Code-Nr. CRL 40424
a) (4-Chloranilino)-acetonitril
liine Mischung von 51 g (0,4 MoI) p-Chloranilin und 200 ml einer 3m-Lösung des Kombinationsprodukts von Bisulfil mit Formaldehyd wird zehn Minuten unter Rückfluß erwärmt. Man kühlt ab, filtriert vom auftretenden
unlöslichen Anteil ab und wäscht diesen mit Eiswasser und Äthanol.
Das erhaltene Salz wird in einer Mischung von 200 ml H2O und 28,60 g (0,44 MoI) KCN während 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Danach wird abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Letzteres wird über MgSO4 getrocknet Sodann wird abfiltriert und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenom-S men. Man erhält so eine methanolische Lösung von (4-Chloranilino)acetonitril.
b) CRL 40424
Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 0,88 Mol Hydroxylaminbase in Methanol, hergestellt durch
Einwirken von 55,60 g Hydroxylaminchlofamid auf 43,20 g Natriummethylat behandelt. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach werden 200 ml H2O zu der Lösung zugefügt und das Methanol verdampft.
Sodann wird mit Äthylacetat extrahiert und in der vorher getrockneten Äthylacetatlösung das Hydrochlorid des Produkts mit äthanolischem Chlorwasserstoff ausgefällt. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus einer Mischung von Äthanol-Äthylacetat (50:50, Vol/Vol) um und erhält 24,5 g (Gesamtausbeute 24%) des Produkts vom F = 1500C.
% CF gef. = 26,02%
% Cl' ber. = 26,05%
Beispiel 3
(3-Fiuoranilino)-acetamidoxim-Dihydrochlorid
2 HCl
F
Code-Nr. CRL 40469
Man erhält diese Verbindung in einer Gesamtausbeute von 10%, wenn man nach folgendem Schema arbeitet:
HCHO + KCN > HO —CH2-CN
C6H5SO2Cl + HO-CH2-CN > C6H5SOjCH2CN
NH2 + C6H5SO3CH2CN > < >—NH-CH2-CN I
-NH-CH2-CN + NH2OH
Schmelzpunkt 126-128°C
% Cl" gef. = 27.86%
% CF ber. = 27,73%
Die Reinheit überwacht man durch Dünnschichtchromatographie (Eluiermittel: Toluol-Aceton-Ammoniak, 30:70:2; Vol/Vol; Siliciumdioxidgel-Platte, Merck F 254; Sentimmung: UV + Draggendorf).
Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakoiogischen Untersuchungen wiedergegeben, die mit den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen durchgeführt wurden.
CRL 40375 (Beispiel 1)
Diese Verbindung wurde in wäßriger Lösung in einem Volumen von 5 mi/kg an Ratten und in einem Volumen von 20 ml/kg an Mause verabreicht,
Toxizität
Die DL50 von CRL 40375 per os liegt bei der männlichen Ratte bei 245 mg/kg. Bei der Maus treten per os durch CRL 40375 in Dosierungen von 512 mg/kg und 1024 mg/kg präkonvulsive Zittererscheinungen auf und anschließend klonische Krämpfe, denen der Tod 45 Minuten (bei 512 mg/kg) und 20 Minuten (bei 1024 mg/ky) nach der Verabreichung folgt. Bei der Maus liegt die DL„ per os über 128 mg/kg.
Einwirkung auf das Zentralnervensystem
CRL 40375 fuhrt bei starken Dosierungen zu einer Verlängerung der durch Amphetamin bei der Ratte bedingten stereotypen Verhaltensweisen. Bei Dosierungen von 32 und 128 mg/kg wirkt CRL 40375 in mäßiger Weise der hypothermisierenden Wirkung von Oxotremorin entgegen. Schließlich wird bei der Maus die spontane Motilität verringert.
Wirkung auf den arteriellen Blutdruck
Bei der bei Bewußtsein befindlichen spontan hypertensiven Maus führten die Messungen des arteriellen Blutdrucks zu folgenden Ergebnissen:
a) Auf unblutigem Wege beobachtet man bei einer Dosierung auf buccalem bzw. oralem Wege von 10 mg/kg/Tag während fünf Tagen eine maximale Hypotension von 16%, die nach den ersten 24 Stunden erreicht wird;
b|i auf blutigem Wege führt die Dosis von 5 mg/kg CRL 40375 auf buccalem bzw. oralem Wege zu einer kennzeichnenden Hypotension von 12%; die maximale hypotensive Dosis auf buccalem bzw. oralem Wege beträgt 5 mg/kg, zur Beobachtung eines hypotensiven Effektes noch nach 24 Stunden ist jedoch eine Dosis von IO mg/kg erlorderlich.
Bei der bei Bewußtsein befindlichen Ratte mit normalem Blutdruck (unblutiger Weg) weist CRL 40375 auf intravenösem Wege bei ansteigenden Dosierungen von 0,5, anschließend 1 und anschließend 2,5 mg/kg einen mehr als 24 Stunden wirkenden hypotensiven Effekt auf und das Symptom der Entspannung der Blinzhautmembran hält ebenfalls mehrere Tage lang an.
Beim bei Bewußtsein befindlichen oder durch Nembutal in Anästhesie befindlichen Hund wirkt CRL 40375 auf buccalem bzw. oralem Wege in einer Dosis von 5 mg/kg hypotensiv.
Beim durch Nembutal in Anästhesie befindlichen Kaninchen wirkt CRL 40375 in einer Dosis von 10 mg/kg auf intravenösem Wege hypotensiv.
Beim Menschen werden mit CRL 40375 in Form von Gelkügelchen, Tabletten oder injizierbaren Ampullen gute Resultate bei der Behandlung der Hypertension in einer Menge von 1 -2 Ampullen, die 5 mg CRL 40375 enthalten und in einer Menge von 1 bis 2 Tabletten oder Gelkügelchen, die jeweils 10 mg CRL 40375 enthalten, täglich erzielt.
CRL 40424 (Beispiel 2)
CRL 40424 wurde gelöst in destilliertem Wasser auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 20 ml/kg an Mäusen und ν ο ft 5 ml/kg an Ratten verabreicht.
Toxizität
Bei der Maus liegt die DL0 über 256 mg/kg. Bei der Ratte beträgt die DL51, auf oralem bzw. buccalem Wege 450 mg/kg.
Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei der Ratte weist CRL 40424 eine sedative Wirkung mit Hypomotilität und Verringerung der Aggressivität auf; es potenziert die stereotypen durch Amphetamin bedingten Verhaltensweisen und stellt einen mäßigen Antagonisten für die durch Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermien dar.
Wirkung auf den arteriellen Blutdruck
CRL 40424 weist auf die bei Bewußtsein befindliche spontan hypertensive Ratte eine hypotensive Wirkung auf buccalem bzw. oralem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag auf.
Beim Menschen führen Gelkügelchen mit einer Dosis von 10 mg CRL 40424 bei zwei- bis dreimal täglicher Verabreichung zu ausgezeichneten Ergebnissen als hypotensives Mittel.
CRL 40469 (Beispiel 3)
Die hypotensive Wirkung von CRL 40469 wurde an der bei Bewußtsein befindlichen spontan hypertensiven Rjlte bestimmt. Bei einer Dosis von 100 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege bewirkt CRL 40469 eine Verringerung des arteriellen Blutdrucks bei allen Tieren (untersuchte Gruppe von sieben Ratten); der Blutdruck verringert sich im Durchschnitt während dreißig Minuten von 165 auf HOmmHg, was -31% (kennzeichnende Verringerung) entspricht und bleibt während fünf Stunden auf diesem Wert, wonach er sich weiter leicht verringert (--32%); die Herzfrequenz verringert sich nach einer Stunde 30 Minuten (-5%).
Bei einer Dosis von 40 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege zwei Stunden nach der ersten Verabreichung verringert sich der arterielle Blutdruck bei allen Tieren (sechs Ratten) und fällt im Durchschnitt von 165 bis 120 mmlle, entsprechend -28% (kennzeichnende Verringerung) ab und bleibt während fünf Stunden (Dauer di-r Beobachtung) bei diesem Wert; die Herzfrequenz wird nicht verändert, sie bleibt bei 370 Schläge/Minute.
Bei einer Dosis von 10 mg/kg auf buccalem bzw. oralem Wege an einer Gruppe von sechs Ratten heobachtet man, daß der arterielle Blutdruck von fünf Ratten nicht geändert wird, wohingegen lediglich bei der sechsten Ratte eine Verringerung des arteriellen Drucks (-30%) in einer Stunde beobachtet wird.
20 I
25

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate der allgemeinen Formel:
NH
NH—CH2-C
NHOH
worin X1 ein Chlor-, Fluor- oder ein Wasserstoffatom und X2 ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, sowie deren Additionssalze.
2. (3,4-Dichloranilino)-acetamidoxim und seine Additionssalze.
3. Antihypertonisch wirksames Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
DE2702119A 1976-01-26 1977-01-20 Substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2702119C2 (de)

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