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DE2417763A1 - Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2417763A1
DE2417763A1 DE2417763A DE2417763A DE2417763A1 DE 2417763 A1 DE2417763 A1 DE 2417763A1 DE 2417763 A DE2417763 A DE 2417763A DE 2417763 A DE2417763 A DE 2417763A DE 2417763 A1 DE2417763 A1 DE 2417763A1
Authority
DE
Germany
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formula
acid amide
pyridyl
benzoic acid
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2417763A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joachim Dr Kabbe
Karl-Heinrich Dr Mayer
Hinrich Dr Otten
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to US05/564,224 priority patent/US4006239A/en
Priority to JP50042419A priority patent/JPS50142738A/ja
Priority to NL7504234A priority patent/NL7504234A/xx
Priority to JP50042418A priority patent/JPS50137972A/ja
Priority to CH452275A priority patent/CH612683A5/xx
Priority to LU72252A priority patent/LU72252A1/xx
Priority to AT267775A priority patent/AT346326B/de
Priority to BE155268A priority patent/BE827777A/xx
Priority to DK154675A priority patent/DK154675A/da
Priority to ES436542A priority patent/ES436542A1/es
Priority to FR7511459A priority patent/FR2267100B1/fr
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Pending legal-status Critical Current

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Description

Carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise-als antimikrobielle Stoffe, insbesondere als Antituberkulotika.
Einige gegen Tuberkulose wirksame Arzneimittel sind bereits bekannt. In der Chemotherapie der Tuberkulose ist es jedoch bisher nicht gelungen, ein sicheres Therapieschema zu entwickeln. Es ist vielmehr unumgänglich, stets eine Mehrfach-Therapie durchzuführen, d.h. drei antituberkulotische Wirkstoffe von unterschiedlichen Wirkungsmechanismen werden nach den jeweiligen Verhältnissen des Patienten zu einem Therapie-Kombinat ions sehe ma zusammengestellt. Die klinisch verfügbaren 14 antituberkulotischen Wirkstofftypen sind aufgrund der teilweise untereinander bestehenden Parallelresistenz in 9 Gruppen zu gliedern, aus denen sich das Patienten-individuelle 3-er Kombinationsschema - bei Problemfällen bis zum 5-er Kombinationsschema - zusammenstellen läßt. In Einschätzung der Tatsache, daß die handelsüblichen Tuberkulosemittel Nebenwir-
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Wirkungsraten bei bis zu 30 % der Patienten aufweisen, ist es erklärlich, daß die Durchführung einer exakten Tuberkulose Therapie auch im Hinblick auf die Verträglichkeit der Medikamente äußerst problematisch ist. Es ergibt sich daraus das Verlangen nach neuen Tuberkulose-Mitteln, die entweder neue Wirkungsmechanismen gegenüber Mykobakterien oder eine bessere Verträglichkeit aufweisen /vgl. auch E. Freerksen in R. Haußen: Blasige Lungenkrankheiten; poststenotisches Bronchoxyndrom; Alveoläre Proteinose; Tuberkulostatika zweiter Ordnung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1968, 141 - 1527. Durch die Zurverfügungstellung der erfindungsgemäßen hochwirksamen und gut verträglichen Stoffe, die auch gegen die bisher schwer zu bekämpfenden sogenannten atypischen Mykobakterien wirksam sind, wird daher eine wesentliche Bereicherung der Pharmazie erreicht .
Es wurde gefunden, daß die neuen Carbonsäureamide der Formel
CO-N-A-He t
(D
in der
R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Heterocycloalkyl steht;
R für eine gegebenenfalls alkylierte oder acylierte OH-
Gruppe oder für eine gegebenenfalls alkylierte oder acy lierte NHp-Gruppe steht;
R2 für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyan, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Carbonamido steht und
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ORlGSMAL !MSPECTED
R und R . gleich oder verschieden sein können und die gleiche
1 2 Bedeutung wie R oder R haben;
A für geradkettiges, gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Pyridyl substituiertes Alkylen · steht und
He t für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl,
- Alkoxy oder Aryl substituierten heterocyclischen Rest steht,
und deren Salze starke antimikrobielle, insbesondere antituberkulotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Carbonsäureamide der Formel I und deren Salze erhält, wenn man
a) Säurehalogenide der Formel
(II)
in welcher
12 3 4
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
Hai für Chlor oder Brom steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel III
R
HN-A-Het (IH)
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6Q98U/1107
in welcher R, A und Het die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder
b) Carbonsäuren der Formel
COOH
(IV)
in welcher
12 3 4 R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der Formel III in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln umsetzt; oder
c) Carbonsäureester der Formel -
COOR5
(V) R-
in welcher
12 3 4 R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R Alkyl oder Aryl bedeutet,
mit Aminen der Formel III unter Abspaltung von R OH umsetzt; oder
d) Anhydride der Formel
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SQ98U/1107
CO-O-CO
(VI)
in welcher
12 3 4
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der Formel III umsetzt.
Gegebenenfalls kann man anschließend Alkoxycarbonylgruppen in Carboxy- oder Aminocarbonylgruppen umwandeln oder Nitrogruppen zu Aminogruppen reduzieren oder die in den Verbindungen der Formel I enthaltenden Hydroxy- bzw. Aminogruppen alkylieren oder acylieren und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in' die Salze überführen.
Verwendet man 2-Methoxybenzoylchlorid und 2-Amino-methylpyridin (Verfahrensvariante a) ), 4-Dimethylaminobenzoesäure und 2-Aminomethylpyridin (Verfahrensvariante b)), Salicylsäurephenylester und 3-Aminomethylchinolin (VerfahrensVariante c)), 4-Methoxybenzoesäureanhydrid und 2-(o£-Amino-äthyl)-pyridin (Verfahrensvariante d)) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch die folgenden Formelschemata wiedergegeben werden:
COCl OCH,
+ H2N-CH2
-HCl
ONH-CH, OCH
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CH CH
COOH
CH
CH
CONHCH.
COOC6H5
OH
+ H2N-CH2
C6H5OH'
?H3|
-H2O
CH3O
CONH-CH
•N'
Beispiel für eine gegebenenfalls anschließende Nitrogruppen reduktion:
CONH-CH.
OH
H2N'
CONH-CH.
OH
Le A 14
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12 5 Alkyl in den Definitionen R, R , R und R , in der Definition des später erwähnten R sowie in der Definition von A und Het (als möglicher Substituent) bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Fropyl, n-, i- und t-Butyl genannt.
Alkoxy als möglicher Substituent von Het bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt.
Alkylen in der Definition von A bedeutet vorzugsweise Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methylen, Äthylen, Propylen, Methylmethylen, 1- oder 2-Methyläthylen, Phenylmethylen und 2-Pyridylmethylen genannt.
ρ Alkylsulfonyl in der Definition von R enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl- sowie n-, i- und t-Butylsulfonyl genannt. ·
ρ Alkoxycarbonyl in der Definition von R enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil. Beispielhaft seien Methoxy-, Äthoxy-, n- und i-Propoxy- sowie n-, i- und t-Butoxycarbonyl genannt. .
1 2 Aralkyl .in der Definition von R, R und R und in der später erwähnten Definition von R sowie in der Definition von A (als möglicher Substituent) bedeutet Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im
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Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien Benzyl und Phenyläthyl genannt.
Acyl in der Definition von R enthält 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 C-Atome. Beispielhaft seien genannt: Acetoxy, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyroyloxy, Isobutyroyloxy, Pivaloyloxy, Benzoyl. Als Diacylaminogruppe in R seien genannt: Phthalimino, Succinimino, Glutarimino.
Aryl in der Definition von R und R und in der später erwähnten Definition von R sowie in der Definition von A und Het (als möglicher Substituent) enthält vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil. Beispielhaft seien Phenyl und Naphthyl genannt.
Heterocycloalkyl in der Definition von R enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der geradkettigen oder verzweigten Alkylkomponente. Die heterocyclische Komponente enthält insgesamt 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Die heterocyclische Komponente kann gesättigt oder ungesättigt sein und vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Als Heteroatome stehenSauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff. Beispielhaft seien Puryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Azepinyl genannt.
Het steht für 5- bis 7-, vorzugsweise für 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Reste mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff. Der
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heterocyclische Rest kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene der in der allgemeinen Definition von Het genannten Substituenten enthalten. Falls als Substituenten Arylreste stehen, können diese wiederum durch 1 bis 3* vorzugsweise 1- oder 2 Halogenatome, wie Chlor, Fluor, Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy, Nitro-, Cyano- und/oder Trifluormethylreste substituiert sein. Der heterocyclische Rest kann auch einen anellierten Benzolring tragen, der ebenso substituiert sein kann wie der Arylrest. Als heterocyclische Reste Het seien beispielhaft genannt: Furyl, Tetrahydrofuryl, 5-Methylfuryl, 5-(3'j4'-Dichlorphenyl)-furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyi, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 4-Methylthiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiäzolyl, Pyränyl, Dihydropyranyl, Pyridyl, 2,6-Dimethylpyridinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Oxazinyl, Isoxäzinyl^ Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Indolyl, Benzimidäzblyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl und Cinnolyl.
2
Halogen in der Definition von R sowie in der Definition von Het (als möglicher Substituent) bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Chlor und Brom*
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sauren der allgemeinen Formel IV sind zumeist bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden in die Säurehalogenide II, die Ester V sowie die Anhydride VI und VII überführen. Ale Beispiele seien genannt: 2-Hydroxybenzoesäure, 3-Hydroxybenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 2-Methoxybenzoesäüre, 3-Methoxybenzoesäure, 4-Methoxy-
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benzoesäure, 2-Hydroxy-5-nitro-benzoesäure, 2^Hydroxy-4-nitrobenzoesäure, 2-Hydroxy-3-nitro-benzoesäure, 2-Hydroxy-<5-chlorbenzoesäure, 2-Hydroxy-5-cyan-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure, 2~Methoxy-4-methyl-benzoesäure, 2-Methoxy-5-chlorbenzoesäure, 2-Hydroxy-5-methylsulfonyl-benzoesäure, 2-Carbomethoxy-5-hydroxy-benzoesaure, 2-Carboxy-4-me'thoxy-benzoesäure, 3-Hydroxy-4-dimethylamino-benzoesäure, 3-Phthalimido-5-nitrobenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 2-Propionyl-oxybenzoesäure, 2-Pivaloyl-oxybenzoesäure, 2-Benzoyl-oxy-benzoesäure^ 3-Butyroyl-oxybenzoesäure, 3-Benzoyloxybenzoesäure, 4-Isopropionyloxybenzoesäure, 4-Acetoxy-3-trifluormethylbenzoesäure, 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 2-Acetoxy-4-acetyläπlinobenzoesäure, 2-Butyroyloxy-4-butyroylaminobenzoesäure, 2-Benzoyloxy-4-benzoyläminobenzoesäure, 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure, 2-Äthoxy-4-acetylaminobenzoesäure, 2-Hydroxy-5i-aminobenzoesäure,
2-Hydroxy-3-aminobenzoesäure, 3,4,5-Trimetlioxybenzoesäure, 3,5-Dinitro-2-hydroxybenzoesäure, 5-Benzyl-2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-3-amino-5-nitrobenzoesäure, 2-Hydroxy<-3-cyan-5-nitrobenzoesäure, 2-Hydroxy-3-nitro-5-aπlinobenzoesäure, 2-Hydroxy-3-nitro-5-cyanbenzoesäure, 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzoesäüre, 2-Hydroxy-3-πlethyl-5-chlorbenzoesäure, 2-Hydroxy-3-amino-5-ni"trobenzoesäure, 2-Methoxy-3-cyan-5-nitrobenzoesäure, 2-Acetoxy-3-nitro-5-aminobenzoesäure, 2-Hydroxy-3-methyl-5-cyanbenzoesäure sowie die zugehörigen Anhydride, Chloride, Bromide, Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butylester.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine III sind ebenfalls bekannt oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Reaktion von Haiogenalky!heterocyclen der Formel VIII
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Hal-A-Het (VIII)
in der Hai für Brom, Chlor oder Jod'steht und
A und Het die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IX
R-NH2 (IX)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder durch Hydrierung von Nitrilen der Formel X
Het-CN (X)
in welcher Het die oben angegebene Bedeutung hat,
oder durch Hydrierung von Carbonylverbindungen der Formel XI und XII
Het-CHO (XI) Het-CO-R6 (XIl)
in welcher
R für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und Het die oben angegebene Bedeutung hat,
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/SL
in Gegenwart von Ammoniak,
Als Amine der Formel III seien beispielsweise genannt: oC-f β-und ^Aminomethylpyridin, cC-, ß- und ^-Aminomethylchinolin, 1- Amino -2- (<*-pyr idyl )-äthan, 1-Amino-2-(ß-pyridyl)-äthan, 1-Amino-2-( -pyridyl)-äthan, 1 -Amino-1 -(ct-pyridyl)-äthan, 1-Amino-1-(ß-pyridyl)-äthan, 1-Amino-1-(Γ-pyridyl)-äthan, i-Amino-2-(^pyridyl)-propan, 2-Aminomethyl-6-methylpyridin, 3-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1-Aminomethyl-isochinolin, 2-Amino-methyl-pyrimidin, 4-Amino-methylpyrimidin, 4-Amino-methyl-5-methylpyrimidin, 4-('-^-amino-äthyl) pyrimidin, ß-Aminosulfolan, N-Benzyl-N-^pyridylmethylamin, N-Äthyl-N-oi-pyridylmethylamin, (%-Aminomethylfuran, oi"-(2-Aminoäthyl)-furan, <*'_(1-Aminoäthyl)-furan, tX-Pyridyl-phenylmethylamin, N-Di-(Λ-pyridyl)-amin, N-Di-( ?"-pyridyl)-amin, T1--(N-Pyrrolyl)-propylamin, oT-Aminometliyl-tetrahydrofuran, ct-Aminomethyldihydropyran, ß-(2-Aminoäthyl)-indol, 2-Aminomethyl-5-methylfuran, 2-Aminomethylbenzimidazol, 2-Aminomethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-furan, 2-(ß-Aminoäthyl)-4-methylthiazol, 1-(ß-Aminoäthyl)-triazol-(i,2,3), N-Methyl-N'-aminopropylpiperazin, N-Aminoathylthiomorpholindioxid, N-Aminopropylmorpholin, (X-Aminomethylpyrazin, 3-Aminomethylindazol, Aminoäthylpyrrolidin, N-Aminopropylindolin, N-Aminomethylindolin, N-Aminopropy!hexamethylenimin, ct-Aminomethylbenzodioxan-(1 ,4), 4-Amino-methylcinnolin und 4-Amino-methylchinazolin.
Als Verdünnungsmittel kommen bei den Verfahrensvarianten a) bis d) alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, Ester wie Essigsäureäthylester, Nitrile wie Acetonitril und
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Propionitril und Ketone wie Methylisobutylketon.
Als Säurebinder bei der Verfahrensvariante a) können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat und organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin und Tributyl-.amin.
Bei der Verfahrensvariante b) können alle üblichen Wasserabspaltungsmittel, die zur Herstellung von Amiden aus Säuren und Aminen geeignet sind, gewählt werden, also Carbodiimide wie' Dicyclohexylcarbodiimid oder anorganische Säurechloride, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid.
Die Verfahrensvariante c) kann gegebenenfalls auch ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperaturen können bei allen Verfahrensvarianten (a) bis d)) in einem größeren Bereich variiert werden. Bei den unter a), b) und d) genannten Verfahrensvarianten arbeitet man zwischen etwa -20°C und +1000C, vorzugsweise zwischen O0C und +500C. Die Verfahrensvariante c) erfordert im allgemeinen höhere Temperaturen, nämlich zwischen etwa 20°C und 2500C, vorzugsweise 100°C bis 2000C.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck (insbesondere Verfahrensvarianten a) und b)), aber auch unter erhöhtem Druck (z.B. Verfahrensvariante c)) durchgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die jeweiligen Ausgangsstoffe der Formeln II, IV, V, VI
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und VII sowie der. Formel III vorzugsweise im Mo!verhältnis 1,2 : 1 bis 1 : 1,2 um, doch können bei sehr wertvollen Ausgangsstoffen zur Erzielung guter Ausbeuten beispielhaft auch . Molverhältnisse von 5 : 1 "bis 1 : 5 gewählt werden. Die Molverhältnisse können in sehr weiten Bereichen schwanken, ohne daß das Ergebnis besonders nachteilig beeinflußt wird. Die Säurebinder (Verfahrensvariante a)) werden vorzugsweise in äquivalenter Menge, also einer Menge eingesetzt, die die entstehende Säure bindet. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmäßig sein, eine geringere oder vorzugsweise eine größere Menge Säurebinder einzusetzen.
Falls die Verbindungen der Formel I Alkoxycarbonylgruppen enthalten, können diese nach allgemein bekannten Methoden in Carboxy- oder Aminocarbonylgruppen umgewandelt werden. Alkoxycarbonylgruppen können, z.B. mit Alkali wie NaOH, in wässriger alkoholischer Lösung bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur in Carboxygruppen übergeführt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I Nitrogruppen enthalten, können diese nach allgmein bekannten Methoden zu Aminogruppen reduziert werden. Die in den Verbindungen der Formel I enthaltenen Hydroxy- bzw. Aminogruppen lassen sich nach bekannten Methoden alkylieren oder acylieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach allgemein üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäureamide können, falls sie eine basische Gruppe im Aminteil oder eine zusätzliche Säuregruppe im Acylteil tragen, auch in Form ihrer Salze mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen verwendet
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werden. Als solche Säuren seien beispielhaft genannt: Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Naphthalindisulfonsäure, Carbonsäuren wie Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Zitronensäure und Hydroxynaphthosäure und Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure. Als zur Salzbildung geeignete Basen seien beispielhaft genannt: Natronlauge, Kaiiumhydroxid und organische Amine wie Dicyclohexylamin, Triethylamin und Diäthanolamin. Die Verbindungen der Formel I können nach allgemein üblichen Methoden in die Salze übergeführt werden. Die Hydrohalogenide der Verbindungen der Formel I erhält man auch, wenn man gemäß der Verfahrens-Variante a) arbeitet und kein Säurebindungsmittel zugibt. Die Isolierung und Reinigung der Salze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.·
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
N-/Furyl-(2)-methyl7-2-hydroxy-benzoesäure-amid,
N-/5-Methyl-furyl-(2)-methyl7-N-methyl-3-hydroxy-benzoesäure-
amid, -. ..
N-/]?- (3' ,4·-Dichlorphenyl)-furyl-(2)-methyl/^-hydroxy-benzoe-
säure-amid, . ·
N-/Furyl- (2) -1,2-äthyl7-3-hydroxy-benzoesäure-amid, N-ZFuryl-(2)-1,1-äthylJ-^-hydroxy-benzoesäure-amid,
N-/Tetrahydro-f uryl-(2)-methyl/^-hydroxy-benzoesäure-amid,
N-/Thienyl-(2)-methyl7-3,5-dihydroxy-benzoesäure-amid,
N-ZPyrrolyl-(1)-1^-propyl/^-nitro-J-hydroxy-benzoesäure-amid, N-/Tetrahydro-pyrrolyl-(1)-methyl7-3,4,5-trimethoxy-benzoe-
säure-amid,
N-/lmidazolyl-(2)-1,2-propyl7-2-hydroxy-benzoesäure-aIIlid, N-/Pyrazolyl-(3)-2,1-propyl/^-hydroxy-benzoesäure-amid,
N-β ,2,3-Triazolyl-(1)-1,2-äthy]J-3-hydroxy-benzoesäure-amid,
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N-/Öxazolyl-(2)-methyl7-2-methoxy-benzoesäure-ainid,
N-Zlsoxazolyl- (3) -methy17-3-methoxy-benzoesäure-amid,
N-Z^-Methyl-thiazolyl-(2)-1,2-äthyl7-2,4-dimethoxy-benzoesäure -amid,
N-/Z\2-Dihydro-pyranyl-(6)-methy ]J-4-methoxy-benzoesäure-amid, N-/Tetrahydro-pyrazinyl-(1 )-1 ,3-propyl7-3-h.ydroxy-5-meth.ylbenzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2,6-dihydroxy-benzoesäure-amid, N- /Pyridyl- (2) -methyl/^-hydroxy^-methoxy-benzoesäure-amid > N-/Pyridyl-(2)-Inethyl7-2-hydroxy-3-methoxy-benzoesäure-aInid, N-/Pyridyl-(2)-methy l7-3-carboxy-5-plithaliinido-benzoesäure-
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-hydroxy-5-butyl-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-3-nitro-5-succinimido-benzoesäure-ainid, N-/Pyridyl-(2)-methylZ-^-methoxycarbonyl^-methoxy-benzoesäure-
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-N-benzyl-2-hydroxy-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-N-äthyl-4-metlioxy-benzoesäure-amid, N,N-Bis-^yridyl-(2)-methyl7-3,5-diamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-1,2-äthyl7-3,5-diacetylamino-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl- (2) -1 ,1 -äthyl7-3-nitro-5-methoxy-benzoesäure-aniid, N-/Pyridyl-(2)-1,1-benzyl7-2-hydroxy-5-chlor-benzoesäure-amid,
N-/5-Methyl-pyridyl-(2)-methyl7-2-acetoxy-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(3)-methy17-4-isovaleroyloxy-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl- (4) -methy:]J-2-hydroxy-5-amino-benzoesäure-amid, N- /Pyridyl- (4) -methyjlj^-hydroxy^-amino-benzoesäure-amid, N-/Chinolyl-(2)-methyl7-2-hydroxy-3,5-d.initro-benzoesäure-
N-ZChinolyl-(3)-methyl7-3-hydroxy-4-trifluormethyl-benzoesäureamid,
N-ZTetrahydro-chinolyl-(2)-methyl7-2-butoxy-5-benzyl-benzoesäure-amid,
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N-/Δ -Dihydro-chinolyl-(3) -1 ,2-äthy]7-3-amino-5-diniethylaminocarbonyl-benzoesäure-amid,
N-/Benzimidazole(2)-methy^-2-isopentyloxy-benzoesäure-amid, N-/Fyridazyl- (3) -methyl7-2-butoxy-t)enzoesäure-amid, N-/Pyrimidyl-(2)-methyl7-2-pentoxy-benzoesäure-amid, N-/Pyrazinyl-(2)-1,3-propyl7-2,4-diamino-benzoesäure-amid, N-/4-Methyl-tetrahydro-pyrazinyl-(1)-methyl7-2-hydroxy-5-butylsulfonyl-benzoesäure-amid,
N-/Tetrahydro-oxazinyl-(4)-1,3-propyl7-2-äthoxy-5-pentyl-benzoe■ 'säure-amid,
N-/Tetrahydro-thiazinyl-1,1-dioxid-(4)-methyl7-2,4-diacetoxybenzoesäure-amid,
N-/Äzepinyl-(2)-methyl7-2-hydroxy-5-chlor-benzoesäure-amid, N-/lndolyl- (3) -1 ,3-propyl7-3-äthoxy-benzoesäure-ainid, N-/lndazolyl- (3) -Inethyl7-2-hydroxy-3-nitro-benzoesäure-amid, N-/Benzthiazolyl-(2)-methyl7-2-methoxy-4-nitro-benzoesäureamid,
N-/Chinoxalyl-(2)-methyl7-2-acetoxy-3-methyl-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyi7-2-amino-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-3-amino-5-nitro-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyiy^-amino-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-trifluormethyl-4-dimethylamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-3-trifluormethyl-5-butyroylamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl/^-benzoylamino-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl- (2) -metllyl7-3-cyan-5-amino-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-3-methoxycarbonyl-5-äthylamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-carboxy-4-hydroxy-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-nitro-4-diäthylamino-benzoesäureamid,
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At
amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-5-brom-2-hydroxy-t)enzoesäure-amid., N- /Pyridyl- (2) -methyiJ-o-chlor^^-dinitro^-isobutyroyloxybenzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methyl7-3,5-diamino-2-methyl-benzbesäure-amid, N-/Pyridyl-(2)-methyl7-6-chlor-2-anilino-3,5-dinitro-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(2)-methy17-2,4-dichlor-3,5-diacetylamino-benzoesäure -amid,
N-/Pyridyl-(3)-methyl7-4-äthylsulfonyl-2-hydroxy-benzoesäureamid,
N-/Pyridyl-(3)-methyl7-2-nitro-4-acetylamino-benzoesäure-amid, N- /Pyridyl- (3) -methyl/^-cyan^-hydroxy-benzoesäure-amid, N-/Pyridyl-(3)-methyl7-4-butoxycarbonyl-2-äth.oxy-benzoesäureamid,
N-/Pyridyl-(4)-methyl7-3-trifluormethyl-5-dipropylamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(4)-methyl7-3,5-diacetylamino-2-methyl-benzoesäureamid,
N- /Pyridyl- (4) -methyl/^-hydroxy^-nitro-S-amino-benzoe säure amid,
N-/Pyridyl-(4)-methyl7-2-chlor-3,5-dipropionylamino-benzoesäure-amid,
N-/Pyridyl-(4)-methyl/-2-hydroxy-3,5-dicyan-benzoesäure-amid, N-/Benzoxazolyl-(2)-methyi7-3-amino-5-n.itrobenzoesäure-amid, N-/IsochinoIyI-(I)-methyl7-2-hydroxy-3-nitro-5-cyan-benzoesäure-amid,
N-/Pyrazinyl-(2)-äthyl7-2-carboxy-3-cyan-5-nitro-benzoesäureamid,
N-/Cinnolyl-(4)-methyl7-2-hydroxy-4-methyl-5-amino-benzoesäure-amid.
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Die antimykobakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe kann anhand von in vitro- und in vivo-Versuchen demonstriert werden.
Für die in vitro-Versuche wurde das international eingeführte vollsynthetische Nährmedium nach Kirchner - Fertignährmedium Oxoid/Nährböden und Chemie GmbH Wesel - verwendet.
Dem Medium wurden die Wirkstoffe in vorgegebenen Konzentrationsabstufungen von 100 mcg/ml mit einem Verdünnungsfaktor von 2 absteigend zugegeben. Die Beimpfung der Kulturröhrchen erfolgte mit dem inernationalen Teststamm Mycobacterium tuberculosis Stamm H37Rv und mit anderen aus Patientenmaterial isolierten M.tuberculosis-Stämmen, die unterschiedliche Resistenzgrade gegenüber Tuberkulosemitteln aufwiesen. Zur Abgrenzung der antibakteriellen Wirkungsintensität wurde die Wirkung gegenüber sogenannten atypischen Mykobakterien Runyon-Gruppe I bis IV - geprüft.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen gegenüber chemoresistenten Mykobaterien eine gleiche Wirkungsintensität auf wie gegenüber dem normalempfindlichen Teststamm M.tuberculosis H37Rv. Daraus ergibt sich, daß zu chemoresistenten Mykobakterien keine Parallelresistenz besteht. Weiterhin ist der Rückschluß möglich, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit einem anderen Wirkungsmechanismus auf Mykobakterien einwirken als handelsübliche verfügbare Antituberkulotika. Hierdurch gewinnen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine besondere Bedeutung, indem sie sich aufgrund ihres von bekannten Antituberkulotika-Wirkungsmechanismen differenten Verhaltens für die in der Klinik notwenigen Zusammenstellungen von Mehrmedikamenten- Therapieschemata eignen.
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Die Tierversuche wurden vor allem an der mit Mykobacterium tuberculosis H37Rv infizierten weißen Maus (DF1-Zucht Wikelmanri, Kirchborchen) durchgeführt. Nach intravenöser Infektion von 10 bis 10 Keimeinheiten/Maus wurde über einen 2-wöchigen Zeitraum (d.h. 5mal pro Woche) 1mal täglich oral bzw. subcutan behandelt. In vorgegebenen Zeitabständen (11., 14. und 17. Tag nach Infektion) wurden Mäuse aus den Behandlungsgruppen abgetötet, die Milzen entnommen und aus dem Homogenat standarisierte Ausstrichpräparate angefertigt, die mittels Fluoreszenz mikroskopie auf den Tuberkel-Keimgehalt ausgewertet wurden. Die in Beziehung zur infizierten, nicht chemotherapeutisch behandelten Kontrollgruppe in den Behandlungsgruppen feststellbare Reduktion der Keimzahl wird als Ausdruck des chemotherapeutischen Effektes des jeweiligen Wirkstoffes gewertet. Wird in dem Verfahren infolge sehr geringer Keimzahlen der Grenzwert des mikroskopischen Nachweises erreicht, ergibt der Aussagewert eine Keimreduktion von 100 % als besten Wert - entsprechend ergibt eine Keimzahl einer Behandlungsgruppe, wenn sie der Kontrollgruppe gleich ist, eine Reduktion von 0.%, d.h. keine antituberkulotische Wirkung.
Neben den Versuchen, an der mit Tuberkulose infizierten Maus wurden in analoger Weise Versuche am Meerschweinchen durchgeführt. Hierbei erfolgt die Keimzahlbestimmung im Lungenhomogenat. Die Tiere wurden mit Mykobacterium tuberculosis H37Rv subcutan intrainguinal infiziert - ab 14. Tag nach Infektion wurde über 3 Wochen, d.h. 5mal pro Woche 1mal täglich thera-Piert.. Die Keimzahlbestimmungen wurden in der 4., 5. und 6. Woche nach Infektion vorgenommen.
Bei der experimentellen Mäuse-Tuberkulose bewirkte im Kurzzeit-Therapieversuch die Applikation von erfindungsgemäßen
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Wirkstoffen eine über 50 bis 75 %ige Tb-Keimzahlreduktion.
b A- -
Diese Wirkungsintensität wurde mit einem Doppel der Dosis, wie sie bei dem hochwirksamen Streptomycin erforderlich war, erzielt.
Bei der experimentellen Meerschweinchen-Tuberkulose ließen sich im Kurzzeit-Therapieversuch mit Gabe von 25 mg erfindungsgemäßer Wirkstoffe pro kg Körpergewicht Ethambutol-äquivalente Therapieresultate erzielen.
Anhand einiger Beispiele ist die antituberkulotische Effektivität erfindungsgemäßer Wirkstoffe in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
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Tabelle 1
Antituberkulotisehe Wirkung in vitro Hemmwirkung in mcg/ml in Kirchner-Tb-Medium
INHres, Bexspiel 50 -
>100		 Nr. 11 Nr. 2 Nr. 18 Nr. 6 Nr.19
Mykobakterium TSCres. Nr. 8 100 50 10 10 3
M. tuberculosis CSres. 25 100 100 50 10 3
M.bovis PASres. 50 100 100 25 25 6
M. tuberculosis SMres. . 25 100 50 10 25 3
M. tuberculosis RMPres. . 25 100 50 10 25 3
M. tuberculosis Wires. 25 100 100 25 10 6
M. tuberculosis . 25 100 50 10 10 6
M. tuberculosis 25 100 100 50 10 6
M. tuberculosis . 25 100 100 10 10 3
M. tuberculosis 25 100 100 50 25 6
M. tuberculosis
ETHres.		 INH/TSC/ 50 100 -
>100		 50 -
>100		 10 -
>100		 10 -
>100		 3 -
>100
atypische Mykobak-
terien
CS = Cycloserin, ETH = Ethionamid, INH = Isoniazid, KM = Kanamycin, PAS = p-Aminosalicylsäure, RMP = Rifampicin, SM = Streptomycin, TSC = Thiosemicarbazon
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Tabelle 2
Antituberkulotische Wirkung in vivo
Tb-Mäuseversuch
Tb-Keimzahlreduktion: Angaben in % in Relation zur infizierten
Kontrolle Dosis: 100 mg/kg 1-mäl täglich, 5-mal wöchentlich insgesamt 10-mal
Beispiel
orale Nr. 8 Nr. 9 Nr. 3 Nr. 11 Nr. 18 Nr. 13 Gabe 75 45 55 57 41 49
subcutane 53 50 55 42 50 Gabe
Therapie-Kontolle Isoniazid 1 mg/kg: 81 % Streptomycin 50 mg/kg:
77 % Tb-Meerschweinchenversuch
Tb-Keimzahlreduktion: Angaben in % Relation zur infizierten
Kontrolle Dosis: 25 mg/kg 1-mal täglich, 5-mal wöchentlich insgesamt 10-mal oral appliziert - Streptomycin subcutan
Beispiel Isoniazid Streptomycin Ethambutol
Nr. 3 Nr. 11 Nr. 1 2,5 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 87 90 67 97 99
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Die neuen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin (insbesondere bei Haustieren, z.B. Kühen).
In hohen Konzentrationen sind die Wirkstoffe auch gegen eine große Zahl von Mikroorganismen wirksam, wobei grampositive und gramnegative Bakterien, bakterienähnliche Mikroorganismen, Pilze, Protozoen und Viren erfaßt werden. Als Beispiele seien genannt:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Mycobacteriaceae, wie Tuberkelbakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichia coli, Klebsiellen, Proteus-Bakterien;
Pseudomonadaceae, wie Aeromonas-Bakterien;
Parvobacteriaceae, wie Pasteurellen, Bordetella-Bakterien;
Achromobacteriaceae, wie Alcaligensis faecalis; Bacillaceae, wie Bazillus substilus; Mykoplasmen, wie Mykoplasma gallisepticum; Pilze, wie Trichophyton und Microsporon.
Die Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Hervorragend wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Mykobakterien, insbesondere gegen Tuberkelbakterien. Sie sind daher zur Chemotherapie von Mykobakteriosen in der Human- und Veterinär-Medizin geeignet.
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«S"
Bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen ist bisher keine Parallelresistenz zu handelsüblichen Tuberkulosemitteln festgestellt worden. Aufgrund des hierdurch erkennbaren differenten Wirkungsmechanismus bieten sich die neuen Wirkstoffe für die in der Tuberkulose-Therapie obligate Zusammenstellung von spezifisch antltuberkulotisch wirksamen Medikament-Kombinationen vorteilhaft an.
Das 'Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Stoffe umfaßt auch sogenannte "atypische Mykobakterien", durch die zunehmend Mykobakteriosen verursacht werden, die der Chemotherapie bisher schwer zugänglich sind.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. (L· .-Alkohol mit C-g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, ,Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahdrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyathylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, z.B. als Infusion, lokal und rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 20 bis etwa 200, vorzugsweise 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
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5098U/1107
to
vorzugsweise in Mengen von etwa 6,5 bis etwa 60, insbesondere 10 bis 33 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoff menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 14 998 - 29 -
50984A/1107
Beispiel 1
C-NH-CH
OCH
Eine Lösung von 25 g OC-Aminomethylpyridin, 30 ml Triethylamin und 100 ml Toluol wird bei 15 bis 200C (Eisbad) innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 34 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 200 ml Toluol versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach, versetzt mit 400 ml halbkonzentrierter Natriumcarbonatlösung, rührt eine weitere Stunde nach und extrahiert zweimal mit Toluol. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phase erhält man*34 g (70 % der Theorie) N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-methoxy-benzoesäure-amid vom Sdp. 180 bis 190°C/ 0,05 Torr.
Beispiel 2
C-NH-CH.
N'
Eine Lösung von 6,8 g 3-Methoxybenzoesäure in 60 ml Toluol wird mit 8,8 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Anschließend gibt man 4,8 g cC-Aminomethylpyridin zu, verrührt einen Tag bei Zimmertemperatur und saugt vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 7,5 g
Le A 14 998
- 30 -
509844/1107
(42 %) N-/Pyridyl-(2)-methyl^^-methoxy-benzoesäure-amid vom
Fp. 52 bis 530C
Beispiel 3
30,4 g 2-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 25 g 2-Aminomethylpyridin werden 4 Stunden auf 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert man aus Toluol um. Man erhält auf diese Weise 23 g (51 % der Theorie) N-/Pyridyl-(2)-methyl7-2-hydroxybenzoesäure-amid vom Fp. 116 bis 118°C.
Beispiel 4
23 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 3 und 11 g Essigsäureanhydrid werden 4 Stunden auf 80 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. V. abdestilliert und der ölige Rückstand mit Äther versetzt. Dabei kristallisieren 22 g (81,5 % der Theorie) N-/Pyridyl-(2)-methyi7-2-acetoxy-benzamid aus. Schmp. 87 bis 880C (nach dem Umlösen aus 'Tetrachlorkohlenstoff 88 bis 89°C).
Le A 14 998 - 31 -
5098ΑΛ/1107
Beispiel 5
Eine Lösung von 21,4 g Salicylsäurephenylester in 80 ml Toluol wird mit 15,8 g 3-Aminomethylchinolin versetzt (exotherm "bis 33°C). Nach 20 Stunden wird der ausgefallene Niederschlag mit Äther abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 18 g (64 % der Theorie; Fp. 213 bis 2150C) N-/Chinolyl-(3)-methyl7-2-hydroxybenzoesäureamid.
Beispiel 6
0 I
OH
39,4 g 4-Nitro-2-hydroxy-benzoesäure-methylester und 21,6 g 2-Aminomethylpyridin werden auf 1.200C erhitzt, wobei Methanol abdestilliert. Nach ca. 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch fest. Man läßt auf 500C abkühlen und kristallisiert aus Methanol um. Dabei erhält man 28,5 g (52 % der Theorie) N-/Pyridyl-(2)-methyi7-2-hydroxy-4-nitro-benzamid vom Schmp. 185 bis 1860C.
Le A 14 998 - 32 -
509844/1107
Beispiel 7
-NH-CHo
r -
OH
28,5 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 6 werden in 170 ml
Tetrahydrofuran unter Zusatz von 5 g Raney-Nickel bei 300C und einem Hp-Druck von 50 bar hydriert. In 5 Stunden wurden 64 bar H2 aufgenommen. Die Lösung wurde nach dem Abfiltrieren des
Katalysators i. V. eingedampft, der Rückstand in Methanol.gelöst, die Lösung über Kohle filtriert und mit Wasser versetzt. Dabei kristallisierten 15 g (60 % der Theorie) N-/Pyridyl-(2)-methyi7-2-hydroxy-4-amino-benzamid vom Schmp. 183 bis 1850C aus, Der Misch-Schmelzpunkt mit dem Reaktionsprodukt aus Beispiel 6 beträgt 171 bis 1770C.
Weitere erfindungsgemäß hergestellte Amide der Formel I sind
in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Le A 14 998 - 33 -
509844/1107
(D
Tabelle
VO 00
R
I
CO-N-A-Het
Bei-
spiel R R1 Nr.
R-
Ausbeute
Het (% der Fp. Theorie)
•p-
H 4-CH3O
9 H
HH
3-NO2 H
H —CHp-
H -CH2- 1^
87 %
55
154 - 155(
149 - 151
10 H 2-NIL
H H
H "CH2"
57 %
133 - 134(
11 H 4-OH
H H
H -CH2-
30 °/o
180 - 181
12 H 3-CH3O
4-CH^O
H -CH2-
91 %
110-112'
tr* φ
T a bee lie (Forts.)
•P-
VO vo oo
Beispiel Nr.
R R1
R4 A Ausbeute
Het (% der
Theorie)
Fp,
13 H 3-OH
H H
—CHo-2
62
177 - 178C
cn
ο
to
VjJ
CO
14 H 3-LlI JT- 5-NO2 H H -CH
15 H 2-OH H
H H -CH-
rO-
%
77
168 - 170c
45 - 46C
16 H 2-OH H
H -CH2-
%
Sdp. 165°/O,05
17 H 2-OH H
H -CHo- \ // 66 %
127 - 129°
18 H 2-OH 5-Cl H H -CHo-
19 -H 2-OH 5-NO9 H H -CH0-
%
158 - 160c
211 - 212C
Tabelle (Forts.)
cn ο co
OJ
Bei
spiel
Nr.		 R R1
20 H 2-OH
21 H 2-OH
22 H 4-OH
23 H 2-OH
24 H 3-NH2
25
H 3-CH
Het
Ausbeute {% der Theorie)
3-NO2 5-NO2 H -CH2
3-CH, H H
5-NH,
68 % 40 %
H H -CH2-
H H -CH2-
2 H H -CH2-
-CO- H H -CH2-
59 % 50 % 92 %
Fp.
255 -
256° Z.
140 - 142C
121-122° ·
112 -
185 - 186(
199 -
ο* Tabelle (Forts.) L Bei
spiel R
Nr.
O
OO
R4 A Het
Ausbeute
(% der
Theorie)
Fp.
26 H
3-NH-COOC2H5 5-NH-COOC2H5 H H -CH2- ^ Η 67 % 189-190
-a
O CO OO
27 H
28 H
2-OH
2-OH
H H
H H
-CH-CH,
Π 43 °/o 127C
54 %
157 - 159
29 H
30
2-OH
CH2- , 4-OH
5-NH2
H H —CHp-1
H H -CH2-
68
151 - 153
45 % 113 - 116
31
CH2- 4-OH
H H
48 %
70 - 72V
32 H
4-OH
H H' -CH-
65 % 165 - 167
(D
■»> ÖD
Tabelle (Forts.)
Bei-
spiel R R Nr.
Het
Ausbeute
(% der Fp,
Theorie)
33
H 4-0-CO-CH3 HHH -CH2-CH2-
59 % 122 - 124
5098- 00 34 H 2-OH 5-Cl H H —CHp-CHo
■ρ- ι —CHp-
1 107 35 H 3-NH2 5-CN H H
36 H 3-NH2 5-NO2 H H
72
61
95 -
124 - 125(
80 % 164 - 165(

Claims (4)

  1. Patentansprüche;
    R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Heterocycloalkyl steht;
    R für eine gegebenenfalls alkylierte oder acylierte OH-Gruppe oder für eine gegebenenfalls alkylierte oder acylierte NHp-Gruppe steht;
    R2 für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyan, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Carbonamido steht und
    R und R gleich oder verschieden sein können und die gleiche
    12
    Bedeutung wie R oder R haben;
    A für geradkettiges, gegebenenfalls durch Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Pyridyl substituiertes Alkylen steht und
    Het für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Aryl substituierten heterocyclischen Rest steht,
    und deren Salze.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Säurehalogenide der Formel
    Le A 14 998 - 39 -
    5 098ΛΛ/1107
    COHaI
    (II)
    in welcher
    1 2 ^ R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
    Hai für Chlor oder Brom steht,
    mit Aminen der allgemeinen Formel II
    R HN-A-Het (III)
    in welcher
    R, A und Het die oben angegebene Bedeutung haben
    gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder
    b) Carbonsäuren der Formel
    COOH
    (IV)
    in welcher
    R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Aminen der Formel III in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln umsetzt; oder
    Le A 14 998 - 40 -
    5Ü98AA/1107
    c) Carbonsäureester dor Formel
    R3 R4 in welcher
    1 ■"· 3 4
    R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
    R-1 Alkyl oder Aryl bedeutet,
    mit Aminen der Formel III unter Abspaltung von R OH umsetzt; oder
    d) Anhydride der Formel
    CO-O-CO.
    (VI)
    in welcher
    12 3 4
    R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Aminen der Formel III umsetzt.
  3. 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Carbonsäureamid gemäß Anspruch 1.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäureamide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 14 998 - 41 -
    509844/ 1 107
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