DE2458965B2 - 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
20
(Ib)
in welchen
Y für Alkoxy. Alkylamino oder Dialkylamino jo mit jeweils I bis 4 Kohlenstoffatomen in den
Alkoxy- und Alkylgruppen steht.
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und R2 für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino,
Alkcxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen
jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, oder für einen Cyano- oder Nitrorest
steht.
2.3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate der
Formeln Ia und Ib in Anspruch 1, in welcher
Y, R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
R2 fur einen Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl steht.
R2 fur einen Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl steht.
3.3-Amino-indazoI-N-carbonsäure-Derivate der
Formeln Ia und Ib in Anspruch I, in welcher
Y Tür Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R und R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
R2 Tür Chlor oder Trifluormethyl steht.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 3-Amino-indazoIe der tautomeren Formel
NH,
NH,
(H)
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ■*>
mit Kohlensäure-Derivaten der Formel
Y-CO-X (III)
in welcher
Y für den Rest OR' oder den Rest
R4
steht, wobei
NH
(b)
R\ R4
R5 jeweils Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X für Halogen steht, oder, für den Fall, daß Y' für OR1 steht, für den Rest O COOR'steht, oder
X für Halogen steht, oder, für den Fall, daß Y' für OR1 steht, für den Rest O COOR'steht, oder
X und Y' gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel = NR'' steht, wobei R'' niederes
Alkyl bedeutet.
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von
Säurebinderii umsetzi und anschließend gegebenenfalls
die Aminogruppe in 3-Position mit Ameisensäure forrnyliert oder mit Formaldehyd in
Gegenwart von Ameisensäure methyliert.·
5. Arzneimittel, enthaltend 3-Amino-indazolcarbonsüurc-Dcrivate
gemäß Anspruch I.
Die vorliegende Krtiiulimg betrifft neue 3-Aminomda/ol-N-carbonsäiirc-Dcrivate.
ein Verfahren /11 ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, ".'.eiche die
Verbindungen enthalten.
f:s ist bereit« bekanntgeworden, daß 3-Aminoindaznle
eine Wirkung auf das Zentralnervensystem
besitzen und als Analgetika und Antipyretika verwendet
werden können (vgl. deutsche Auslegeschrift 1280 878). In dieser Auslegeschrift wird insbesondere
das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazo!, welches der
chemisch nächstliegende Stoff gleicher Wirkungsrichtung ist, als eine Verbindung mit besonders
vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften hervorgehoben.
3-Aminoindazole finden ihre Haupt verwendung
in der Farbstoffchemie und sind u.a. bekannt als Ausgangsstoffe bei der Herstellung von Farbstoffen
(vgl. deutsche Auslegeschrift 11 49 839).
Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate
der isomeren Formeln
(Ia)
R
N—CO—Y
N—CO—Y
(Ib)
in welchen
Y für Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy-
und Alkylgruppen steht,
tür Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und für I oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino. Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, AIkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, oder für einen Nitro- oder Cyanorest steht.
tür Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und für I oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino. Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, AIkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, oder für einen Nitro- oder Cyanorest steht.
Es wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formeln la und Ib erhält, wenn man 3-Aminoindii/olc
der tautomcren Formel
(a)
(H)
(b)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel Y'—CO—X (III)
mit
in welcher
Y' Tür den Rest OR3 oder den Rest
R4
/
N
\
R*
N
\
R*
steht, wobei R3, R4 und R5 jeweils Alkyl
mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X Tür Halogen ;teht oder, für den Fall, daß
Y' für OR3 steht, für den Rest O—COOR3
steht oder
X und Y' gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel
X und Y' gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel
= NR" steht, wobei R" niederes Alkyl
bedeutet,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern
umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Aminogruppe in 3-Position mit Ameisensäure formyliert
oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure rnethyliert.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen der Formeln I und III bei einer besseren Verträglichkeit eine erheblich höhere analgetische
und antipyretische sowie antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung als die aus dem Stand der
Technik bekannten Amino-indazole, insbesondere als das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol. welches der
chemisch nächstliegende Wirkstoff gleicher Wirkungsrichtung ist.
Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Ver-
jo bindungen eine stärkere und vorteilhaftere analgetische
Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Analgetika Acetylsalicylsäure und Paracetamol.
Die überraschenden fortschrittlichen Eigenschaften sind aus den Tabellen I und Il ersichtlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
In dem folgenden Reaktionsschema werden exemplarisch
die Umsetzungen der einzelnen erfindungsgemäß verwendbaren Reaktionspartner gezeigt:
| NH | NH2 | + (C | H1OOC)2O | 'Λ— | NH2 i |
/ | N ι |
NH1 I | |
| " r—{ | (-CH | ,OH -CO2) | Ν — COOC | // | COOC | ||||
| N | V | I N H., - - · |
1 | ||||||
| H, i | |||||||||
b) F3C
NH-,
+ CI-COOC2H5
(-HC1) NH2
NH2
+ Cl-CO—N
(— HCl)
C! N
NH2
N—CO—N
NH,
CH3
NH2
+ OCN-C4H9
NH
NH2
CO-NH-C4H9
Reaktionsverlauf einer gegebenenfalls anschließenden Bis-methylierung der NH2-Gruppe:
NH,
+ 2 CH1O Y 2 HCOOH (-2CO2 -2H2O)
COOC(CH3)3
Die Bildung der beiden isomeren Formen (la) und (I b) der erfindungsgemäßen Verbindungen kann
durch die Wahl der Reaktionstemperatur beeinflußt <>o
werden. Bei niederen Temperaturen entsteht bevorzugt die isomere Form (I b) mit dem Substituenten in
2-Slcllung, während bei höheren Temperaturen bevorzugt
Verbindungen der isomeren Form (Ia) entstehen, mit dem Substituenten in !-Stellung. Durch e.5
nachträgliches Erhitzen können 1 b-Isomere auch in die Ia-Isomeren umgelagert werden [s. Formelschema
Reaktion a) und c)].
Von besonderer Wichtigkeit sind Verbindungen der Fomeln 1 a 'ind I b. in welcher R2 für Wasserstoff,
Amino, Halogen, Trifiuormethyl und Alkoxycarbonyläffiino
steht, wobei die Alkoxygruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-Aminoindazole der tautomeren Formel II sind bekannt oder
lassen sich nac'.i bekannten Verfahren herstellen
(vgl. J. Amer. ehem. Soc. 65 [1943], 1804, J. ehem.
Soc. (London) 1959. 2363. Liebigs Ann. Chem. 716
[1968], 47).
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Kohlensäiirederivate
der Formel III sind bekannt oder hissen sich auf bekanntem Wege herstellen. Im
ein/einen seien folgende aufgeführt:
al Psrokohlen<>äureester (vgl. Licbigs Ann. Chcm.
624 S. 30 bis 36. [1959]).
bi thiokohlensäureester (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. IV. Aufknie 3. Erg.
bi thiokohlensäureester (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. IV. Aufknie 3. Erg.
Werk. Band 3. S. 23 bis 26).
c) Carbamidsäiirehalogenidc (\gl. Beilsteins Handbuch
der Organischen Chemie. IV. Auflage.
3. F.rg. Werk. Band 4. S. 144. 222. 3011.
dl Kohlcnsäureimidc (Isocyanate! (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. IV. Auflage.
dl Kohlcnsäureimidc (Isocyanate! (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie. IV. Auflage.
3. F.rg. Werk. Band 4. S. 156. 227. 261. 279. M)X
321.325).
!υ tier F'.vmc! (!!!) steht
Y Tür den Rest OR', wobei R1 für Alkyl mit
1 bis 4 C-Atomen, insbesondere I bis 2 C-Atomcn steht oder für den Rest
R-1
wobei Ra und R* Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
Inxleuten und
X Pur Halogen, insbesondere Chlor oder für
den Fall, daß Y Tür OR' steht. Tür den Rest O COOR3, wobei R' die oben genannte
Bedeutung hat oder
X — Y gemeinsam für die Imidgruppe der Formel
— NR1-. wobei R" Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen bedeutet.
Als Verdünnungsmittel kommen alle organischen
Lösungsmittel in Frage, die gegenüber den jeweiligen
Reaktionspartnern inert sind. Hierzu gehören aliphatische Alkohole wie Methanol. Äthanol. Isopropanol
oder Butanol. Kohlenwasserstoffe wie Benzin. Toluol. Xylol. Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform.
Tetrachlorkohlenstoff. Chlorbenzol. Dichlorbenzol. Carbonsäureester wie Essigsäureäthylester.
Nitrile wie Acetonitril. Ketone wie Aceton. Methylisobutylketon. Äthc/ wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, heterocyclische Basen wie Pyridin,
Picoline, Lutidine, Kollidine, Chinolin oder Isochino-Hn, ferner handelsübliche technische Gemische dieser
Lösungsmittel. Bei der Umsetzung mit Pyrokohlensäureestern ist es auch möglich, in einem Überschuß
dieser Pyrokohlensäureester zu arbeiten, welche zugleich als Lösungsmittel dienen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 MoI des 3-Amino-indazols der
Formel II zweckmäßigerweise 100 bis 1000 ml des Verdünnungsmittels ein.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Im Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung gehen die Ausgangsstoffe in der Regel ganz oder
teilweise in l.üMing. während die Fndprodukte auskristallisieren
Die Abscheidung der Fndprodukte kann durch Abkühlen und'oder durch Zugabe von
Fällungsmiüeln wie niedere aliphatischc Äther, beispielswcise
Diäthy lather. DibuUlather oder niedere
aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pctroläther.
Leichtben/in. Ligroin oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff beschleunigt
werden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet
man bei Temperaturen /wischen —20 und +250 C. vorzugsweise zwischen -IO und 100 C. insbesondere
bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C.
Die thermische Umlagerung der in 2-Stellung substituierten
I b-Verbindungen zu den in I-Stellung substituierten
Ia-Verbindungen kann erfolgen durch Frhitzen
der I b-Verbindungen hei Abwesenheit von Lösungsmitteln auf Tempeiaiuicn o'oeuiail· iiiio
Schmelzpunktes oder in Gegenwart von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel fürdie Umlagerung sind alle
inerten, höher siedenden organischen Lösungsmittel geeignet, insbesondere Äther wie Diäthylenghcoldimethyläther.
Diäthylenglycol-diäthyläther. Diäthlenglycol-dibutyläther. Carbonsäureamide wie
Dimethylformamid. Dimelhylacetamid. aromatische Kohlenwasserstoffe bzw. aromatische Kohlenwasserstoff-Deri\.-(e
wie Xylol. Tetralin. Chorbenzol. Dichlorbenzolc. Nitrobenzol oder Anisol. Besonders
geeignet sind hetrocyclische Basen wie Pyridin. Picoline. Lutidine. Kollidine. Chinolin und Isochinolin.
Die Reaktionstemperaturen für diese Umlagerung können in einem größeren Bereich variiert werden.
Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwisehen 20 und 250 C. vorzugsweise zwischen 50 und
200 C. insbesondere zwischen 100 und 170 C.
Die Formylierung oder Methylierung der NH:-
Gruppe in 3-Stellung der Formeln Ia und Ib erfolgt in bekannter Weise durch Erhitzen mit Ameisensäure
bzw. einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure bei Temperaturen um ca. 100 C.
Als Säurebindemittel können alle üblichen Säurebinder eingesetzt werden. Hierzu gehören anorganische
Basen wie Erdalkalihydroxide, z. B. Calcium- oder Bariumhydroxid. Alkali- oder Erdalkalicarbonate
wie Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonate sowie Natriumhydrogencarbonat
und organische Basen wie tertiäre Amine, z. B. Tnäthylamin.
N.N-Dimethylanilin. Pyridine. Chinoline und Isochinoline. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung
von Pyridinen. Lutidinen und Kollidinen oder Chinolin als Säurebinder, da diese Basen zugleich
auch als besonders geeignete Verdünnungsmittel in Frage kommen.
Die neuen Wirksstoffe zeigen eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere zeigen sie
eine analgetische Wirkung, eine antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung und eine antipyretische
Wirkung.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden,
wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Unter Verwendung inerter nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in eine Konzentration von etwa
0.5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden
sein. d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den
angegebenen Dosierungsspielraum /u erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter > Verwendung vmi Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln,
wobei z. B. im Fall «.1er Benutzung von
VVassti als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. in
Als llilfsstoffc seien beispielhaft aufgefiinrt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel uie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle
Iz. B. Erdnuß-/Sesamöl). Alkohole (z. B. Äthylalkohol. Glycerin). Glykole (z. B. Propylenglykol. Polyäthylen- r,
glykol). feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle Iz. B. Kaoline. Tonerden. Talkum. Kreide),
synthetische Gesteinsmchlc Iz. B. hochdisperse Kieselsäure. Silikate), Zucker (z. B. Rohr-. Milch- und
Traubenzucker). Emulgiermittel wie nichtionogene >n und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure
- Ester. Polyoxväthylen - Fettalkohol - Äther. Alkylsulfonate und Arylsulfonate). Dispergiermittel
Iz. B. Lignin. Mcthylcellulose. Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat.
Talkum. Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze wie Natriumeitrat. Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke. Cielatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können
Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die Tür orale Anwendung gedacht sind,
können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.01 bis
50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt
die Dosierung etwa 0.1 bis 500 mg kg. vorzugsweise 0.5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veteri- -,0
när- als auch in der Humanmedizin.
Die analgetische Wirkung wurde ermittelt im Drucktest an der Rattenpfote, im Heizplattentest an
der Maus, im Wärmestrahltest am Rattenschwanz und im Phenylchinon-Writhing-Test an der Ratte und an
der Maus. Beim Wärmestrahltest wird der Schwanz von männlichen Ratten mit einem fokussierenden
Wärmestrahl bestrahlt. Unbehandelte Tiere reagieren hierbei nach einer Bestrahlungszeit im Mittel nach
5,1 ± 0,8 Sekunden (Reaktionszeit) mit Wegziehen des Schwanzes. Unter dem Einfluß von analgetisch
wirksamen Substanzen wird diese Reaktionszeit verlängert. Wirkstoffe nach deren Applikation die Reaktionszeit der Tiere mindestens 20 Sekunden beträgt,
werden als analgetisch wirksam betrachtet. Pro Dosis es
werden 5 Tiere eingesetzt. Die ED50 ist diejenige
Dosis, die im Mittel bei 50% der eingesetzten Tiere die Reaktionszeit auf mindestens 20 Sekunden verlängert
(Literatur: Wolff. H. G.. .1. D. Hardy and H. (} ο ο d e 11: Studies on pain. Measurement of the
effect of Morphine. Codeine and other opiates an the pain treshold and an analysis of their relation to the
pain experience. J. Hin. Invest.. V). 659 680 [1940]).
Beim Phcnylchinon-Writhing-Test werden 100 /g
der Substanz gelöst in 0,5 ml 5%igem Alkohol Ratten injiziert. Wenige Minuten nach der Applikation
zeigen die Tiere die charakteristische Writhing-Reaktion. die darin besteht, daß die Tiere die Hinterpfoten
extrem nach hinten strecken, den Rücken durchbiegen und den Schwanz heben. Dabei laufen häufig
wellenförmige Kontraktionen über die Bauchmuskulatur ab. Die Hemmung dieses Writhing-Syndroms
wird als analgetischer Effekt gewertet. Die zu untersuchende Substanz wird 30 Minuten (bei s. c. Applikation)
oder 60 Minuten (bei oraler Applikation) vor der Injektion von Phenylchinon zugeführt. Pro
Substanz und Dosis weiden 5 Tieie ciiigcsci/i. Die
I)E5n ist diejenige Dosis, die bei den eingesetzten
Tieren die Anzahl der Writhing-Reaktionen im Mittel auf die Hälfte derjenigen des Kontroll-Kollektivs
herabgesetzt (Literatur: Siegmung. E.. R. Cadmus
and G. Lu: A Method for Evaluation both Non-Narcotic and Narcotic Analgesics. Proc. Soc.
exp. Biol. Med. 95. 729 7.11 [1957]).
Die antiphlogistische bzw. antiödematöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch
die Hemmung des Carrageenin-Ödems und des Kaolin-Ödems an der Rattenpfote bestimmt. Hierbei wird
eine ' 2 Stunde vor und nach oraler Applikation der
zu prüfenden Verbindung mittels Antiphlogmeter je eine Bezugsmessung an der normalen Rattenpfote
durchgeführt. Eine Stunde nach Substanzgabe wird durch Injektion einer Carrageeninlösung in die planta
pedis einer Hinterpfote das ödem ausgelöst. 2'/i Stunden
und 3 Stunden nach der Carrageeninjektion wird der Effekt an der ödematös veränderten Pfote gemessen.
Das relative Pfotenvolumen wird in Prozent der Bezugsmessung ( = 100%) ausgedrückt. Die ED51,
ist diejenige Dosis, bei der bei 50% der eingesetzten Tiere pro Dosis die Differenz zwischen dem relativen
Pfotenvolumen der behandelten Tiere und dem relativen Pfotenvolumen der 10 Kontrollkollektive 100
beträgt.
Die antipyretische Wirkung wird an Ratten bestimmt, denen eine Bierhefesuspension subcutan appliziert
wurde. Vor und 16 Stunden nach Verabreichung
der Bierhefe wird die Körpertemperatur rectal gemessen. Die zu prüfende Substanz wird jeweils
5 Ratten, deren Körpertemperatur um mindestens LC erhöht ist. oral appliziert. Anschließend wird
die Temperatursenkung rectal überprüft. Als antipyretischer Effekt wird eine Senkung der Körpertemperatur
um mindesens VC gewertet. Die ED50 ist diejenige
Dosis, bei der bei 50% der eingesetzten Tiere die erhöhte Körpertemperatur durch Applikation der
erfindungsgemäßen Wertsubstanz um 1% gesenkt wird.
In der Tabelle I wird die überraschend bessere Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im
Vergleich zu dem aus dem Stand der Technik bekannten, chemisch nächststehenden 3-Amino-trifluormethyl-indazol ersichtlich.
In der Tabelle II wird der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich
zu den bekannten Handelsprodukten Acetylsalicylsäure und Paracetamol gezeigt.
Wirkstoff
Toxmtat an der Maus Wärniestrahltest Pheinlchiiuin-
1.1),,, ma kg p. n. am Rallen- Wrilhing-Tcsl
schwanz Hl)5n an der Ratte
mg ki! ρ. ο. Kl)«,, ηιμ kg ρ. η.
Hemmung des Antipvrelische
Carrageenm- Wirkung an der
Odems an der Ratle
Raltenpfnle lllefelieber)
KD5,, mg.kg p. ei. KI)5,, mg/kg ρ.ι).
N)I,
228 IIW 2?«l
67 |ll) 7S) r,l (32 7')I
• liX)
4S (32 63)
NII
hekannl: I) \S I2X0X7X
NH,
. 3(XMl -47
COOC'.Hj NM,
> K)(XI
311 (14 X2l -40
-20
| C | )OC | H, |
| NII, | ||
| N | ||
| ~N I |
||
| COOt | ■jH5 | |
| NH, | ||
- 2IKXI
-77
67 |3X 117)
N
i
COOC4H0
i
COOC4H0
NH,
N
N
N
CO-NlCH3I2
NH,
> KXX)
N-CO-N(CHj),
N(CH3b
COOC2H5
NH-CHO
>IO00
CO—N(CH3J2
17 III 26)
17 (12—24)
68 (44—138)
92 (44—216)
41 (26 53)
23 (16 30)
5.2 (U-Il)
14 (12—15)
Wirkstoff
ΙοΜ/ιί,Η an del Minis V>
It rmi> I r;i h 11 CM IMicnv lcliiiion-
I l>«,. mi; Ki: p. ι·. .im Kalten- U Πΐΐιίημ-Ί ol
schwanz t IX, .in der R;itlc
mi: ki: ρ ο. ID,,, me ky ρ
lcmmimg des
('arrapeenin-Odenis an ilcr
Raltciipfotc I-Dsu IHCk1L ρ
\nlip\ relische
W 11 k Iiii ti an del
Rntle
illefclicberl
I.I),,, πι μ Κμρ .·
Nil;
N
N
COOCH,
Nil,
N
N
C(H)CjH,
NH;
COOCjH,
NH,
■ K)(Kl
■41 12(ι ί-.5ΐ
131 SIl
53 (3d S5I
1.(1 1(1.3 23.4|
-50
51 (28 XHl
CO-NH-CjH,
FjC
Acc! \lsalic\ Isalire Paracetamol
Wärmestrahltest am Rattenschwanz 1600
ED50 mg/kg p. o.
Drucktest an der Ratlenpfote 1600
ED50 mg/kg p. o.
Heizplattentest an der Maus 1000
ED50 mg/kg p.o.
ED50 mg/kg p. o.
ED50 mg/kg p. o. (72— 177)
ED50 mg/kg p. o. (25—55)
3150 1000
3-S (12—641
2500
437 (239—869)
245 (153—391)
37 (22-52)
NH,
N
I
CO-OC2H5
93 (32—224)
188 (52—396)
1,0 (03-23)
99 (85—115)
58 (44—78)
98 (60—209)
223 (Π6—324) Cl
CH,
CO-OC1H,
262 (173—376)
17 (12—24)
261 (233—294)
75 (54_104)
183
(115—253)
(44—I3gj
52 (1,1—11)
Herstellungsbeispiele
NH1
Cl N
COOCH5
ίο
0,3 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol werden unter Rühren in 250 ml Pyrokohlensäure-diäthylester bis
zum Ende der COi-Entwicklung ca. 5 Stunden auf
50; C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 250 ml
Diäthyläther zu und isoliert durch Absaugen 90% der Theorie i-Amino-ö-chlor-indazol^-carbonsäureäthylester
in Form gelber Kristalle. Schmelzpunkt 163 bis 165CC.
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.1 Mol
3-Amino-6-chIor-indazol und 0.15 Mol Pyrokohlensäure-diäthvlester
in 50 ml Äthanol in 2 Stunden bei 50C in 80%iger Ausbeute.
b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.2 Mol
3-Amino-6-chlor-indazol. 0,22 Mol Chlorkohlensäure-äthylester
und 0.22 MoI Natrium hy drogencirbonat
in 150 ml Aceton in 3 Stunden bei 20 bis 30 C in 65%iger Ausbeute.
NH1
N-COOC7H,
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.01 Mol 3-Aminoindazol und 0.01 Mo/ Pyrokohlensäure-diäthylesler
in 20 ml Dimethylformamid in 15 Minuten bei 5 bis 10 C 3-Amino - indazol - 2-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 182 bis 183 C: 78% der Theorie).
N-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.2 Mol 3-Amino-4-chlor-indazol
in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 3 Stunden bei 20 bis 30 C 3-Amino-4-chlorindazol-2-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 109 bis III C: 63% der Theorie).
N-COOCH3
Cl
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol
in 50 ml Pyrokohlensiiure-dimethyl-
ester in 30 Minuten bei 30 bis 50 C 3-
indazol - 2 - carbonsäure - methylester (Schmelzpunkt:
198 bis 200 C; 90% der Theorie).
NH-,
N-COOC4H9
ΛΛ /
α ν
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol
und 0,075 Mol Pyrokohlensäure-din-butylester in 5 Stunden bei 50° C S-Amino-ö-chlorindazoI-2-carbonsäure-n-butylester
(Schmelzpunkt: 169 bis 170 C: 81 % der Theorie).
NH,
N-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,06 Mol 3-Amino-4-lrifiuormethyl-indazol
in 50 ml Pyrokohlensäurediäthylester in 10 Minuten bei 20 C 3-Amino-4-trifluormethyl
- indazol - 2 - carbonsäure - äthylester (Schmelzpunkt: 100 bis 101 C: 85% der Theorie).
F,C
N-COOCH,
Analog Beispiel I erhält man aus 0.1 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol
in 50 ml Pyrokohlensäuredimethylester in 2 Stunden bei 50 C 3-Amino-5-trifluormethyl
- indazol - 2 - carbonsäure - methylester (Schmelzpunkt: 164 bis 165 C: 64% der Theorie).
N-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.1 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol
und 0.125 Mol Pyrokohlenf>5
säure-diäthylester in K)OmI Äthanol in I Stunde bei
80 C 3-Amino-5-trifluormcthyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 182 bis 184 C: 82% der Theorie).
909 508/271
CH3
Ν—COOCH
N CH3
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol
und 0,055 Mol Pyrokohlensäure-di-isopropylester
in 5 Minuten bei 20 bis 30° C 3-Amino-5-trifluor-rnethyl-indazol-2-carbonsäureisopropy!ester
(Schmelzpunkt: 184 bis I86°C; 82% der Theorie).
Beispiel 10
NH,
N-COOC4H9
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol
und 0,055 Mol Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Minuten bei 20 bis 30 C
3-Amino-5- trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäuren-butylester
(Schmelzpunkt: 147 bis 149 C: 73% der Theorie).
N-COOCH5
Beispiel 13
NH2
N-COOC2H5
/
/
CF3
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-7-trifluormethyl-indazol
und 0,055 Mol PyrokobJensäure-diäthylester
in 5 Minuten bei 20 bis 25° C 3 -Amino - 7 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäureäthylester
(Schmelzpunkt: 174 bis 175°C; 93% der
Theorie).
Beispiel 14
O1N NH2
O1N NH2
N-COOC2H5
Analog Beispiel I erhält man aus 0,2 Mol 3-Amino-5-nitro-indazol
und 0,22 MoI Pyrokohlensäure-diäthylester in 100 ml Dimethylformamid in 8 Stunden
jo bei 10 bis 20 C 3-Amino-S-nitro-inda^ol^-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 226 bis 227 C; 76% der Theorie).
Beispiel 15
Cl
NH2
N-COOC2H5
Cl
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.04 Mol 3-Amino-6-trifluormethyl-indazoI
und 50 ml Pyrokohlensäurecliäthylester in 25 ml Äthanol in I Stunde bei 20 C
3 - Amino - 6 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäureäthylcster
(Schmelzpunkt: 153 bis 155 C: 77% der Theorie).
Beispiel 12
NH2
NH2
N COC)C4H,,
Analog'Bcispicl I erhält man aus 0.05 Mol 3-Amino-6-trifliiormcthyl-indazol
und 0.055 Mol Pyrokohlensäure-di-n-biitylester
in I Stunde bei 50 C 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-η
- hutylestcr (Schmelzpunkt: 139 bis 140 C: 93% der Theorie).
Analog Beispie! I erhält man aus 0.15 Mol 3-Amino-4.7-dichlor-indazol
in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 5 Stunden bei 50 C 3-Amino-4.7-dichlorindazol-2-carbonsäure-äthylestcr
(Schmelzpunkt: 143 bis 145 C: 69% der Theorie).
F.,C
Beispiel 16
NH,
NH,
N-COOC2H5
NH,
Analog Beispiel I erhält man aus 0.1 Mol .'.7-Diamino-5-trifiuormcthyl-indazol
in 70 ml Pyrokohlcnsäure-diäthylester in I Stunde bei 20 bis 30 C 3.7-Diamino
- 5 - trifluormethyl - inda/ol - 2 - carbonsäurearylester
(Schmelzpunkt: 193 bis 194 C: 90% der Theorie).
N-COOCH5
COOC2H5
Analog Beispiel 18 erhält man aus
.VAmino-indazol^-carbonsäure-äthvlester
.VAmino-indazol^-carbonsäure-äthvlester
0.07 Mol in 50 ml
Nitrobenzol in 10 Minuten bei 210° C 3-Aminoindazol-1-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 163 bis 165CC; 83% der Theorie).
NH,
NH-CO-OC2H5
Analog Beispiel I erhält man aus 0,1 Mol 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol
in 70 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 20 Minuten bei 70° C 3-Amino-
- trifluormethyl - 7 - äthoxycarbonylamino - indazol-2-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 229 bis 23O0C; 89% der Theorie).
Beispiel 18
NH7
COOCH3
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,05 Mol
3-Amino-4-chlor-indazol und 0,055 MoI Chlorkohlensäure-methylester
in 50 ml Pyridin in I Stunde bei 20 bis 300C 3-Amino-4-chlor-indazo]-l-carbonsäuremethylester
(Schmelzpunkt: 190 bis I9i°C; 58% der Theorie).
COOC2Hj
0,1 Mol 3-Amino-6-chIor-indazol werden unter Rühren in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester 5 Stunden
auf 1001C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man ml Diäthyläther zu und isoliert durch Absaugen
3-Amino-6-chIor-indazol-1 -carbonsäure-äthylester
in Form farbloser Kristalle iSchnu'.zpunkt: 190 bis
C; 60% der Theorie).
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiel 19 erhält man
auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol
und 0,5 Mol Pyrokohlensäure-Diäthylester in 500 ml Äthanol in 10 Stunden bei 80' C in 70%iger Ausbeute.
b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol
3-Amino-6-chlor-indazol und 0,22 Mol Chlorkohlensäure-äthylester
in 150 ml Pyridin in ! Stunde bei 20 bis 30° C in 35%iger Ausbeute.
c) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.2 Mol
3-Amino-ö-chlor-indazol-2-carbonsäurearylester
in 80 ml 2,4.6-Trimethylpyridin in 15 Minuten
bei I7O"C in 90%iger Ausbeute.
d) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält
man auch bei der Umsetzung von 0,1 Mol 3-Amino-6-chIor-indazoI und 0,12 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester
in 50 ml Chinolin in 1 Stunde bei 20 bis 30 C und anschließend 30 Minuten bei 160 C in 65%iger Ausbeute.
Beispiel 19
NH2
NH2
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,1 Mol3-Amino-4-chlor-indazol
und 0,105 Mol Chlorkohlensäureäthylester in 80 ml Pyridin in 1 Stunde bei 50"C
3-Amino-4-chlor-indazol-1 -carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 167 bis 169 C: ό2% der Theorie).
Beispiel 22
NH,
N
I
COOCHj
I
COOCHj
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.05 Mol
.l-Amino-o-chlor-indazol-Z-carbonsäure-methylester
in 50 ml 2-Methyl-pyridin in 15 Minuten bei 125 C
3-Amino-6-chlor-indazol-1 -carbonsäure-methylester (Schmelzpunkt: 210 bis 211 C: 55% der Theorie).
Beispiel 23
NH,
Cl
COOC4H9
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,04 Mol 3 -Amino - 6 - chlor - indazol - 2 -carbonsäure - η - but vl-
ester in 25 ml Pyridin in 15 Minuten bei 100°C
3-Amino-o-chlor-indazol -1-carbonsäure-n-butylester
(Schmelzpunkt: 139 bis 140rC; 61 % der Theorie).
Beispiel 27
F3C
NH2
COOC2H5
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,06 Mol 3-Amino^4-trifluormethyl-indazol in 50 ml Pvrokohlensäure-diäthylester
in 2 Stunden bei 75 C 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol-1
-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 185 bis 186 C: 68% der Theorie).
N CH3
I /
COO-CH
CH3
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,04 Mol 3 -Amino - 5 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäureisopropylester
in 25 ml Nitrobenzol in 15 Minuten bei 21O0C S-Amirio-S-trifluormethyl-indazol-l-carbonsäure-isopropylester
(Schmelzpunkt: 162 bis 163^C; 57% der Theorie).
lfl B e i s ρ i e 1 28
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,065 Mol 3 - Amino - 5 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäuremethylester
in 70 ml 4-MethyI-pyridin in 5 Minuten bei 140°C S-Amino-S-trifluormethyl-ir.idazol-l-carbonsä'jre-methylester
(Schmelzpunkt: 177 bis 178 C: 55% der Theorie).
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.175 Mol
3 -Amino - 5 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäurearylester
in 80 ml 2.4.6-Trimethylpvrid:in in 30 Minuten bei 170' C 3-Amino-5-trifkiormethvl-indaznli-carbonsäure-äibylcstcr
(Schmelzpunkt: 181 bis 183 1C: 87% der Theorie),
COOC4H4
jo Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,02 Mol 3 -Amino - 5 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäuren-butylester
in 15 ml 1,2-Dichlorbenzol in 15 Minuten
bei 175'C S-Amino-S-trifluormethyl-indazol-l-carbonsäure-n-butylester
(Schmelzpunkt: 125 bis 127" C; 80% der Theorie).
B e i s π i e 1 29
NH,
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,04 Mo!
3-Amino-6-trifluormethyl-indazol und 50 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 25 ml Äthanol in 2 Stunden
bei 80 C S-Amino-ö-irifluormethyl-indazoi-l-carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 168 bis 169 C;
h4% der Theorie).
NH2
COOC4H9
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,03 Mol 3 - Amino - fi - trifluormethvl - indazol - 2 - carbonsäure-
fi-hiit>lestcr in 20 ml Nitrobenzol in IO Minuten bei
2(X) C ^ -Λmiini -fi- trifliiormeth>
I -indazol-1 - carbonsiiure-n-hulylesicr
(Schmelzpunkt: 133 bis 134 C: HO",, der Theorie I.
Beispiel 31
O, N NH,
O, N NH,
U e i s ρ i e I 34
I ■■,(' NH,
I ■■,(' NH,
H, N
COOCH,
COOCH,
Analot; Beispiel IS erhält man aus 0.05 Mol
3 -Amino -5 -nitro -indazol- 2-carbonsäure-äthylester
in 50 ml Nilroben/olin 5 Minuten bei 210 C3-Amino-5-nitm-indazol
-1 -carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 236 bis 23"" C : 93" η der Theorie».
Analog Beispiel IX erhält man aus 0.1 Mol 3.7-Diamino
- 5 - triiluormetlnl - inda/ol - 2 - carbonsäureäthylester in 30 ml Nitrobenzol in I Stunde bei 210 C
3.7 - Diamino - 5 - trifluormethyl - indazol - I -carbonsäure-äthylestcr
(Schmelzpunkt: 217 bis 21S C: (>0"„
uet Theiiiici.
B c i s ρ ; e 1 35
F,C
NH,
Beispiel 32
I5CO OC HN NH2
I5CO OC HN NH2
C OC)CH,
Analot! Beispiel !K erhält man aus 0.15 Mol
3-Anuno-5-nitro-iniiazol durch katahtische Hydrierung
nvi Raney-Nickel in Tetrahydrofuran bei 75 C
und anschließende I msetzung der vom Katalysator befreiten Lösung mit 0.6 Mol Pyrokohiensäure-diath;.lester
in 2 Stunden bei 50 C 3-Amino-5-ätho\ycarb'ui;.
lamino - indazol - I - carbonsäure - äthylester !Schmelzpunkt: !73 bi^ 1 "4 C: 42" η der Theoriei.
COOC2H5
60
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.07 Mol S-Amino-S-cyan-indazol und 0,08 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 50 ml 3-Methyl-pyridin in 15 Mi-
nuten bei 20LC und anschließend 10 Minuten bei 100cC 3 -Amino - 5 - cyan - indazol - 1 - carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt:
252" C; 57% der Theorie).
H5C2O-OC-NH
COOCH,
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.025 Mol 3-Amino-5 -trifluormethyl -7-äthoxycarbonylaminoindazol-2-carbonsäure-äthvlester
in 30 ml Dimethylformamid in I Stunde bei 155 C 3-Amino-5-trifluormethyl
-T-äthoxycarbonylamino-indazol - 1 -carbonsäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 236 bis 237 C: 65% der Theoriei.
Beispiel 36
NH,
NH,
N—CO—N
Cl
CH3
CH3
Zu 0,1 Mol S-Amino-ö-chlor-indazol in 50 ml Py
ridin tropft man unter Rühren 0,15 MoI Dimethyl carbamidsäurechlorid, wobei die Temperatur au
45° C ansteigt. Nach I1Z2 Stunden läßt man 250 m
Wasser zulaufen und isoliert das Reaktionsproduk; durch Absaugen. Durch Auflösen in Chloroform
Abfiltrieren eines Nebenproduktes vom Schmelzpunkt 237 bis 238°C und Eindampfen der Lösung
erhält man S-Amino-iHchlor-indazoi^-carbonsäure
dimethylamid (Schmelzpunkt: 178 bis 180=C: 58°/(
der Theorie).
B c i s ρ i L> I .'7
NH,
NH,
2b
Beispiel 40
I1C
N
Cl ' 'lM CH,
Cl ' 'lM CH,
CO-N7
cn.,
0.06 MoI .VAmino-ö-chlor-indazol^-carbonsäure- π
dimethylamid werden in 25 ml Nitrobenzol unter N2 15 Minuten auf 210 C erhitzt. Durch Eindampfen im
Vakuum und Umkristallisieren im Vakuum und Um kristallisieren des Kuckstandes aus Äthanol erhält
man 3-Amino-6-ehlor-indazoI -1 - carbonsäure-di- -<
> meth\!amid !Schmelzpunkt: 170 bis 172 C: 68% der
Theorie).
B e i s ρ i e 1 38
NH2
Ij N i"
F, C N
CO-NH-C4H,
CO NH C2H5
Analog Beispiel 38 erhält man aus 0.05 Mol 3-Amino-5-trifluormethyI-iiula/ol und 0.05 Mol
Äthylisocvanat in KM) ml Pyridin in I Stunde bei IO bis 15 C 3-Amino-5-trifluormeth\l-indazol-l-carbonsäure-äthylamid
(Schmelzpunkt: 131 bis 132 C: 47"Ό der Theorie).
| Be | sp | N | el | / | 41 |
| Cl | I I |
||||
| L | C |
n'
\ |
|||
| .. \ | y | \ | |||
| N | |||||
| V | \ | ||||
| QOC2H5 |
CH,
CH.,
Zu 0.025 Mol 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol in 25 ml Chloroform tropft man 0.0275 Mol n-Butylisocyanat.
wobei die Temperatur auf 30 C ansteigt. Man rührt 3 Stunden bei 20 C und abschließend
noch 15 Minuten bei 60 C und erhält nach dem Eindampfen 3 - Amino - 6 - trifluormethyl - indazol-2-carbonsäure-n-butylamid
(Schmelzpunkt: 81 bis S3 C). welches durch kurzes Erhitzen auf 200 C in
Nitrobenzol in 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid
umgelagert wird. (Schmelzpunkt 140 bis 142 C: 86% der Theorie).
CO-NH-CH3
0.05 Mol 3-Amino-4-chlor-idazol-l-carbonsäureäthylester
und 0.125 Mol 40%ige Formalinlösung werden in 50 ml Ameisensäure 5 Stunden auf 100 C
·»" erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum und
Destillation des Rückstandes erhält man 3-Dimethylamino
- 4 - chlor - indazol - 1 - carbonsäure - äthylester (Siedepunkt,, 4 160 C: Schmelzpunkt: 60 bis 62C;
70% der Theorie).
Beispiel 42
CH3
CH3
Analog Beispiel 41 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-
Analog Beispiel 38 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino- o-chlor-indazol-l-carbonsäure-äthylesterundO^S Mol
6-ch!or-indazoI und 0,1 MoI Methvlisocvanat in 100 ml 65 40%ige Formalinlösung in 150 ml Ameisensäure in
Pyridin in 30 Minuten bei 10 bis 15°C 3-Amino- 5 Stunden bei 1000C J-Dimethylamino-o-chlor-ind-6-chlor-indazol-l-carbonsäure-methylamid
(Schmelz- azol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 98 bis
Dunkt: 148 bis 1500C; 50% der Theorie). 1000C; 69% der Theorie).
Beispiel 43
CH,
CiI.,
CO-N
0.04 Mol 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol und 0.04 Mol Natriumamid werden in 50 ml Toluol
I Stunde zum Sieden erhitzt. Bei 60 C tropft man 0.04 fvioi Dimeihyicarbamidsäurechioriu zu und häit
diese Temperatur unter Rühren 7 Stunden lang aufrecht. Nach dem Erkalten wird die Lösung filtriert
und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol-1
-carbonsäure-diniethylamid (Siedepunkt η.,., 170 C, Schmelzpunkt 65 bis 66 C: 75% der
Theorie).
Beispiel 44
COOQH9
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.01 MoI 3-Dimethylamino-6-chlor-iiidazol und 0.0125 Mol
Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Stunden bei 20 C 3-Dimethylamino-6-chIor-indazol-1 -carbonsäure-n-butylester
(Schmelzpunkt: 80 bis 81 C: 71% der Theorie).
CH,
F,C
COOC2H5
Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,025 MoI 3 - Dimethylamine - 5 - trifluormethyl - indazol und
0,0275 Mol Pyrokohlensäurediäthylester in IV2 Stunden bei 70 bis 800C 3-Dimethylamino-5-trifluormethyl - indazo! - 1 -carbonsäure - äthylester (Siedepunkto., 1100C, Schmelzpunkt: 84 bis 86°C; 93% der
Theorie).
CH,
0.2 Mol 3-Formvlamino-5-trifluormethyl-indazol und 0.05 Mol Dimethylcarbumidsüurechlorid werden
in 20 ml Pyridin 4 Stunden auf 50 C erhitzt. Nach dem Abkühlen läßt man 150 ml Wasser zulaufen und
isoliert das auskristalliseirte Reaktionsprodukt durch Absaugen. Duicii u'miüseii aus Ai'riaini! ciiiäii man
3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol-1 -carbonsäure-dimethylamid
(Schmelzpunkt: 198 bis 2('K) C; 57% der Theorie).
Beispiel 47
F,C NH-CHO
F,C NH-CHO
COOC2H5
Analog Beispiel 46 erhält man aus 0.05 Mol 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazul und 0,1 Mol
Chlorkohlensäureäthylester in 100 ml Pyridin in 3 Stunden bei 30 C 3-Form>lamino-5-trifluormethylindazol-l-carbonsäure-äthylester
(Schmelpunkt: 185 bis 187 C: 65% der Theor'iel.
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 47 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.1 Mol
3 -Amino-5- trifluormethyl -indazol- I -carhonsäure-äthylester
und 50 ml Ameisensäure in 5 Stunden bei 100 C in 78%iger Ausbeute.
Die Konstitution der Reaktionsprodukte wurde durch Elementaranalyse, teilweise auch durch massenspektrometrische
Molekulargewichtsbestimmung gesichert. Bei isomeren Verbindungen wurde die Einheitlichkeit
sowie die Stellung der Substituenten vor allem durch physikalisch-chemische Untersuchungsmethoden, insbesondere H1- und FI9-Kern-Resonanz-,
IR- und UV-Spektroskopie gesichert.
Beispiele für die Herstellung von in der Literatur bisher nicht beschriebenen Ausgangsmaterialien:
3 - Amino - 4 - trifluormethyl - indazol (Schmelzpunkt: 129 bis 1300C) aus 2,6-Dimethylbenzo- nitril durch Chlorierung zu 2-Chlor-6-trichlor methyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 121 bis 122° C)
und anschließende Fluorierung zu 2-ChIor-6-tri- fluormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 45 bis
47°C) und Reaktion mit Hydrazin hy drat in
es Dioxan bei 1500C im Autoklaven.
3 -Amino - 7 - trifluormethyl - indazol (Schmelzpunkt: 101 bis 1020C) aus 23-Dimethyl-benzonitril durch Chlorierung zu 2-Chlor-3-trichIor-
methyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 106 bis 107 C)
und Fhiorierung zu 2-Chlor-3-trifluorincthylhcnzonitril
(Schmelzpunkt: 37 bis 39 C) und Reaktion mit Hydrazinhydrat in Dioxan bei
150 C im Autoklaven. '<
3 - Amino - 5 - trifluormethyl - 7 - nir.ro - indazol (Schmcl/punkt: 227 bis 22X C) aus 2-Mctho\\-
3 - nitro- 5- trifluormethyl - benzoiiitril und Hydrazinhvdral
analog .1. ehem. Soc. [London] 1959,2363. " i"
3.7-Diamino-5-Irifluormctliyl-indaziil (Schmelzpunkt:
19S bis 199 C) aus 3-/\mino-5-trifluormcthyl-7-nitro-indazol
durch katahlischc H\- dricrung mit Rane\-Nickcl in Dimethylformamid
bei 50 C. " π
3-Amino-5-cyan-indazol (Schmelzpunkt: 224 bis 225 Cl aus 4-Chlorisophthalsäurc-dinitril und
Hydrazinhulrat anlog .1. ehem. Soc [London]
1959. 2363.
3- Dimethylamine - 6 -chlor - indazol !Schmelzpunkt:
131 bis 132 C) aus 3-L<imcthylamino-6-chlor-indazol-1
- carbonsäure -äthylcstcr und 10'Vniuer Natronlauge in Methanol bei pH 10 und
20 C
3 - Dimethylamine) - 5 - trifluormethyl - indazol
(Schmelzpunkt: 193 bis 196"C) aus 3-Dimcthylamino-5-trifluormcthyl-indazol-1
- carbonsäurearylester
und IO%igcr Natronlauge in Methanol bei'pH 10 und 20 C.
Claims (1)
1.3- Amino - indazol - N - carbonsäure -Derivate der isomeren Formeln
CO-Y
N—CO—Y
10
(Ia)
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