DE2362539C2 - 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

s ^x 0~°

CO-R

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat und in der die gestrichelte Linie bedeutet, da3 sich in 6,7-Stellung eine Doppelbindung befinden kann,

hydriert und gegebenenfalls anschließend in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I einen Rest R in einen anderen Rest R überführt und/oder daß man eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder daß man eine erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt oder daß man eine Base dir allge^: -.einen Formel I aus einem ihrer Säureadditionssaize in Freiheit setzt.

32. Arzneimittel, enthaltend mirisstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Der Kürze halber sollen nachstehend die Bezeichnungen »HP1« für »4-0x0-1,23,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyra-/ino[2,l-a]isochinolin« und »-HPI« für »^-oxo-l^.S.ö.T.l-lb-hexahydro^H-pyrazino^.l-aJisochinolinie)« verwendet werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel für die Human- und Tiermedizin aufzufinden. Diese Aufgabe wurde durch Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei guter Verträglichkeit hervorragende pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u. a. als wertvolle Anthelmintika wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Ebenso wie die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch die möglichen optischen Antipoden wirksam, insbesondere diejenigen, die dem linksdrehenden HPI bezüglich der optischen Konfiguration entsprechen.

Unter den acylierten Pyrazino[2,l-a]isochinolinen der allgemeinen Formel I sind bevorzug die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Acylrest(—CO— R) jeweils die folgende Bedeutung hat:

a) eine Benzoylgruppe, die jeweils einmal in o-Stellung durch Fluor oder in m- bzw. p-Stellung durch Fluor, Chlor, Nitro. Hydroxy, Amino, Formylamino, Acetylamino, Methoxyacetylamino, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist; so

b) eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylcarbonyl-gruppe, die gegebenenfnlls zusätzlich jeweils einmal durch Hydroxy oder Amino substituiert ist;

c) eine Alkanoylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen;

d) Furyl-2-carbonyl, Furyl-3-carbonyl,Thienyl-2-carbony! oderThienyl-3-carbonyl;

c) eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-carbonyI- bzw. 2-, 3- oder 4-N-Oxido-pyridyl-carbonyl-gruppe, die gegebenenfalls

zusätzlich jeweils einmal durch Chlor oder Amino substituiert ist; f) eine gegebenenfalls zusätzlich durch Methyl oder Nitro substituierte Thiazolyl- oder Isoxazolylcarbonyl-

sowie die physiologisch unbedenklichen Salze und optischen Antipoden der obigen Verbindungen.

Insbesondere seien Verbindungen der allgemeinen Formel I hervorgehoben, in denen der Rest R die foigerde Bedeutung hat: Cyclohexyl, ο-, m- und p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, m- und p-Aminophenyl, m- und p-Formylaminophenyl, p-Nitrophenyl und 3-Pyridyl, ferner Methyl, Äthyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, m-Chlorphenyl, m- und p-Hydroxypheny|, m- und p-Methylaminophenyl, m- und p-Dimethylaminophenyl, m- und p-Acetylaminophenyl, m- und p-Methoxyacetylaminophenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2- oder 3-Pyridyl, l-Oxido-3-pyridyl.

Vorzugsweise bedeutet der Rest R eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Amino- oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, eine Alkanoylaminogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Alkoxyacetylaminognippe mit bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest substituiert ist; eine Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isoxazo-IyI- oder Pyridylgruppe.

Im folgenden sollen die Bedeutungen der Reste R im einzelnen erläutert werden:

Alkyl enthält 1 —6 C-Atome und kann z. B. für folgende Reste stehen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. n-Butyi. Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-ButyI, n-Pentyl, 1-Methyl-n-butyI,2-MethyI-n-butyl, Isopentyl, 1-Äthylpropyl, 1,1-Dimethyl-n-propyl, teix-Pentyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl-n-butyl, 2,2-DimethyI-n-butyI, Isohexyl.

Cycloalkyl enthält 3—12, bevorzugt 3—7 C-Atome. Es bedeutet vorzugsweise: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, ferner Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycioundecyl oder Cyclododecyl.

Die Cycioa'ky'reste können auch eine ungesättigte Bindung enthaften und z. B. unter anderem folgende Bedeutungen haben:

1 -Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-CycloheptenyI, 3-CycIoheptenyl, 4-Cycloheptenyl, ferner 1 -Cyclooctenyl, 2-Cyclooctenyl, 3-Cyclooctenyl, 4-Cyclooctenyl, 5-CycJooctenyl.

Die Phenylreste bzw. die oben namentlich genannten heterocyclischen Reste können gegebenenfaiis — wie oben angegeben — ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei sich bei hydrierten Heterocyclen auch mehrere Substituenten an einem Kohlenstoffatom befinden können oder die Substituenten, falls möglich, in eis- oder trans-Steliung stehen können. Als Substituenten kommen z. B. einer oder mehrere der folgender.- in Frage:
Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, so z. B. bevorzugt: Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl. Isobutyl, selc-Buty! oder tert.-Butyl.

Für Phenylreste kommen außerdem in Frage: Halogen, so bevorzugt: Fluor oder Chlor, ferner Brom oder Jod;

Hydroxy; Amino; Alkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, so z. B. bevorzugt: Methylamino, Äthylamino, ferner n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sek.-ButyIamino oder tert.-Butylamino; Dialkylamino mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, so z. B. bevorzugt: Dimethylamino, Diäthylamino oder Methyläthylamino, ferner Methy!-n-propy!amino, Methyl-isopropylarnino, Methyl-ri-butylamino,

Äthyl-n-propylamino, Äthyl-isopropylarnino, Äthyl-n-butylamino, Di-n-propylamino, Di-isopropylamino oder Di-n-butylamino; Alkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionyumino,

Butyrylamino; Alkoxyacetylamino (Alkoxy mit 1 —4 C-Atomen), z. B. Methoxyacetylamino, Äthoxyacetylamino, Propoxjacetylamino, Isopropoxyacetylamino, Butoxyacetylamino, tert.-Butoxyacetylamino; 2-Hydroxybenzylidenamino; !,S-DisuIfo-S-phenylpropylaminoiS-Carboxy^-l.ydrophenylazo.

Als Substituenten für die genannten heterocyclischen Reste sind eine Nitrogruppe oder ein Sauerstoffatom (N-Oxid) bevorzugt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form der freien Säure oder als in der Carboxylgruppe abgewandelte funktioneile Derivate eingesetzt werden. Als solche funktionell Derivate können alle üblichen dienen, z. B. Alkylestcr, Halogenide, Azide sowie Anhydride.

Die Alkylreste der Ester-Gruppen können bis zu 4 C-Atome enthalten und z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl bedeuten. Als Halogenide lassen sich vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, ferner das Fluorid oder Jodid verwenden. Als Anhydride kommen neben den symmetrischen Anhydriden auch gemischte in Betracht, soweit diese sich bilden lassen. Als Acyloxyreste in den gemischten Anhydriden (Verbindungen do^r allgemeinen Formel II, in denen die OH-Gruppe durch Acyloxy ersetzt ist) dienen vorzugsweise der Trifluoracetoxy-, Acetoxy- sowie Formyloxy-Rest, ferner Propionyloxy, Pjtvryloxy, Isobutyryioxy.

Hat der Rest X in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III die Bedeutung Arylsulfonyloxy. so kommt dafür neben dem p-Toluolsulfonyloxy-Res* bevorzugt der Phenylsui.'onyloxy-Rest in Betracht, ferner der Naphthyl-1-sulfonyloxy- bzw. Naphthyl-2-sulfonyloxy-Rest.

Diese Acylierung gemäß der Verfahrensweise a) erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Man kann einen Überschuß des Carbonsäurederivats als Lösungsmittel benutzen oder mf,n arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol; in Äthern wie Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in halogenieren Kohlenwasserstoffen wie Dichlorrnethan. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Bei der Acylierung wird vorzugsweise eine anorganische oder organische Base zugesetzt, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin, Triisopropylamin. Die Reaktion mit Säure der allgemeinen Formel II selbst wird zwischen etwa 0 und 200° durchgeführt, bei Verwendung ihrer funktionellen Derivate wird zvischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise etwa zwischen 0 und 80° gearbeitet. Die Umsetzung ist nach Reaktionszeiten zwischen etwa !0 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 5 Stunden beendet. I

Es ist auch möglich, die Carbonsäurehalogenide, insbesondere die -chloride in situ aus den entSDrechenden I

Carbonsäuren und halogenierenden Reagenzien, wie z. B. Siliciumtetrachlorid. Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in inerten Lösungsmitteln wie halogenhaltigen Lösungsmitteln (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol) oder organischen Basen (wie Pyridin oder C'hinolin) zu erzeugen. Für diese Verfahrensvariante werden ebenfalls literalurbekannte Methoden verwendet. Man bevorzugt Temperaluren zwischen 40° und 200', insbesondere zwischen 70 und 140'.

Die Umsetzung von HPI mit einer freien Carbonsäure der allgemeinen Formel Il kann /.. B. in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan. Chloroform. Pyridin. Acetonitril und/oder Tetrahydrofuran) vorgenommen werden. Niedrige Temperaturen (z. B. 0—20°) sind für diese Reaktion bevorzugt.

Als Ausgangsmaterial kann neben dem racemischen HPI auch einer seiner beiden optischen Antipoden dienen. Bevorzugt ist der ( —)-Antipode, welcher durch Acylierung in pharmakologisch besonders wertvolle, optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden kann.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verbindungen nach Standardverfahren hergestellt werden.

Als cyclisierende Mittel bei der Verfahrensweise b) kommen starke Basen wie vorzugsweise Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, ferner Phenyllithium, Natriumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methylat, -äthylat, -propylat. -isopropylat, -n-butylat und -tert.-butylat. Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid in Frage. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert.-Butanoi, Tetrahydrofuran, Hexameihyiphuspnorsäuremamiu, Dioxaii, Aiher, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril gearbeitet, gewünschtenfalls unter Stickstoff. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa —20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion dauert je nach der angewendeten Temperatur zwischen 15 Minuten und 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 14 Stunden.

Die Cyclisierung läßt sich auch mit den optischen Antipoden der Vebindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsmaterial vornehmen und führt dann zu den optischen Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind nach literaturbekannten Methoden zugänglich, so z. B. in einer zweistufigen Synthese aus den entsprechenden Reissert-Verbindungen, d. h. den I-Cyan-l,2-dihydro- bzw. l-Cyan-l^J^-tetrahydroisochinolinen, welche in 2-Stelluri_o- durch den Rest R —CO- (welcher die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat) substituiert sind. Nach dieser Synthese werden die Reissert-Verbindungen zunächst in Gegenwart von Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drücken zu den entsprechenden N-O^J^-Tetrahydroisochinolyl-l-methylJ-acylamiden hydriert, welche sicli anschließend mit z. B. Chloracetylchlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 überführen lassen.

t£s ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV zu erhalten. Als Katalysatoren kommen dafür die üblichen literaturbekannten Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch Kupfer-Chrom-Oxidsowie Nickel- und Kobaltkatalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als Trägerkatul^sutore"'7 B Palladium siif Kohle^ als Oxidka'al^satcren ^z B Piatinoxid^ oder s!s feinteili^e MetaükatH-lysatoren (z. B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Rar.ey-Melalle. Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei normalem Druck und RauiTiiemperatur oder unier erhöhtem Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Temperatur (b:S etwa 200') durchgeführt werden. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise von Alkoholen wie Methanol, Äthanol. Isopropanol oder tert.-Butanol, Äthylacetat, Äthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Wasser und/oder Alkalilauge. Gewünschtenfalls kann man die Hydrierung auch in homogener Phase vornehmen. Als Katalysatoren eignen sich hierfür z. B. Komplexverbindungen von Schwermctallcn. z. B. lösliche Rhodiumkomplexe wie das Hydrico-carbonyl-tris-ftriphenylphosphinJ-rhodium.

Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann auch so gelenkt werden, daß ein Antipode der Verbindungen der allgemeinen Formel I ganz oder in überwiegendem Maße entsteht, z. B. durch asymmetrische Hydrierung. Als Katalysator kommt dafür z. B. durch asymmetrisch modifizierende Reagenzien behandeltes Raney-Nickel in Betracht, dessen Herstellung z. B. in Angewandte Chemie 83, 956—966 (1971), beschrieben ist. Als modifizierende Reagenzien werden z. B. wässerige Lösungen von Λ-Hydroxy- und «-Aminosäuren verwendet, so z. B. von Alanin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Valin, Leucin bzw. den entsprechenden Hydroxyverbindungen, welche anstelle der Aminogruppe eine Hydroxygruppe tragen, so u. a. auch von optisch aktiven Weinsäuren. Citronensäuren und ihren Derivaten. Die Reaktionsbedingungen für die asymmetrische Hydrierung mit modifiziertem Raney-Nickel entsprechen den angegebenen Bedingungen für die allgemeine Hydrierung, jedoch werden niedere Drücke (z.B. 1—3 Atmosphären) und niedere Temperaturen (z.B. 20—50°) bevorzug!.

Als weitere heterogene Katalysatoren für eine asymmetrische Hydrierung lassen sich Schwermetallkatalysatoren verwenden, welche auf natürliche oder künstliche Polymere aufgezogen sind, z. B. Seiden-Palladium-Katalysatoren bzw. Palladium- oder Platin-Katalysatoren auf speziell präparierten Silicagel- oder Polyaminosäuren-Trägern. wie sie in der Literatur beschrieben sind.

Es ist auch möglich, die asymmetrische Hydrierung in homogener Phase vorzunehmen. Als Katalysatoren lassen sich lösliche asymmetrische Schwermetallkomplexe verwenden, z. B. solche des Rhodiums; so etwa ein Komplex, hergestellt aus V₂MoI Chlor-bis-(äthylen)-rhodium(I)-dimer und 1 Mol (4-)-2,3-0-Isopropyliden-2J-dihydroxy-l,4-bis-(diphenylpl-.osphino)-butan in inerter Atmosphäre unter Ausschluß von Sauerstoff in einem inerten Lösungsmitte! wie Benzol. Die Hydrierung läßt sich bei Raumtemperatur vornehmen; man benötigt Zeiten zwischen 10 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 6 Stunden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich z. B. herstellen, indem man eine entsprechende, in ! lb(l)-Stellung gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I mit Schwefel, Selen. Chloranil oder

einem anderen literaturbekannten dehydrierenden Mittel dehydriert. Eine derartige Umsetzung ist insbesondere dann von Interesse, wenn die in I lb(l)-Stellung gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I als optisch aktiver Antipode vorliegt und weniger wirksam ist als der andere mögliche Antipode. In diesem Fall kann der weniger wirksame Antipode durch Dehydrierung zur Verbindung der allgemeinen Formel IV und anschließende Hydrierung in das (wirksamere) gesättigte Racemat der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Bedient man sich bei der zweiten Reaktionsstufe einer der angegebenen Methoden der asymmetrischen Hydrierung, dann läßt sich der weniger wirksame Antipode auf diesem Weg weitgehend oder völlig in den wirksameren '•ntipoden der allgemeinen Formel I umwandeln.

in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann gegebenenfalls ein Rest R in einen anderen

ίο Rest R übergeführt werden. Zum Beispiel können bereits vorhandene Substituenten in andere Substituenten umgewandelt werden.

So ist es möglich, einen reduzierbaren Substituenten wie die Nitrogruppe nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu reduzieren. Diese Reduktion erfolgt zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Weg. Die katalytische Hydrierung kann nach den oben für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Zur Reduktion von NO2- zu NH₂-Gruppen eignen sich daneben auch Metalle (z. B. Eisen, Zink) mit Säuren (z. B. HCI, CH₃COOH) oder Zinndichlorid. Man verwendet dazu literaturbekannte Methoden.

In Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche im Acylrest eine zusätzliche Ketogruppe besitzen, kann diese nach literaiurhpkannten Methoden durch Hydrierung oder Umsetzung auf chemischem Weg in die entsprechende Alkoholgruppe überführt werden. Für die Hydrierung kommen bevorzugt die oben für die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV genannten Methoden in Betracht. Weiterhin ist die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff geeignet, der beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugt werden kann. Geeignet sind z. B. die Systeme Zink/Säure bzw. Zink/Alkalilauge; als Säure eignet sich z. B. Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol (wie Äthanol. Isopropanol. Isoamylalkohol) läßt sich verwenden.

Außer durch Hydrierung können die betreffenden Ketogruppen auch durch Behandlung mit Reduktionsmitteln in Alkohol-Gruppen umgewandelt werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumtri-(sek.-butyl)-borhydrid, Kaliumtrimethoxyborhydrid sowie andere komplexe Hydride, welche die Amidgruppe des Ringsystems nicht angreifen.

Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Äthers wie Diäthyläther, "tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen -80 und + 100°, insbesondere zwischen -20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Verwendung eines inerten Gases (z. B. Stickstoff oder Argon).

Auch andere Gruppierungen im Rest R von erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nachträglich reduziert werden. So kann z. B. eine Ketogruppe nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe übergeführt werden. Ferner kann man Doppelbindungen nach üblichen katalytischen Methoden zu Einfachbindungen hydrieren. Mit Wasserstoff/Palladium läßt sich auch eine N-Oxid-Gruppe im Rest R nach bekannten Methoden zur entsprechenden tertiären Aminogruppe reduzieren.

In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, welche im Acylrest einen ein tertiäres Stickstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest enthält, kann dieses durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Peroxiden, wie z. B. Wasserstoffperoxid. Peressigsäure, Perbenzoesäure, 3-ChIor-perbenzoesäure oder tert.-Butylhydroxyperoxid, in das entsprechende N-Oxid überführt werden. Bei Verwendung von Wasserstoffperoxid werden vorzugsweise 30%ige wässerige Lösungen benutzt, jedoch kann man auch wässerig-methanolisehe Lösungen verwenden.

Auch Mischungen von Wasserstoffperoxid mit Ameisensäure können herangezogen werden. Als Lösungsmittel für die organischen Peroxide eignen sich z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder auch Alkohole wie Methanol oder Isopropanol. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°, bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 46 Stunden, bevorzugt bei etwa 12 Stunden.

Ähnlich lassen sich auch Alkoholgruppen im Rest R nach literaturbekannten Methoden in Carbonylgruppen überführen, z. B. durch Oxidation (so etwa mit Braunstein oder Chromsäure).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere freie Aminogruppen als Substituenten der Phenylgruppe enthalten, können zu den entsprechenden Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Verbindungen alkyliert bzw. zu den entsprechenden Alkanoylamino- oder Alkoxyacetylamino-gruppen acyliert werden. Hydroxy-cycloalkylderivate können zu der entsprechenden Acetoxy-cycloalkylverbindung acetyliert werden.

Die Alkylierung kann nach üblichen Methoden durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. Als Alkylierungsmittel eignen sich z. B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid oder die entsprechenden Dialkylschwefelsäure- oder Alkylsulfonsäureester, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat bzw. p-ToluolsuIfonsäuremethylester. Aminoverbindungen können auch in Gegenwart von Raney-Nickel reduktiv mit Formaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff oder Ameisensäure alkyliert werden. Arbeitet man in Gegenwart von Wasserstoff, so ist die Anwesenheit eines der oben für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV genannten Katalysatoren zweckmäßig. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser bzw. wässerige Natronlauge; Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Butanol; Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol; Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und/oder Amide wie Dimethylformamid. Die Alkylierungen erfolgen zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa — !0 und etwa + 150°, insbesondere zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Eine entsprechende Acylierung erfolgt zweckmäßig mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten. Als Carbonsäurederivate kommen beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride (z. B. Acetanhydrid) oder -halogenide,

wie -chloride, -bromide oder -jodide (z.B. Acetylchlorid. -bromid oder -jod'd) in Frage. Man kann einen Überschuß des Carbonsäurederivats als Lösungsmittel verwenden oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform. Vorzugsweise wird eine Base, wie NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin zugesetzt.

tine Acylierung kann auch mit Ketenen erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Weiterhin ist es möglich, in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Rest R einen Acetoxy-cycloalkylrest als Substituenten tragen, diesen in den zugrunde liegenden Hydroxysubstituenten in an sich bekannter Weise umzuwandeln. Man kann dafür z. B. hydrolysierende Mittel anwenden, welche die Säureamid-Gruppierungen in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nicht angreifen. Man verwendet hierfür Säuren (z. B. Salzsäure oder Essigsäure) oder bevorzugt Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calcium-, Barium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Natriumhydroxid kann z. B. in wässerigem Methanol verwendet werden. Man bevorzugt milde Reaktionsbedingungen. Allgemein arbeitet man bei Temperaturen zwischen —40 und + 90", vorzugsweise zwischen etwa 0 und 40° und während 2 bis 50 Stunden, bevorzugt während 6 bis 18 Stunden.

Es ist auch möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Aminophenylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit 2-Hydroxybenzaldehyd in die entsprechende 2-Hydroxybenzylidenaminoverbindungoder durch auieifiiiiiuerioigenut: umsetzungen Ulli Zmiiaiueiiyu und nut Bibu'ifii 111 uas entsprechende Emuiiii-Auuuki der allgemeinen Formel I, worin R eine l,3-Disulfo-3-phenyl-propylaminogruppe bedeutet, zu überführen. Die genannten Bisulfit-Addukte lassen sich auch durch direkte Umsetzung des Zimtaldehyd-bisulfit-Additionsproduktes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R eine Aminophenylgruppe bedeutet, ,. erhalten. Diese Bisulfit-Additionsprodukte sind leicht lösliche neutrale Salze und besitzen im Vergleich zu den

entsprechenden Aminen eine etwa gleich gute Wirksamkeit.

i Weiterhin kann man Keto-Gruppen im Cycloalkylrest R von Verbindungen der allgemeinen Formel I in

Aminogruppen überführen. Um zu primären Aminen zu gelangen, kann man die Ketogruppe mit Hydroxylamin bzw. mit Hydrazin umsetzen und die entstandenen Oxime bzw. Hydrazone katalytisch (z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel) bei 1 —50, vorzugsweise bei etwa 5—10 at hydrieren. Nach einer weiteren Ausführungsform kann Ji- eine Ketogruppe in Gegenwart von Ammoniak hydriert werden. Die Reaktion wird vorzugsweise im Autoklav

* vorgenommen und verläuft bei Drücken zwischen 1 und 200, vorzugsweise bei etwa 100 at. Man verwendet

Lösungsmittel, welche Ammoniak leicht lösen, so z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder ..·: Dioxan. Es ist auch möglich, flüssigen Ammoniak zu verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen

etwa —40 und 150°, vorzugsweise bei etwa 60—80°. Als Reaktionszeiten benötigt man 4 —24 Stunden, vorzugs-..; weiseetwa 10—12Stunden.

■·■ Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere Aminogruppen im substituierten Phenylrest R

enthalten, können nach üblichen Methoden durch Diazotierung in die entsprechenden Diazoniumverbindungen - übergeführt werden in dcn^pn sich die DiHzoniijm^ofrü^rins ζ S ^e⁰Cn ^-!uor Chlor Brom iod oder OH austauschen läßt. Die Diazotierung der entsprechenden Aminoverbindung läßt sich z. B. in schwefelsaurer, chlor- oder bromwasserstoffsaurer bzw. tetrafluorborsaurer wässeriger Lösung durch Zugabe eines anorganischen Nitrits, ^ vorzugsweise von NaNO2 oder KNO2, bei Temperaturen zwischen etwa —20 und +10° durchführen. Man kann

^: auch mit einem organischen Nitrit, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit, bei Temperaturen zwischen

.■ - 20 und +5° in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan arbeiten.

!·: Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Flußsäure und erwärmt

>; anschließend oder man setzt die Diazoniumsalze mit HBF4 zu den schwerlöslichen Diazoniumtetrafluorobora-

« ten um. Diese können isoliert und thermisch, z. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die ge-

■;; wünschten Fluorverbindungen umgewandelt werden (Schiemann-Reaktion). Bevorzugt werden die Diazonium-

i; tetrafluoroborate (insbesondere diejenigen von heterocyclischen Verbindungen), jedoch ohne Isolierung in

^: wässeriger Suspension, mit einer Quecksilber-Lampe bestrahlt und liefern dann ohne Isolierung die gewünschte ten Fluorverbindungen (Photo-Schiemann-Reaktion). Die Diazoniumgruppe kann gegen Chlor oder Brom

ii bevorzugt in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von CU2CI2 oder Cu2Br2 nach der Methode von Sandmey-

i; er ausgetauscht werden. Der Austausch einer Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt schon durch geringes

f. Erwärmen, wobei man auch Katalysatoren wie CU2J2. Cu2Br2 oder CU2CI2 zusetzen kann, wie in der Literatur

S beschrieben.

Jj Die von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Aminophenylgruppe bedeutet, abgeleiteten

ij| Diazoniumverbindungen lassen sich auch mit Salicylsäure nach literaturbekannten Methoden zur entsprechen-

Bj den Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin R eine (3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo)-phenyl-Gruppe be-

I deutet, kuppeln. Diese Verbindungen haben gegenüber den zugrunde liegenden Aminoverbindungen den Vor-

^A teil, stabiler zu sein und sich leichter in pharmazeutische Formulierungen einarbeiten zu lassen.

§: Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenkli-

I chen Säureadditionssalze übergeführt werden. Dafür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische,

I alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren

I in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren wie Chlor-, Brom- oder

p] Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure;

§_: organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Pivalin-, Diäthylessig-, Oxal-, Malon-, Bernstein-,

M Pimeün-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Wein-, Apfel-, Benzoe-, Salicyl-, Phenylpropion-, Ascor-

ψ bin-, Isonicotin-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthav.disulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-(Isäthion-), p-Toluolsulfon-,

U. Naphthaün-mono- oder -di-sulfon-säure (z. B. NaphthaIin-1- bzw. -2-sulfon- oder Naphthalin-1,5- bzw. -2,6-disnl-

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welclie eine freie Carboxyl- oder Sulfogruppe besitzen, können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übertülirt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-, N-Alkyl- oder N-Aryl-substituierten Piperazin-'imsalze (wie Methylpiperazinium-, Äthylpiperaziniumsalze) sowie die Ν,Ν-DibenzyI-äthylendiammoniumsalze.

Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandeln mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie verdünnter SaIz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Zu optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt man zweckmäßig, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Vorzugsweise geht man dabei von den Antipoden des HPI oder denen einer Verbindung der allgemeinen Formel III aus. Es ist aber auch möglich, erhaltene Racemate der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optischen Antipoden zu spalten. Dabei ist die Methode der chemischen Trennung bevorzugt. So kann man z. B. ein Racemat der allgemeinen Formel I mit einem optisch aktiven Hilfsmittel umsetzen und die erhaltenen diastereomeren Gemische auf geeignete Weise spalten. Zur Herstellung der diastereomeren Gemische kann man z. B. ein Racemat der allgemeinen Formel I, welches eine saure Gruppe (z. B. eine Carboxylgruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Base — oder umgekehrt ein Racemat der allgemeinen Forme! I, 'welches eine basische Gruppe (z. B. eine Aminogruppc) tragt, rnii einer optisch aktiven Säure umsetzen. Als optisch aktive Basen eignen sich z. B. optisch aktive Amine, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, l-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Chinidin, Strychnin, basische Aminosäuren (wie Lysin oder Arginen) oder Aminosäureester. Umgekehrt eignen sich als optisch aktive Säuren (+)- und (—)-Weinsäure, Dibenzoyl-( +)- und -(— )-weinsäure, Diacetyl-( +)- und -(— )-weinsäu-e, Camphersäure, /i-Camphersulfonsäure, ( + )- und ( —)-Mandelsäure, ( + )- und ( —)-Äpfelsäure, ( + )- und (-)-2-Phenylbuttersäure, ( + )- und (-)-Dinitrodiphensäure, ( + )- und (-)-Milchsäure oder Chinasäure. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschließend durch selektive Kristallisation oder durch manuelles Auslesen nach literaturbekannten Methoden getrennt werden. Die isolierten diastereomeren Verbindungen lassen sich schließlich hydrolytisch zu den gewünschten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I zerlegen.

TO Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):

1. Wiederkäuer:

Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Coenurus cerebralis. Echinococcen-Finnen;

2. Pferdeartige Tiere:
Anoplocephala;

3. Nager:

Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta);

4. Geflügel:

Davainea, Raillietina, Hymenolepis;
5. Hundeartige und katzenartige Tiere:

Taenia (insbesondere T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. rrolticeps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. multilocularis);

6. Mensch:

Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serialis), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Dipiopylidium, Coenurus (insbesondere C. cerebralis), Diphyllobothrium (insbesondere D. latum), Echinococcus-Finnen (insbesondere von E. granulosus und E. multilocularis).

Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae, insbesondere der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium. Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht. Gegebenenfalls können ferner auch die Gattungen Fasciola. Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum u. a. beeinflußt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können u. a. bei folgenden Wirts- und/oder Zwischenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Cestoden bzw. Tramatoden und/oder ihren Larven herangezogen werden: Mensch, Affenarten sowie bei den wichtigsten Haus- und Wildtieren, z. B. verschiedenen Caniden, wie Hund, Fuchs, Feliden, wie Katze, Equiden, wie Pferd, Esel, Maultier, Cerviden, wie Reh-, Rot-, Damwild, Gamswild, Nagern, Wiederkäuern, wie Rind, Schaf, Ziege, Vögel, wie Hühner, Enten, Schweinen und Fischen.

Als Biotop der beeinflußbaren Parasiten bzw. ihrer Larven ist insbesondere der gastrointestinale Trakt, z. B.

Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse bzw. Gallengang, zu nennen. Jedoch kommen auch verschiedene Organe (z. B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark oder Testes), Bauchhöhle, Bindegewebe, Muskulatur, Bauch-, Brust- oder Zwerchfell bzw. Adern in Frage; so wirken die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei guter Verträglichkeit z. B. auch gegen Schistosoma sp. im Blutgefäßsystem, Hymenolepis microstoma im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können a!s solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern angewendet werden. Derartige Träger können z. B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.

Als Darreichungsformen kommen Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotform enthalten), Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe bzw. Pasten in Betracht- Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z. B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emu!giermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt. Dabei werden als Hilfsstoffe z. B. verwendet: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel (z. B. Paraffine oder Alkohole wie Glycerin bzw. Polyäthylenglykol), pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), feste Trägerstoffe, wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder hochdisperse Kieselsäure), Zucker, Emulgatoren (z. B. ionogene oder nicht ionogene), Dispergiermittel (z. B. MethylceUulose und Polyvinylpyrrolidon) und/oder Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat). Tabletten können auch Zusätze, wie Süßstoff, Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit Zuschlagstoffen, wie Stärke. Gelatine usw, enthalten. Wässerige Suspensionen und/oder Elixiere lassen sich gegebenenfalls mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls auch ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe verabreicht werden, z. B. in Kapseln.

Die Applikation der Wirkstoffe der allgemeinen Formel 1 erfolgt vorzugsweise oral, eine parenteral, insbesondere subkutane, sowie dermale Applikation ist jedoch auch möglich.

Zur Bekämpfung von aduiten Cestoden ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe ein- oder mehrmals in täglichen Mengen von 0,01 bis 250, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) bzw. zur Bekämpfung von Schistosomen sind gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff nötig.

Bei Applikationen gröGerer Wirksiüffmengen kann man auch kleinere Einzelgaben über den Tag hin verteilen. So lassen sich anstatt von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen. In der Veterinärmedizin kommt auch eine Verabreichung mit dem Futter in Frage, wobei zweckmäßig diesem zuzusetzende Vormischungen (Praemix) hergestellt werden. Auch hier können alle üblichen Zusatzstoffe eingesetzt werden.

Gegebenenfalls muß man von den genannten Mengen abweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.

Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen den Substanzen der allgemeinen Formel I und dem verwendeten Träger und/oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird eine Substanz der allgemeinen Formel 1 z. B. als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2500 mg Wirksubstanz mit etwa 1 —10 000 mg Hilfsstoff kombiniert werden. Wird eine Substanz der allgemeinen Formel I dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Träger- bzw. Hilfsstoff etwa 0,1 —400 g Substanz der allgemeinen Forme!! kommen, !n einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eins Lösung von ! 1 Flüssigkeit je nach Art des Lösungsvermittlers etwa 04 bis 100 g einer Substanz der allgemeinen Formel I enthalten; ähnlich kann in 1 I Saft etwa 0,5—250 geiner Substanz der allgemeinen Formel I gelöst bzw. suspendiert sein.

Die anthelmintische Wirkung der Substanzen sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erklärt:

A Pharmakologische Beispiele

Es wurden die folgenden 2-Acyl-HPl getestet:

Wirkstoff

A 2-(4-Aminobenzoyl)-

B 2-(3-Fluorbenzoyl)-

C 2-Cyclohexylcarbonyl-

D 2-(4-Tetrahydropyranylcarbonyl)-

E 2-(3-Thienylcarbonyl)-

F 2-(4-Nitrobenzoyl)-

G 2-Nicotinoyl-

H 2-lsobutyryl-

AIs Vergleichspräparate wurden verwendet:

I |2-Methoxy-6-chlor-9-[(l-methyl-4-diäthylamino-butyi)-amino]-acridin},

I1 [N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid],

I11 ^^'-Dihydroxy-S^'-dichlor-diphenylmethan),

IV [t-(2-Diäthylaminoäthyl-amino)-4-methylthioxanthon-hydrochlorid],

V [1-(5-Nitro-2-thiazolyl)-imidazolidin-2-on],

VI [Natrium-antimon-bis-(pyrocatechol-2,4-disuIfonat)].

Beispiel a)

Hymenolepis nana, Adulte, Larven/Maus

Hymenolepis microstoma, Adulte/Maus

Hymenolepis diminuta/Ratte

Experimentell mit H. nana, H. microstoma oder H. diminuta infizierte Versuchstiere werden 1 —3 Tage p.inf. (Larven) bzw. nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt Die Wirkstoffmenge wird als wässerige Suspension oral bzw. subcutan appliziert

Der Wirkungsgrad des Präparats wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet

Tabelle 1 (zu Beispiel a)

Wirkstoff	Parasit	Effektive Mindestdosis in mg/kg (Parasitenreduktion > 90%)
A	H. nana — Adulte H. .".ap.a — Larven H. microstoma H. diminuta	20 100 50 25
B	H. nana — Adulte H. diminuta	50 100
C	H. nana — Adulte H. microstoma H. diminuta	20 100 25
D	H. nana — Adulte H. diminuta	50 50
E	H. nana — Adulte H. diminuta	250 250
F	H. nana — Adulte H. diminuta	50 50
G	H. nana — Adulte	20
H	H. nana — Adulte	50
I	H. diminuta	>1000
Il	H. nana — Adulte H. nana — Larven H. microstoma	500 unwirksam 500
IiI	H. nana — Adulte H. diminuta	>10C0 500

10

I Beispiel b)

I Taenia taeniaeformis-Larven (Finnen)/Maus

|j Experimentell mit Taenia taeniaeformis-Larven infizierte Mäuse werden 2—5 Monate pjnf. behandelt. Die

g Wirkstoffmenge wird als wässerige Suspension oral appliziert.

■§ Der Wirkungsgrad des Präparats wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Anzahl der lebenden und

§ abgetöteten Larven im Vergleich zu unbshandelten JCantroütieren zählt und danach den Prozentsatz d*.r

p Wirkung errechnet

P Tabelle 2 (zu Beispiel b)

Wirkstoff	Effektive Mindestdosis in mg/kg (Parasitenreduktion >90%)
A	100
I II	unwirksam unwirksam
	Beispiel c)
	Taenia spec/Hund

Wirkstoff	Effektive Mindestdosis in mg/kg
	(Parasitenreduktion >90%)
A	10
B	25
C	10
D	10
E	10
H	10

|| Experimentell oder natürlich mit Taenia hydatigena oder Taenia pisiformis infizierte Hunde werden nach 25

$ Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

H Die Wirkstoff menge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

ig Tabelle 3 (zu Beispiel c)

jg 30

Il 50

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Beispiel d)
Echinococcus multilocularis/Hund

Experimentell mit Echinococcus multilocularis infizierte Hunde werden zwischen dem 25. und 29. Tag p.inf. so behandelt.

Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert. Der Wirkungsgrad wird analog zu Beispiel a) errechnet.

Tabelle 4 (zu Beispiel d) 55

Wirkstoff Effektive Mindestdosis in mg/kg

(Parasitenreduktion >90%)

A 50 60

B 50

C 50

II unzureichend

wirksam bis unwirksam 65

Beispiel e) Schistosoma mansoni/Maus

Experimentell mit Schistosoma mansoni infizierte Mäuse werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Der Wirkstoff wird in wässeriger Suspension oral verabreicht. Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählen der überlebenden und der abgetöteten Parasiten bestimmt.

Tabelle 5(zu Beispiele)

Wirkstoff	Effektive Mindestdosis in mg/kg
	(Parasitenreduktion >90%)
A	100
B	100
C	100
D	500
H	500
IV	250
V	500
Vi	>1000

Wirkung gegen Hymenolepis nana, Adulte (Maus)
Versuchsmethodik

Experimentell mit H. nana infizierte Mäuse werden 1 —3 Tage nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Der Wirkstoff wird als wässerige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparats wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet. Die ED-90-Werte (effektive Mindestdosen, Parasitenreduktion 90%) sind in den nachsiehenden Tabellen angegeben.

Die LD 50 wird wie üblich oral an Mäusen (14 Tage Beobachtungszeit) bestimmt. In Tabelle 6 sind auch die therapeutischen Indices angegeben.

Für eine Anzahl von Verbindungen (Tabelle 7) wird als Maß für die Verträglichkeit die »vertragene Gesamtmenge« angegeben, d. h. die Gesamtdosis Wirkstoff, die von mit H. nana infizierten Mäusen bei einmaliger oraler Gabe (bzw. bei fünfmaliger oraler Gabe entsprechender Teildosen an aufeinanderfolgenden Tagen) mindestens vertragen wurde. Die — nicht bestimmten - LD-50-Werte liegen wesentlich darüber, so daß in Tabelle 7 Mindestwerte für die therapeutischen Indices angegeben werden können.

In Tabelle 8 sind weitere Screening-Ergebnisse (ED-90-Werte) zusammengestellt.

Ergebnisse

Tabelle 6

ED-90- und LD-50-Werte

50 Substanz

ED 90 (mg/kg)

LD 50
(mg/kg)

Therap. Index

III (Vergleichssubstanz)

55 Formel I, R-CO-(-J-Cyclohexyl-carbonyl 3-Formylaminobenzoyl (— )-4- Aminobenzoyl (-)-4-Formylaminobenzoyl

60 Cyclohexyl-carbonyl 4-Aminobenzoyl, Hydrochlorid 2-Fluorbenzoyl 3-Fluorbenzoyl (+ )-4-Am:nobenzoyl

65 ( + J-Cyclohexyl-carbonyl

1000

1250

2,5	2744	1098
10	3811	381
10	2874	287
5	1233	247
20	2454	123
20	2355	118
25	1954	78
50	2642	53
100	!808	18
250	2439	10

12

Tabelle 7	ED 90	Vertragene	Therap.
ED-90-Werte und vertragene Gesamtmengen	(mg/kg)	Gesamtmenge	Index
Substanz		(mg/kg)
	1000	1250 (LD 50)	1.3
III (Vergleichssubstanz)	5	2500	>500
Formell. R-CO- =	10	1250	> 125
Tetrahydrothiopyi'anyl-4-carbonyl	25	2500	>100
(-)-3-FluorbenzoyI	25	2500	> 100
(— )-4- Fluorbenzoyl	25	2500	> 100
4-Acetylaminobenzoyl	20	1250	> 63
4-Methoxyacelylaminobenzoyl	50	2500	> 50
Nicotinoyl	50	2500	> 50
lcnhiitvrvl	10	500	> 50
Cyclcpentyl-carbonyl	25	1250	> 50
cis-4-Hydroxy-cyclohexyl-carbonyl	50	2500	> 50
(-)-2-Fluorbenzoyl	50	2500	> 50
4-Fluorbenzoyl	25	1250	> 50
4-Methylaminobenzoyl	10	500	> 50
4-Dimethylaminobenzoyl	50	2500	> 50
4- Formy iaminobenzoyl	50	2500	> 50
4-Nitrobenzoyl	10	500	> 50
Thienyl-2-carbonyl	50	2500	> 50
(-)-Nicotinoyl	100	2500	> 25
Tetrahydropyranyl-4-carbonyl	250	2500	> 10
Cyclobutyl-carbonyl	250	2500	> 10
Acetyl	50	500	> 10
3-Aminobenzoyl	250	2500	> 10
( + )-Nicotinoyl	50	500	> 10
Thienyl-3-carbonyl	50	500	> 10
1 -Cyclohexenyl-1 -carbonyl	50	500	> 10
4-Ketocyclohexyl-carbonyl	50	500	> 10
4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyIazo)-benzoyi	50	500	> 10
4-(2-HydroxybenzyIidenamino)-benzoy!	100	500	> 5
cis-4-Acetoxy-cycloiiexyI-carbonyl	100	500	> 5
Nicütinoji, N-Oxid
4-Hvdroxvbenzovl

Tabelle 8 ED-90-Werte

Substanz

ED 90 (mg/kg)

III (Vergleichssubstanz) 1000

Formell, R-CO- =

Thiazolyl-4-carbonyl 250

6-Chlor-nicotinoyl 250

4-Aminotetrahydro-thiopyranyl-4-carbonyl 250

Cyclopropyl-carbonyl 250

(-)-3-Aminobenzoyl 250

5-Methyl-thienyl-2-carbonyl 500

Cycloheptyl-carbonyl 500

1-Aminocyclohexyl-carbonyl 500

Cyciuuciyi-carbuiiyi 500

4-(l,3-Disulfo-3-phenyl-propylamino)-benzoyl, Dinatriumsalz 500

cis-4-Aminocyclohexyl-carbonyl 500

4-Oximinocyclohexyl-carbonyl 500

3-Chlorbenzoyl 500

3-Nitrobenzoyl 500

Trimethylacetyl 500

Furyl-2-carbonyl 500

Isonicotinoyl 500

( + )-4-Fluorbenzoyl 500

4-Nitro-thienyl-2-carbonyl 500

PyrazinyI-2-carbonyl 500

3,3-Dimethyl-n-butyryl 500

5-Methyl-isoxazolyl-i-carbonyl 500

Die in den Tabellen 6 und 7 wiedergegebenen Versuchsdaten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz III überlegen sind, und zwar auch unter Berücksichtigung ihrer Toxizitäten bzw. Verträglichkeiten: therapeutische Indices bis zum etwa 800fachen desjenigen der Vergleichssubstanz werden erreicht.

Die in Tabelle 8 wiedergegebenen Versuchsdaten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei höchstens der halben Dosierung ebenso wirksam sind wie das Vergleichspräparat III.

Wirkung gegen Hymenolepis nana — Larven (Maus)
Versuchsmethodik

Experimentell mit H. nana-Larven infizierte Mäuse werden 1—3 Tage p.inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wird als wässerige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparats wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Anzahl der lebenden und abgetöteten Larven im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Ergebrisse

Tabelle 9

35 Substanz

ED 90
(mg/kg)

LD 50 (mg/kg)

Therap. Index

II (Vergleichssubstanz)

60 Formell, R—CO- = (— )-4- Aminobenzoyl (— J-Cyclohexyl-carbonyl Cyclohexyl-carbonyl (— )-4-FormylaminobenzoyI

65 3-FluorbenzoyI 4-Aminobenzoyl

12 500

25	2 874	115
50	2 744	55
50	2 454	49
25	1 233	49
!00	2 642	26
100	2 355	24

Die crlindungsgcmäßen Verbindungen sind im Gegensatz zu dem bekannten Anthelmintikum Il auch systemisch wirksam, d. h., sie werden vom Körper aufgenommen und passieren nicht nur den Magen-Darm-Trakt wie dieses.

Dadurch können auch die im Darmgewebe encystierten Larven von Hymenolepis nana beeinflußt werden, die sich nicht im Lume;< des Magen-Darm-Traktes aufhalten.

Die Versuche zeigen dementsprechend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen die Larven von Hymenolepis nana eine gute Wirkung zeigen, während die bekannte Verbindung infolge ihrer fehlenden systemischen Wirkung völlig unwirksam bleibt.

Wirkung gegen Schistosoma mansoni (Maus) (in vivo)

Versuchsmethodik

Experimentell mit Schistosoma mansoni infizierte Mäuse werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Der Wirkstoff wird in wässeriger Suspension oral verabreicht. Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählen der überlebenden und der abgetöteten Parasiten bestimmt.

Ergebnisse

Tabelle 10

.Substanz

(mg/kg) Gesamtmenge (mg/kg) Index

Vergleichssubstanzen
IV
V
Vl 800 >1000 <0,8

LD 50	Vertragene	ED 90	Therap.
(mg/kg)	Gesamtmenge	(mg/kg)	Index
	(mg/kg)
500		250	2
1100		500	2,2
800		>1000	<0,8
(2500)		—	—
(1250)		—	—
2642		100	26
2454		!00	25
2355		100	24
	2500	500	>5
	2500	500	>5

Formell, R-CO-

3-Fluorbenzoyl 2642 100 26

Cvc!ohcKvl-c3rbonv|

4-Aminobenzoyl, Isäthionat

Tetrahydropyranyl-4-carbonyI

Isobutyryl

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in vivo gegen Schistosoma mansoni, den Erreger der Bilharziose. stärker als die bekannten Bilharziosemittel IV, V und VI. Ihre therapeutischen Indices sind bis zu etwa 30mal so hoch wie die dieser bekannten Substanzen. Die bekannten Anthelmintika II und III sind gegen Schistosomen völlig unwirksam.

In vitro
Versuchsmethodik

Je ein aus der Maus isoliertes Pärchen von Schistosoma mansoni wird in einem sterilen physiologischen Medium, das die zu prüfende Substanz enthält, 7 Tage inkubiert. Beurteilt wird die Verkürzung der Überlebenszeit im Vergleich zur Kontrolle, der Grad der Kontraktionen und der Hemmung der Beweglichkeit.

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindest-Konzentrationen angegeben, bei denen die Würmer unbeweglieh oder getötet werden.

fi

I % pi

15

Ergebnisse

Tabelle

Substanz

l-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-hydroxymethyl-9H-thioxanthen-9-on (VII) (Vergleichssubstanz)

Formel I, R-CO

3-Cyclohexenyl-1 -carbonyl Tetrahydrothiopyranyl-3-carbonyl Cyclohexyl-carbonyl (- )-4-Aminobenzoyl (— )-3-Aminobenzoyl 3-AminobenzoyI 4-Äiniriobenzoyi Phenylpropioloyl 3,4-Dinitrobenzoyl 2-Fluorbenzoyl 3-Fluorbenzoyl 4- Aminobenzoyl, Sulfat 4-Aminobenzoyl, !säthionat 4-(2-Hydroxybenzylidenamino)-benzoyl (-)-2-Fluorbenzoyl 4-Methylbenzoyl 4-Fluorben.·, nyl 4-Hydroxybenzoyl ( — )-4-Fluorbenzoyl Pyrryl-2-carbonyl

4- Formylaminobenzoyl 3.4-Diaminobenzoyl 3-Hydroxybenzoyl

5- Nitro-furyl-2-carbonyl

5-Methy!-!£oxazo!y!-3-carbop.y!

Thiazolyl-4-carbonyl Tetrahydropyranyl-4-carbonyl 5-Methyl-thienyl-2-carbonyl Thienyl-3-carbonyl Cycloheptyl-carbonyl 1 -Aminocyclohexyl-carbony!

(— )-3-Fluorbenzoyl Cyclooctyl-carbonyl 3-Formylaminobenzoyl (— )-4-Formylaminobenzoyl 4-Methoxyacetylaminobenzoyi 4- Ketocyclohexyl-carbonyl cis-4-Hydroxycyclohexyl-carbonyi 4- Hydroxycyclohexyl-carbonyl (cis/trans) 4-(l,3-Disulfo-3-phenyl-propylamino)-benzoyI,

Dinatriumsalz Konzentration (mg/1)

0,0001 0,001 0,001 0.005 0,005 0,01 ö,öi 0.01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0, 0, 0, 0,

V, 0.

0, 0.

0, 0, 0, 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Die in der Tabelle angegebenen 40 erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro in bis zu lOOOOfach geringerer Menge gleich wirksam gegen Schistosoma mansoni, den Erreger der Bilharziose, wie die bekannte Vergleichssubstanz VII.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in ⁰C angegeben.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet

[λ] = [x$ in Chloroform

IR = Infrarotspektrum in KBr

16

Beispiel 1

Zu 4,04 g (±)-HPl und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform tropft man bei 20° 3,71 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml Chloroform. Nach einer Stunde schüttelt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man (±)-2-(4-Nitrobenzoyl)-HPl: F. 212—213° (aus Methanol); 5 g Ausbeute.

Analog werden mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden 2-Acyl-HPI hergestellt:

2-Acetyl-. F. 139°

2-lsobutyryl-, F. 120° !0

2-(2-MethylbutyryI)-. F. 95-96°

2-TrimethyIacetyl-, F. 150°

2-(2-Äthyl-n-butyryl)-. F. 121°

2-(33-Dimethyl-n-butyryl)-_! F. 113°

2-PhenylpropioIoyk F. 155³ 15

2-Cyclopropyl-carbonyl-, F. 148°

2-Cyclobutyl-carbonyl-, F. 154-155°

2-Cyclopentyl-carbonyl-, F. 127°

2-CyclohexyI-carbonyl-, F. 136-Π8°

2-(4- K e tocyclohexy i-carbonyi)-, F. 154" 20

cis-2-(4-Acetoxycyclohexyl-carbonyl)-, F. 130—132°

2-(l-Cyc!ohexenyl-l-carbonyl)-, F. 123-124°

2-(3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-. F. 126°

2-Cycloheptyl-carbonyl-, F. 91°

2-Cyclooctyl-carbonyl-, F. 109° 25

2-Cycloundecyl-carbonyl-, F. 150—151°

2-(3-Methylbenzoyl)-. F. 124°

2-(4-Methylbenzoyl)-. F. 183-184°

2-(4-tert.-ßutylbenzoyl)-. F. 198°

2-(2-Fluorbenzoyl)-, F. 129° 30

2-(3-Fluorbenzoyl)-, F. 164-166°

2-(4-Fluorbenzoyl)-. F. 181-182°

2-(3-Chlorbenzoyl)-. F. 181-182°

2-(4-Ch!orbenzoyl)-. F. 214-215°

2-{3.j-DichiöfbcnzGyi)-, r. 165—166° 35

2-(2.3.4.5.6- Pentafluorbenzoyl)-, F. 156°

2-(3-Hydroxybenzoyl)-, F. 153°

2-(4-Hydroxybenzoyl)-. F. 243-245°

2-(3.5-Dihydroxybenzoyl)-, F. 250—254° (Zersetzung)

2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-, F. 225—226° 40

2-(3-Formylaminobenzoyl)-, F. 176°

2-(4-Formylaminobenzoyl)-, F. 207 — 208°

2-(4-AcetyIaminobenzoyl)-, F. 247—248°

2-(4-Methoxyacetylamino-benzoyl)-, F. 172°

2-(2-Nitrobe'nzoyi)-. F. 188-189° 45

2-(3-Nitrobenzoyl)-. F. 172°

2-(3.4-Dinitrobenzoyl)-, F. 219°

2-(3.5-Dinitrobenzoyl)-, F. 251 -252°

2-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-, F. 176-177°

2-(4-Chlor-3-nitro-benzoyl)-, F. 192-194° 50

2-(2-Hydroxy-5-chlor-benzoyl)-, F. 180°

2-(Pyrryl-2-carbonyl)-, F. 174°

2-(Thienyl-2-carbonyl)-, F. 132-133°

2-(Thienyl-3-carbonyl)-. F. 142- 143°

2-(5-Nitro-thienyl-2-carbonyl)-, F. 172—173° 55

2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-, F. 134-136°

2-(Furyl-2-carbonyl)-. F. 120°

2-(5-Nitro-furyI-2-carbonyl)-, F. 182°

2-(Thiazolyi-4-carbonyl)-_i F, 154°

2-(5-Methyl-isoxazolyl-3-carbonyl)-, F. 173—174° 60

2-Picolinoyl-, Hydrobromid, P. 163°

2-Nicoiinoyl-. F. 172°

2-(b-Chlornicotinoyl)-, F. 158°

2-lsonicotinoyl-, F. 140-141°

2-(Pyrazinyl-2-carbonyl)-, F. 153-154° 65

2-(Tctrahydropyranyl-4-carbonyl)-, F. 172°

2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-. F. 168°

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,1 g HPI und 5,5 g S-Chlorsalicylsäure in 50 ml Chlorbenzol gibt man bei 140° (Badtemperatur) tropfenweise 1 ml Phosphortrichlorid. Man kocht eine Stunde, dampft ein und Chromatographien den Rückstand über Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel. Man erhält 5,4 g 2-(5-Chlor-2-hydroxybenzoyl)-KPI; F. 180° (aus Isopropanol).

Beispiel 3

10,1 g HPI, 6,75 g Isonicotinsäure und 5,5 g Siliciumtetrachlorid werden in 150 ml Pyridin eine Stunde gekocht. Man gießt auf Eis, extrahiert mit Chloroform und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 9,2 g2-(Isonicotinoyl)-HPI; F. 140—141° (aus Äthanol).

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden aus den beiden Antipoden des HPI und den entsprechenden Säurechloriden in Ausbeuten von etwa 60—80% die folgenden optisch aktiven 2-Acyl-HPI erhalten:

(+)-2-Acetyl-, F. 175-176°
(- V-2-Acetyh F. 177 -178°

(+^-Cyclohexyl-carbonyl-.F. 108-110°;|>]= +145,2°

(- )-2-Cyclohexyl-carbonyl-, F. 107 -108°; [λ] = -1463°

( + )-2-(4-Methylbenzoyl)-,F. 180-181°;[λ]= +29,2°

(-)-2-(4-MethylbenzoyI)-,F. 181-182°;|WJ= -28,5° $

( + )-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-, F. 181 -182° ;[*]= +21,5° g|

(-)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-, F. 168-169° ;[«]= -20.5°

( + )-2-(2-FIuorbenzoyl)-,F. 155-156°;[λ]= +49,1°

(- )-2-(2- Fluorbenzoyl)-, F. 159 -161 °; [a] = - 493°

( + )-2-(3-Fluorbenzoyl)-, F. 156-158° (Sintern 148°);[λ]= +40,2° _>{r

(-)-2-(3-Fluorbenzoyl)-,F. 156°;|>] 41,6°

( + )-2-(4-Fluorbenzoyl)-, F. 200-201°;[λ]= +33^°

]=-32,6°

(-)-2-(4-Fluorbenzoyl)-, F. 202-203°;[λ
(+ )-2-(4-Chlorbenzoyl)-, F. 231 -232° ;[a
(- )-2-(4-Chlorbenzoyl)-, F. 233 - 234°; [a

= +20,4°
= -20,7°

(+ )-2-(4- Formylaminobenzoyl)-, F. 193°; [λ] = + 8,6°

(-)-2-(4-Formylaminobenzoyl)-, F. 193° ;[«]= -8,4°

( + )-2-(3-Nitrobenzoyl)-, F. 139°;[λ]= +2,9° (aus der(-)-Base)

(-)-2-(3-Nitrobenzoyl)-,F. 139°;[a]= -2,9° (ausder( + )-Base)

( + )-2-(4-Nitrobenzo.yl)-, F. 223-224°;[λ]= + 18^°
(-)-2-(4-Nitrobenzoyl)-, F. 223-224°;[λ]= -21,4°

( + )-2-Nicotinoyl-,F. 148°;[λ]= +25,5°

(-)-2-NicotinoyI-, F. 156°;[λ]= -28,4°

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 wird aus HPI und p-Nitrobenzoylbromid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin nach 2 Stunden das 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI (F. 212—213°) erhalten; 80% Ausbeute.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 wird aus HPI und p-Nitrobenzoyljodid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin bei 40° (2 Stunden) das 2-(p-Nitrobenzoyl)-HPI (F. 212-213°) erhalten; 60% Ausbeute.

Beispiel 7

Zu 8,5 g N-(2-Chloracetyl-lZ3,4-tetrahydroisochinolinyl-1-methyl)-4-fluorbenzamid (erhältlich durch Hydrierung von l-Cyan-2-(4-fluorbenzoyl)-l,2-dihydroisochinolin an Raney-Nickel bei 100° und 250 at und Reaktion des erhaltenen N-(l,2_r3.4-Tetrahydroisochinolinyl-l-methyl)-4-fluorbenzamids mit Chloracetylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei 20° tropfenweise 12 ml 20%ige Butyllithiumlösung in Hexan, rührt 2 Stunden bei 20° und kocht weitere 12 Stunden.

Nach Zugabe von Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen.

Darauf wird mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,6 g 2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI;

F. 181-182° (aus Methanol).

Analog kann man aus 8,5 g ( + )-N-(2-Chloracetyl-1.2,3.4-tetrahydroisochinolinyl-l-methyl)-4-fluorbenzamid und Butyllithiumdas(-)-2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI erhalten; F. 202-203°; [«]= -32,6°; 4,6 g Ausbeute.

Analog wird ferner aus N-^-Bromacetyl-l^^-tetrahydroisochinolinyl-l-methylH-methylbenzamid, N-(2-Jodacetyl-1 ^,■♦-tetrahydroisochinolinyl-1 -methyl)-4-methylbenzamid oder N-(2-p-ToluolsulfonyloxyacetyI-U3,4-tetrahydroisochinoIinyl-l-methyI)-p-methylbenzamid und Butyllithium das 2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 183— 184°, erhalten; 63% Ausbeute.

Analog erhält man aus N-(2-Chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-methyl)-cycIohexancarbonsäureamid mit Butyllithium das 2-Cydohexylcarbonyl-HPI; F. 136-138°; 72% Ausbeute.

Beispiel 8

15 g Nickel-Aluminium-Legierung (1:1) werden in Portionen und unter Rühren in 200 ml 20%ige Natriumhydroxidlösung innerhalb von 5 Minuten eingetragen und 45 Minuten bei 80° gehalten. Man läßt absitzen, dekantiert, wäscht 4mal mit Wasser und fügt 1000 ml l%ige (-)-Weinsäure-Lösung hinzu, die mit ln-Natronlauge auf pH 5 eingestellt wurde. Unter mehrfachem Umsc.hütteln erhitzt man 90 Minuten auf 80°, dekantiert und wäscht mehrmals mit Wasser und Methanol. Der so erhaltene (-^Weinsäure-Raney-Nickel-Katalysator wird zu einer Lösung von 322 mg 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinoIin (erhalten z. B. durch Dehydrierung des 2-(4-FIuorbenzoyl)-HPI mit Schwefel) in 40 ml Methanol gegeben. Man hydriert bei Normaldruck und Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindunsten des Lösungsmittels erhält man 227 mg (-)-2-(4-FluorbenzoyI)-HPI in 23%iger optischer Reinheit; F. 190—193°, W=-7,5°.

20 Beispiel 9

Analog Beispiel 8 werden 322 mg 2-(4-FluorbenzoyI)-4-oxo-2_r3,6,7-tetrahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin in 40 ml Methanol in Gegenwart von 300 mg Raney-Nickel hydriert. Man erhält 230 mg racemisches 2-(4-Fluorbenzoyl)-HPl; F. 181-182°.

Analog erhält man durch Hydrierung von 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-2,3,6,7-tetΓahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin das 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136-138°;84% Ausbeute.

Beispiel 10

67,7 g 2-(4-NitrobenzoyLi HPI ir '.500 ml Methanol werden in Gegenwart von 12 g 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mehrmals mit Methanol ausgekocht. Aus dem Rückstand der *.4ethanolauszüge erhält man 49,5 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI; F. 212—213° (aus Äthanol); Hydrochlorid: F. 165-166° (Zersetzung); Sulfat: F. 234-235°: Isäthionat: F. 233-234°.

Analog werden durch Hydrierung der entsprechenden Nitro-Verbindungen die folgenden HPl erhalten:

cis-2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-, amorph; IR: 3500,3300 und 1645 cm-' trans-2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-, Hydrobromid, F. 284°

2-(2-Aminobenzoyl)-, Hydrobromid, F. 279-280°

2-(3-Aminobenzoyl)-, F. 161-162° (+ )-2-(3-Amino-benzoyl)-, F. 164 -165°; [α] =+ 35,3° (aus dem (- )-Nitro-Antipoden) (-)-2-(3-Amino-benzoyl)-,F. 164-165°;[λ]= -36,5° (aus dem ( + )-Nitro-Antipoden) (₊ )-2-(4-Aminobenzoyl)-, F. 231-232° ;[«]=+23,1°;

Hydrobromid: F. ab 193° (Zersetzung);

Isäthionat: F. 200-210°;[λ]= +16,0°

(-)-2-(4-Aminobenzoyl)-, F. 231 -232°;[λ] = 23,0°;

Hydrobromid: F. ab 205° (Zersetzung);

Isäthionai: F. 200-210°;[λ]= - 163°
2-(3,4-Diaminobenzoyl)-, F. 143°

2-(3,5-Diaminobcnzoyl)-, F. 235-236° 2-(2-Chlor-4-amino-benzoyI)-, F. 145°; Hydrochlorid, F. 18i -182° 2-(3-Amino-4-chlor-benzoyl)-, Hydrobromid, F. 208-210°
2-(4-Amino-tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-, F. 157—158°

B e i s ρ i e I 11

Zu 9,6 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 3,1 g Triäthylamin in 300 ml Chloroform gibt man 2,4 g Acetylchlorid in 100 ml Chloroform und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetylchlorid und 3,1 g Triäthylamin zu und kocht 3 Stunden, Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert; man erhält 8,7 g 2-(4-Acetylaminobenzoyl)-HPI; F. 247-248°.

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 1,5 g 33%iger Formaldehydlösung in 200 ml Methanol werden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch mittels Kieselgel (Laufmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 1,5 g 2-(4-Methylaminobenzoyl)-HPI; F. 220°.

Beispiel 13

Analog Beispiel 12 wird aus 4,8 g 2-(4-AminobenzoyI)-HPl und 4 g 33%iger Formaldehydlösung das 2-(4-DimethylaminobenzoyI)-HPI vom F. 225—226° erhalten; 2,6 g Ausbeute.
5

Beispiel 14

Innerhalb von 2 Stunden werden unter Feuchtigkeitsausschluß 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI in 100 ml Dio-

xan mit 2,5 g Dimethylsulfat versetzt und anschließend bei 100° 15 Stunden gerührt. Dann werden in die abgekühlte Mischung 1,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser eingerührt, und die wässerige Phase wird mehrfach mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformschicht wird über Kaliumhydroxid getrocknet und anschließend eingedampft Man erhält 2,1 g 2-(4-Dimethylaminobenzoyi)-HPI; F. 225—226°.

Beispiel 15

Zu 6,5 g 2-(4-OxocyclohexyI-carbonyl)-HPI in 100 ml Äthanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Natriumbo-hydrid. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis und erhält 3,9 g 2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI als Isomerengemisch, amorph.

Beispiel 16

6,5 g 2-(4-OxocyclohexyI-carbonyl)-HPI in 100 ml Methanol werden in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 50° und 100 at bis zur Sättigung hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 4,6 g 2-(4-HydroxycycIohexy!-carbonyl)-HPI als Isomerengemisch, amorph.

Beispiel 17

3,16 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPl werden in 100 ml Methanol, welches bei 10° mit Ammoniak gesättigt wurde, in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel bei 70° und 100 at 10 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 1,96 g trans-2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, Hydrobromid,F.284°.

Beispiel 18

3,1 g 2-(4-Oximinocyclohexyl-carbonyl)-HPI (F. 194°; hergestellt aus 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl-HPI und Hydroxylamin) werden in 100 mi Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 4 g Raney-Nickei bis zur Sättigung hydriert Man erhält beim Einengen 2,4 g i-^-AminocycIohexyl-carbony'O-HPI (Isomerengemisch, amorph.).

B e i s ρ i e I 19

Man läßt eine Lösung von 5,5 g 2-Isonicotinoyl-HPI und 6,3 g 3-Chlorperbenzoesäure (50%ig) in Methylenchlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann leitet man bis zur Sättigung Ammoniak eir, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand aus Ä'.hanol umkristallisiert. Mi η erhält 4,05 g 2-!sonicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, F. 250°.

Ana.'og erhält man aus 2-Nicotinoyl-HPI und 3-Chlorperbenzoesäure das 2-Nicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, F. 178°; 83% Ausbeute.

Beispiel 20

2,1 g l-Amino-cycbhexan-l-carbonsäure werden bei 0° mit 6,3 g Trifluoracetanhydrid versetzt und erwärmt, sobald die zunächst heftige Reaktion abgeklungen ist. Nach vollständiger Lösung gibt man bei 0° 2,0 g HPI und 2,3 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid zu und erwärmt auf 30°. Nach einer Stunde gießt man auf Wasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natronlauge und Wasser. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,0 g 2-(l-Aminocyclohexyl-1 -carbonyl)-HPI; F. 146° (aus Benzol).

In analoger Weise erhält man das folgende 2-Amino-acylderivat des HPI:

2-(4-Methylaminobenzoyl)-, F. 220° .
60

Beispiel 21

Zu einer Suspension von 4,2 g des »Leuchs'schen Anhydrids« deM-Amino-tetrahydrothiopyran^-carbonsäu-

re (dargestellt aus derselben mit Phosgen) in 300 ml Chloroform gibt man -1 04 g HPI und 1,5 g Essigsäure und kocht 24 Stunden. Man kühlt ab. filtriert, schüttelt dps Filtrat mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfu' 'ind entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 4,i4 g 2-(4-Amino-tetrahydrothiopyran-4-carbo-

nyl)-HPI;F. 157-158° (aus Äthylacetat/Äther/Petroläther).

Beispiel 22

4,5 g 2-(4-Benzyloxycarbonyl-amino-benzoyl)-HPI (erhalten aus HPI und 4-Benzyloxy-carbonylamino-benzoylchlorid analog Beispiel I) werden in IUO ml 8O°/oigem wasserigem Dioxan, dem etwas Essigsäure zugesetzt wurde, in Gegenwart von 300 mg feinverteiltem Palladium hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, schüttelt die organische Lösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 212-213° (aus Äthanol).

Analog können aus den analog Beispiel I erhältlichen Benzyloxycarbonylamino-acylderivaten durch Hydrogenolyse die folgenden 2-Acyl-HPl erhalten werden:

trans-2-(4-Aminocyclohexyl-carbon)'l)-, Hydrobromid, F. 146— 147° 2-(2-Aminobenzoyl)-, Hydrobromid, F. 279-280°

2(3-Aminobenzoyl)-. F. 161 - 162°

2-(4-Aminobenzoyl)-. F. 212-213°

Beispiel 23

6,4 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, 2,7 g Salicylaldehyd und 100 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 150 ml Toluol unter Entfernung des entstehenden Wassers 12 Stunden gekocht. Es wird abgedampft und mit Äther 2c verrieben. Man erhält 6.8 g 2-[4-(2-Hydroxybenzylidenamino)-benzoyl]-HPI, F. 196- 197° (aus Benzol/Petroläther).

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 1,38 g Salicylsäure in 15 ml 2n-Natronlauge läßt man bei 5—10° eine aus 3.21 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI. 5 ml 6n-Salzsäure. 0.7 g Natriumnitrit und 4 -.\il Wasser hergestellte Diazoniumsalzlösung zufließen. Dabei hat man darauf zu achten, daß die Lösung alkalisch bleibt. Nach einer halben Stunde wird das erhaltene Produkt mit Salzsäure ausgefällt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,8 g 2-[4-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenylazo)-benzoyl]-HPI als 3( orangegelbes Pulver: F. 241 — 244³.

Beispiel 25

300 ml einer 3.7n-Lösung von Natriumbisulfit werden zusammen mit 49 g Zimtaldehyd eine halbe Stunde auf 3f 90 erhitz:. Hierauf %verder. ü!,7g 2-(4-Arriinoben.zoy!)-HP! in ! ! Dioxan zugegeben und die Mischung 12 Stunden auf 90° erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert; die wässerige Phase wird konzentriert und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äthanol ausgefällt. Man erhält das Dinatriumsalz des 2-[4-(1.3-Disulfo-3-phenyi-propylamino)-benzoyl]-HPI, F. 221— 222° (Zersetzung); Ausbeute:67.2 g.

Beispiel 26

Man hydriert 3.1 g 2-{3-CycIohexen>!-l-carbonyl)-HPI an 300 mg Platinoxid in 100 mi Methanol bei 20° und Normaldruck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 26 g2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136— 138°.

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 4.9 g 2-(4-Ketocyclohexyl-carbonyl)-HPl in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei - 70" langsam 35 ml einer O.Smolaren Lösung von Kalium-tri-sek.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran. Nach 3 Stunden versetzt man mit 50 ml Wasser, läßt auf Raumtemperatur kommen, säuert mit HCi an 5c und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird chromatographisch gereinigt (Silicagel/Chloroform). Man erhält 2.4 g reines cis-2-(4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)-HPI vom F. 162—163° (aus Isopropanol/ Äther).

B e i s ρ i e 1 28

Man erhitzt 3.26 g 2-{4-Ketocyclohexylcarbonyl)-HPI, 1,5 g Kaliumhydroxid, 3 ml 85%iges Hydrazin und 25 ml Diäthylenglykol eine Stunde auf 100°. steigert die Temperatur langsam bis zur Zersetzung des gebildeten Hydrazons, wobei der Überschuß an Hydrazin und Wasser abdampft, und kocht noch vier Stunden. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2.2 g2-CyclohexyIcarbonyl-HPI. F. 136—138°.

Claims (31)

1. Patentansprüche:
   1. 2-AcyI-4-oxo-l^_r3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-[2,l-a]isochino]ine der allgemeinen Formel I

   (D to

   worin

   R einen Alkylrest mit 1 —6 C-Atomen,
   eine Phenyläthinyigruppe,

   einen gegebenenfalls durch ein Keto-sauerstoffatom oder eine Hydroxy-, Acetoxy-, Amino- oder Oximinogruppe substituierten Cycloalkylrest mit 3—12 C-Atomen, der auch eine ungesättigte Bindung enthalten kann,

   einen ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen, Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Alkanoylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen, Alkoxyacetylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest, S-Carboxy^-hydroxyphenylazogruppen, 2-Hydroxybenzylidenaminogruppen oder 13-Disulfo-3-phe-

   nylpropylaminogruppen substituierten Phenylrest oder ||

   einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atemen, eine Nitrogruppe, eine Amino- ||

   gruppe, ein Chloratom oder durch N-Oxido-Sauerstoff substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Isoxazo- $j

   lyi-, Thiazolyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylrest ||

   bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Salze und optischen Antipoden dieser Verbindungen. 1
2. 2.2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,23,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -ajisochinolin. ■$>
3. 3.2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-l,23,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. U>
4. 4.2-(3-Fluorbenzoyl)-4-oxo-l,23,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin. |j
5. 5.2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-l ^3,6.7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. f_;i
6. 6.2-(3-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,23.6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. f|
7. 7.2-(4-Aminobenzoyi)-4-oxo-i.23,ö,7,i ib-hexahydro-4H-pyrazino[2₁l-ajisochinoiin. W]
8. 8.2-(3-FormyIaminobenzoyl)-4-oxo-1,23,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-ajisochinolin. f|
9. 9.2-(4-Formylaminobenzoyl)-4-oxo-l,23,6,7,l1b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinclin. %
10. 10.2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. |ΐ
11. 11.2-NicotinoyI-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazinol[2,1-ajisochinolin. t$
12. 12.2-ACeIyI^-OXO-1,2,3,6,7.11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. K
13. 13.2-Cyclopropyl-carbonyl-4-oxo-l,23,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin. $
14. 14.2-Cyclobutyl-carbonyl-4-oxo-1,23.6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin.
15. 15.2-Cyclopentyl-carbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-aJisochinolin.
16. 16.2-Cycloheptyl-carbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-ajisochinolin.
17. 17.2-CyclooctyI-carbonyl-4-oxo-l,23,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2.1-ajisochinolin.
18. 18.2-(3-Chlorbenzoyl)-4-oxo-1,23,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -ajisochinolin.
19. 19.2-(4-Chlorbenzoyl)-4-oxo-1,23,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1 -ajisochinolin.
20. 20.2-(3-Hydroxybenzoy!)-4-oxo-1,2,3₎6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin.
21. 21.2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,23,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l -ajisochinolin.
22. 22.2-(4-MethyIaminobenzoyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,11b-hexah_idro-4H-pyrazino[2,l-aJisochiriolin.
23. 23.2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-l,23,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1 -ajisochinolin.
24. 24.2-(4-Acetylaminobenzoyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin.
25. 25.2-(4-Methoxyacetylaminobenzoyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,1 ib-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-ajisochinolin.
26. 26.2-(Thienyl-2-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2.1 -ajisochinolin.
27. 27.2-(Furyl-2-carbonyl)-4-oxo-1,2.3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-ajisochinolin.
28. 28.2-Picolinoyl-4-oxo-1.2.3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1 -ajisochinolin.
29. 29.2-Nicotinoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-ajisochinolin-i'-N-oxid.
30. 30.2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyra?ino[2,l-ajisochinolin.
31. 31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch

    unbedenklichen Salze und optischen Antipoden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

    a) 4-Oxo-1,2,3,6.7.11 b-hexahydro-4H-pyrazino{2,1 -ajisochinolin mit einer Verbindung der allgemeinen Forb5 mel II

    R-COOH MM

    worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem funktionellen Derivat derselben umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

    N-CO-CH₂-X (III)

    CH₂-NH-CO-R _]0

    ti worin

    g R die in Formel I angegebene Bedeutung hat und

    is X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe

    *§ mit 6 bis 10 C-Atomen bedeutet,

    in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen cyclisiert oder

    pj c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV