DE2645787A1

DE2645787A1 - Chinoxalin-1,4-dioxide und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2645787A1
Application number: DE19762645787
Authority: DE
Inventors: Frank John Urban
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1975-10-14
Filing date: 1976-10-09
Publication date: 1977-04-21
Also published as: IT1066255B; FR2327784A1; JPS5248679A; IE43252L; US4038392A; FR2327784B1; IE43252B1; GB1519917A; BE846532A; NL7610317A; LU75882A1

Description

Unsere Nr. 20 599 Ec/m

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Chinoxalin-l,4-dioxide und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Die Erfindung betrifft Chinoxalin-l,4-dioxide der allge-

meinen Formel 2

r~

worin R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere oC-Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Gruppe der

^R
Formel -CON bedeutet, worin R, und R₁. Wasserstoff-

^R4

atome,.niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen oder niedere Aminoalkylgruppen bedeuten, und Rg eine Gruppe der Formel -CHpS(O) -(CHg)_n-A darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, η eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und A eine 2-Imidazolyl-, l-Niederalkyl-2-imidazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, l-Niederalkyl-2-benzimidazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, Pyridyl- oder 2-Pyrimidinylgruppe darstellt,

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sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Propionate, Citrate, Malate, Tartrate, Benzoate, Succinate, Maleate oder Pumarate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antibakterielle Eigenschaften auf und sind insbesondere wirksam zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Geflügel, Schweinen und Rindern.

Im Verlauf der Jahre haben fortgesetzte Syntheseversuche, die dem Auffinden neuer und brauchbarerer antibakterieller Mittel dienten, zur Entwicklung verschiedener Chinoxalin-1,4-dioxide geführt, die z.B. in J.Chem.Soc., 2052 (1956); Helv.Chim.Acta., Band 29, Seite 95 (1946); Tetrahedron Letters, 3253 (1965); J.Org.Chem., Band 31, Seite 4067 (1966); Angew.Chem.Internat.Edit., Band 8, Seite 596 (I969); US-PSs 3 679 679; 3 728 3^5; 3 753 987; 3 763 162; 3 767 657; 3 803 145; 3 818 007; 3 433 871 und 3 371 090 sowie BE-PS 721 728 beschrieben sind. Verschiedene dieser Verbindungen sind wirksam gegen Bakterien und Protozoen und wirken als Wachstumsförderungsmittel für Schweine und Geflügel.

Die Chinoxalin-l,4-dioxide der vorliegenden Erfindung können nach einem oder mehreren der nachfolgend näher erläuterten Syntheseverfahren aus Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die ihrerseits nach Methoden hergestellt werden können, die in der US-PS 3 371 090 beschrieben sind.

709816/1213 COPY

A. Herstellung aus dem Amid

1. Ersatz

2. Oxidation des Sulfids zum SuIfon

3. Oxidation des Sulfids zum SuIfoxid

—)

B. Herstellung aus dem Ester

1\. Bromierung

5. Ersatz

6. Amidierung des Sulfids

7. Oxidation des Sulfids zum SuIfoxid

8. Oxidation des Sulfids zum SuIfon

9. Amidierung des Sulfoxids 10. Amidierung des SuIfons

7 0 9 8 16/1213'

COPY OftlÄiNAL INSPECTED

-Jr-

C. Herstellung aus' dem Alkohol

11. Bromierung

12. Ersatz

-CH₂OH

CH.

12

CH₂Br

CH₂OH

CH₂SR₁ O

D. Herstellung aus dem Keton

13« Bromierung 14. Ersatz

14

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Ein typisches Beispiel für eine Ersatzreaktion ist eine Umsetzung, bei der ein Mol eines 2-substituierten 3-Brommethyl-chinoxalin-ljJJ-dioxids in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, suspendiert.und über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Mol eines heterocyclischen Thiols in Berührung gebracht wird, wobei das gebildete Hydrobromid des 2-substituierten 3-Thiomethylchinoxalin-l,4-dioxids, das in der Thiomethylgruppe durch einen heterocyclischen Rest substituiert ist, ausfällt.

Die Oxidation der 3-substituierten Thiochinoxalin-1,4-dioxide zu den entsprechenden Sulfoxiden und Sulfonen wird unter Anwendung geeigneter Oxidationsmittel durchgeführt. Als Oxidationsmittel eignet sich z.B. m-Chlorperbenzoesäure. Eine Lösung des geeigneten Sulfids in einem rieakt ions inert en Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wird im Fall der Bildung des Sulfoxide mit einer äquimolaren Menge m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Umsetzung wird gewöhnlich je nach der Reaktionsfähigkeit des Sulfids 3 bis 24 Stunden lang bei 0 bis 50⁰C durchgeführt. Ein zweckmäßiges Aufarbeitungsverfahren besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung wäscht und anschließend trocknet und sodann das Lösungsmittel entfernt.

Die vorstehende Arbeitsweise wird auch zur Herstellung der entsprechenden Sulfone angewendet, mit der Abweichung, daß für jedes Mol Sulfid 2 Mol des Oxidationsmittels angewendet werden. Das SuIfon kann auch durch Oxidation des Sulfids in wässrigsaurer Lösung bei etwa 5°C mit wässriger Permanganatlösung und anschließende sorgfältige Entfärbung des Permanganats mit einer geringen Menge 30 %±gem Wasserstoffperoxid erhalten werden.

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Die Bromierung eines Chinoxalin-l,4-dioxids wird durch tropfenweise Zugabe von überschüssigem Brom zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung in Methanol oder Dimethylformamid erreicht. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine weitere Entfärbung von Brom mehr eintritt. Das Produkt wird sodann durch Fällung mit Äther oder Entfernung des Lösungsmittels erhalten.

Ein Methylester einer Carbonsäure eines 3-substituierten Chinoxalin-l,4-dioxids kann in das entsprechende Carboxamid umgewandelt werden, indem man die Verbindung zu einer 40 % igen Methylamin-Lösung gibt. Der Niederschlag, der sich nach etwa einer halben Stunde bei Raumtemperatur gebildet hat, wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Substituierte Carboxamide können in gleicher Weise hergestellt werden, wobei anstelle von Methylamin entsprechende Amine eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber vielen Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien wirksam. Zur Feststellung derartiger Wirksamkeiten können in vitro Versuche in Nährmedien durchgeführt werden, wobei die übliche zweifache Verdünnungstechnik angewendet wird. Die Ergebnisse derartiger Versuche werden als "mininale Hemmkonzentration" (MHK) angegeben, worunter die Mindestkonzentration der Verbindung (in /ig/ml) zu verstehen ist, bei der kein Wachstum des Testmikroorganismus auftritt.

Die in vivo Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bestimmt werden, indem man den Schutz gegenüber experimentell infizierten Tieren zeigt. Für die orale Verabreichung werden bevorzugt Dosierungen von etwa 1 bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht angewendet. Dies kann auf verschiedene Weise

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erreicht werden, z.B. mit Formulierungen in Einheitsdos ierungsform, wie z.B. Kapseln, Tabletten, Bonbons, Pastillen, flüssige Gemische und Lösungen. Bei Geflügel und Haustieren -können auch andere Methoden angewandt werden, z.B. das Vermischen der Verbindung mit dem Putter oder die Verabreichung der Verbindung als verdünnte Lösung oder Suspension, z.B. als 0,1 %ige Lösung, als Tränke.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise auf parenteralem Wege, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, in einer Dosierung von etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Träger, die sich für die. parenteralen Injektionen eignen, können entweder wässrig, wie z.B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringerlösung, oder nicht-wässrig, wie beispielsweise öle pflanzlichen Ursprungs (Maisöl, Erdnußöl, Sesam-81, Baumwollsamenöl), Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Träger sein, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparates nicht beeinträchtigen und. in dem angewendeten Volumen oder Verhältnis nicht toxisch sind (z.B. Glycerin, Propylenglykol oder Sorbit). . .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo auf ihre Wirksamkeit nach einer Einfachdosis untersucht, wobei diese Dosis 0,5 Stunden nach der_:Impfung von Mäusen mit einer tödlichen Konzentration eines pathogenen Mikroorganismus verabreicht wurde. Die überlebenden Mäuse wurden ¹J Tage nach der Behandlung gehalten, und der Prozentsatz der überlebendenMäuse wurde, berechnet, Die Ergebnisse der in vitro · und in vivo Tests sind in Tabelle I zusammengestellt.

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Weitere in vitro Versuche und Studien zum Schutz von Mäusen wurden am Beispiel von Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,ⁱl--dioxid durchgeführt, und die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Tabellen II und III zusammengestellt.

Kälbern mit einer herbeigeführten Infektion durch Pasteurella multocida wurde eine intramuskuläre Injektion von Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt .

Im Wachstum befindliche Schweine wurden mit Schweine-Dysenterie infiziert und anschließend an drei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils mit einer intramuskulären Injektion von 10 mg/kg Körpergewicht an Methyl-3-(N-methy1-2-imidazolyl)-thiomethy1-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid behandelt. Mit der Behandlung wurde am zweiten Tag klinischer Anzeichen begonnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Eineintramuskuläre Injektion von Methyl-3-(N-methy1-2-imidazolyl)-thiomethyl^-chinoxalincarboxamid-l^-dioxid in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an drei aufeinanderfolgenden Tagen nach einer systemischen Infektion von Kälbern mit Salmonella choleraesuis erwies sich als wirksam zur Bekämpfung der Krankheit, wie sich aus den Daten der Tabelle VI ergibt.

Junge Schweine, die intratracheal mit Pasteurella multocida infiziert und anschließend an drei aufeinanderfolgenden Tagen intramuskulär mit 3-(N-Methy1-2-imidazolylJ-thiomethy1-2-chinoxalincarboxamid-l,ⁱJ-dioxid in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden, reagierten schnell auf diese Behandlung, wie in Tabelle VII gezeigt ist.

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Junge Küken, die systemisch mit Escherichia coli infiziert worden waren, wurden an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit Injektionen von 3-(N-Methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid in Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht behandelt, wobei mit dieser Behandlung beim Ausbruch der Krankheit begonnen wurde. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle VIII zusammengestellt.

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ORlGiNAi INSPECTED

Tabelle I

MHK (Mg/ml)

% Schutz (subkutan)

R₁	R₂	S.pyogenes	E.coli	E.coli	S.pyogenes
χ				(25 mg/kg)	(50 mg/kg)
CONH(CH₉),N(CH,)5	CH₂SOp-OjN . HCl	0,78	12,5	10	60
COOCH₃	CH₂S -(θ)	' <O,39	50	30	O
CONHCH₃	¹¹ · HCl	100	200	O	O
CONHCH₂CH₂OH	It	<O,39	50	O	O
COOCH₃	CH₂SO₂ <O>	3,12	3,12	O	30
CONHCH₃	It	<O,39	6,25	O	50
CONHCH₂CH₃	ti	1,56	12,5	O	O
CON(CH₃)₂	Il	1,56	6,25	10	10
CONHCH₂CH₂CH₃	It	12,5	25	O	O
CONHCh₂CH₂OCH₃	Il	12,5	25	O	70
CONH(CH₂J₂N(CH₃)₂	If	12,5	50	O	90
CONH(CH₂)₃CH₃	Il	12,5	--	10,	O
CONH (CH₂ )₂. n/Q/	¹¹ · HCl	1,56	50	10	100

Tabelle I

	COOCH₃	^R2	MHK (/ug/ml)	E.coli	% Schutz	(subkutan)
	COOCH₃
R₁	CONH₂	CH₂SO₂ - (Q) ' HCl	S,pyogenes	12,5	E.coli	S.pyogenes
J.	CONHCH₃	Il		50	(25 mg/kg)	(50 mg/kg)
Γλ CONH(CHg)₂N	CONHCH₂CH₂OH	ti	1,56	200	10	60
		CH₂SO₂- (θ)	50	>200	0	40
CONHCH₂CH₂NC₂H₅	Il	50	>200	0	100
CONH(CH₀),N(CH,)ο c. j J tL		100		0	0
CONHCH₂CH₂NH₂	It	<O,39	>200	20	0
CONH(CH₅),NHSO₉
	V/fipo— V^// v»UUn	12,5	>200	40	10
CONH(CH₂)₂NHS0₂	CH₅SO₀- (O/-C00H N-/		>200
ro) HOOCN^ SCH₃	tt	200	>200	30	20
tt	200	>200	50	10
It	>200	_>200	10	20
>200	30	0
>200	30	20

Tabelle I

	R₂	MHK	(/ug/ml)	% Schutz	(subkutan)
R₁		S.pyogenes	E.coli	E.coli	S.pyogenes
	CH₂SO₂- <g>			(25 mg/kg)	(50 mg/kg)
CON(CH₃)₂	ti	200	>200	50	20
CONHCH₂CH₃	'N—Ü	>200	>200	0	0
COCH₃	I CH, 11 -> Il	<O,39	6,25	—	20
CH₂OH CONHCH₃	*^ch2^s- CX^* · ^ηβγ H Il /^N s/s**	6,25 3,12	12,5 6,25	—	0 0 CVJ VO
CONHCH₃ COCH₃	CH₂S- (( Q	6,25 6,25	25 200		50 0
CH₂OH	H CH₂S-X^ Il / HBr ·	>200	>200	--	20
COCH₃	It It Il	0,78	3,12	__	30
CONHCH₃ CH₂OH H	6,25 50	12,5 50		70 30 30

Tabelle I

	CONHCH₃	R₂	MHK (Mg/ml)	E.coli	% Schutz (subkutan)	S. pyogenes
	COCH₃					(50 mg/kg)
R₁	COCH₃		S.pyogenes	>200	E.coli	50
	COOCH₃ CONH₂	It		—	(25 mg/kg)	30
COOCH₃	² ι"* 3 CH₃ ■Μ·——\	200	50	—	10
CONHCH₃	OH It	—	25 50	—	ί\0 0
COOCH₃	2 N?=/	25	25	—	0
COOCH₃	It	3,12 6,25	12,5	10 10	0
CONH₂ CONHCH₃	CH₂SO-(^	<O,39	25	0	10
	CH₂S- Z~\	<O,39	100	20	10
Il It	3,12	12,5 200	0	0 0
50	20
12,5 >>	0 0

Tabelle I

MHK (Mg/ml) % Schutz (subkutan)

R₁	COOCH₃	R₂	S.pyogenes	E. coli	E. coli	S. pyogenes
	CONHCH₃				(25 mg/kg)	(50 mg/kg)
CONHCH₂CHOHCh₃	CH₅SO₀CH₀-(O/	1,56	12,5	20	60
CONH₂	It	1,56	25	30	60
tt	>O,39	50	30	20
It	1,56	3,12	50	70

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Tabelle II

Organismus

Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethy1-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid

	MHK (^ig/ml)
Staphylococcus aureus 01A005	3,12
" . " OIAIO6 Escherichia coli 51A266	3,12 12,5
" " 51A2O3 " " 51A218 Streptococcus equi 021001 Streptococcus pyogenes O2C2O3	12,5 6,25 0,78 3,12
Streptococcus zooepidemicus 02H001	6,25
Salmonella typhimurium 58DOOI	25
Salmonella dublin 58UOOI	25
Salmonella choleraesuis 58B242	12,5
Pasteurella multocida 59AOO4	6,25
¹¹ " 59AOO2 " " 59AOO6 Clostridium perfringens	6,25 6,25 <O,39
Tabelle III
infizierender Organismus	PD (mg/kg) Mäuse
	oral subkutan
Salmonella choleraesuis 58B2M2	9,9 11,2
Pasteurella multocida 59AOO6.	14,0 15,5

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Tabelle IV Rinder-Pasteurellose

dP- dG- Sterblich-Behandlung Index Index keit %

infizierte Kontrolle — <0 60

Methyl-3-(N-methyl-2-imidazo-IyI)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid (10 mg/kg) 90 76 20

Tabelle V Schweine-Dysenterie

dF- dG- Sterblich-Behandlung Index Index keit %

infizierte Kontrolle 58 < 0 0

Methyl-3-(N-methy1-2-imidazo-

lyl)-thiomethyl-2-chinoxalin- 101 111 O carboxamid-l,4-dioxid (10 rag/kg χ 3)

Tabelle VI Rinder-Salmonellose

dF- dG- Sterblieh-

Behandlung Index* Index ⁺ keit %

infizierte Kontrolle 50 < 0 50

Methyl-3-(N-methy1-2-imidaζo-

lyl)-thiomethyl-2-chinoxalin- 95 83 10

carboxamid-l,^-dioxid (10 mg/kg χ 3)

+ durchschnittliches Futter täglich als % der nicht infizierten Kontrolle

++ durchschnittliche Gewichtszunahme täglich als % der nicht infizierten Kontrolle

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Tabelle VII

Behandlung

Schweine-Pasteurelloge

dP-Index

dG- Sterblichindex ■ keit %

infizierte Kontrolle 67

Methyl-3-(N-methyl-2-imidazo-IyI)-thiomethyl-2-chinoxalin-

carboxamid-1,4-dioxid

(10 mg/kg χ 3) 105

33

durchschnittliches Putter täglich als % der nicht infizierten Kontrolle

durchschnittliche.Gewichtszunahme täglich als % der nicht infizierten Kontrolle

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, Beispiel 1

Methylester von 3-Brommethyl-2-chinoxalincarbonsäure-l_a4-dioxid

1,2 Mol des Methylesters von 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid wurden in "475 ml Dimethylformamid suspendiert und im Verlauf von 1,5 Stunden unter Rühren tropfenweise mit 64 ml Brom versetzt, wobei die Temperatur auf 42°C anstieg. Nachdem das Gemisch weitere 48. Stunden gerührt worden war, wurden 1,5 1 Methanol zugesetzt, und das Rühren wurde etwa eine halbe Stunde lang fortgesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 251 g der Titelverbindung (entsprechend 68 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 116°C erhalten.

Beispiel 2

Methylester von 3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid

20 mMol des Methylesters von 3-Brommethyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid wurdeni?100 ml Chloroform gelöst und auf einmal mit 22 mMol 2-Mercapto-l-methylimidazol versetzt. Der Niederschlag des Hydrobromids, der sich nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet.Es wurden 7,5 g der Tite!verbindung (88 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt- von 162 bis l63°C erhalten.

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Beispiel 3

Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid

0,24 MoI Methyl-J-bromethyl^-chinoxalincarboxajnid-ljildioxid wurden unter Rühren in 1 1 Chloroform suspendiert und mit 0,24 Mol N-Methyl-2-mercaptoimidazol in Form des Peststoffes versetzt. Innerhalb von 10 Minuten wurde eine vollständige Lösung erhalten. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt₉ und während dieser Zeit kristallisierte das gewünschte Produkt in Form des Hydrobromids aus. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Es wurden 96 g der Titelverbindung (entsprechend 91 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C erhalten.

Beispiel 4

Methyl-3-(N-methyl~2-imidazolyl)-sulfonylmethyl-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid

Eine Lösung von 2,9 mMol Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid in 30 ml Chloroform wurde unter Rühren mit 6,4 mMol m-Chlorperbenzoesäure in einem Anteil versetzt. Nachdem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie filtriert, um die gebildete m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Das Filtrat wurde mit einer 5 #igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Es wurden 0,562 g der Titelverbindung (entsprechend 51 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis l8l°C (unter Zersetzung) erhalten.

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Beispiel 5

Methylester von 3~C(4-Pyridyl)-sulfiny!methyl]-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid

Eine Lösung von 0,03 Mol des Methylesters von 3-[(4-Pyridyl)-thiomethyl]-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxid in 120 ml Chloroform wurde tropfenweise mit 0,03 Mol m-Chlorperbenzoesäure in 80 ml Chloroform bei 0 bis 5°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung dreimal mit jeweils 200 ml einer 5 #igen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 60 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und sodann unter Rühren zu 300 ml Äther gegeben, um das gewünschte Produkt auszufällen. Es wurden 10, 1 g der Titelverbindung (entsprechend 94 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 6

Methyl-3-[(4-pyridyl)-thiomethyl]-2-chinoxalincarboxamid-I₅4-dioxid

2,92 mMol des Methylesters .von 3-[ (4·»-Pyridyl)-thiomethyl]-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxid wurden auf einmal zu 10 ml einer 40 ^igen Methylaminlösung gegeben, wobei eine blaue Lösung erhalten wurde. Nach einer halben Stunde wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der gebildete Feststoff wurde aus Chloroform-Äther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,54 g der Titelverbindung (entsprechend 54 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182°C erhalten.

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Beispiel 7

Methylester von 3~C(2-Pyridyl)-sulfonylmethyl3-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid

0,03 Mol des Methylesters von 3-[(2-Pyridyl)-thiomethyl]-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxid in 60 ml Aceton wurden auf 0 bis 5°C gekühlt und auf einmal mit 50 ml 2n H₂SO₄ versetzt. Hieran anschließend wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0,04 Mol Kaliumpermanganat in ISO ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 5 Minuten lang gerührt und sodann sehr sorgfältig tropfenweise mit 4 ml 30 /Sigem Wasserstoffperoxid versetzt, um die purpurfarbige Lösung zu entfärben. Das gewünschte Produkt, das ausgefallen war, wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurden 8,12 g der Titelverbindung (entsprechend 87 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 154⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 8

Methyl-3-C(4-pyridyl)?sulfonylmethyl3-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid

10 ml einer 40 #igen Lösung von Methylamin wurden mit 2,7 mMol des Methylesters von 3-E(4-Pyridyl)-sulfonylmethyl]-2-chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxid versetzt, wobei ein dunkelrotes Gemisch erhalten wurde, das etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 0,85 g der Titelverbindung (entsprechen 85 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 220⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

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Beispiel 9

2-Brommethyl-3-hydroxymethylchinoxalin-1,4-dioxid

1 Mol 2-Hydroxymethyl-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid wurde in 5 1 Methanol suspendiert und gerührt, während 1,06 Mol Brom tropfenweise im Verlauf von 1,5 Stünden zugesetzt wurden* Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage lang gerührt. Das auf
diese Weise erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus l l Äther und 400 ml
Methanol und anschließend mit 1 1 Äther gewaschen. Auf diese Weise wurden 175 g der Titelverbindung (entsprechend 61 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150⁰C erhalten.

Beispiel 10

3- (N-Methyl-2-imidazoly 1) -thioniethyl-2-hydroxymethylchinoxalin-1₃ 4-dioxid

0,01 Mol 2-Brommethyl-3-hydroxymethylchinoxalin-l,4-dioxid wurden in 75 ml Chloroform suspendiert und auf einmal mit 0,01 Mol 2-Mercapto-l-methylimidazol versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde etwa 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Auf diese Weise wurden 3»82 g der
Titelverbindung (entsprechend 96 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 177°C erhalten.

Beispiel 11

2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid

Eine Suspension von 1,57 Mol 2-Acetyl-3-niethylchinoxalin-1,4-dioxid in 3 1 Methanol wurde im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren mit 1,74 Mol Brom versetzt. Das Reaktionsge-

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misch wurde anschließend 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann zunächst mit Methanol und dann mit fither gewaschen. Es wurden 331 g der Titelverbindung (entsprechend 71 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166⁰C erhalten.

Beispiel 12

3-(N-Methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxid

O₉Ol Mol 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin wurden in 75 ml Chloroform gelöst und auf einmal mit 2-Mercapto-l-methylimidazol versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene Hydrobromid wurde durch Filtration gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Es wurden 3,99 g der Titelverbindung (entsprechend 97 % der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 196⁰C erhalten.

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8*

Beispiel 13

Es wurden die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 12 wiederholt, wobei der gewünschte heterocyclische Rest nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 und die gewünschte Amidogruppe unter Anwendung des entsprechenden Amins nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 eingeführt wurden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten:

^Rl	R₂	Pp (°C)
CONHCH₂CH₂OH	CH_pS-\ J· HCl	179-81 (freie Base)
CONH₂		202-6
CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂	ti	159-62 (freie Base)
CON(CH₃J₂	Il	214-15
CONHCH₃	^CH2^S"\O^ * HCl	127-33
CONHCH₂CH₂OH	It	182-4
CONHCH₂CH₃	ti	171-3
CONH₂	It	225-8
CON(CH₃)2	Il	192-3
CONHCh₂CHOHCH₃	II	179

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8a

Pp (⁰C)

CONHCH

CONHCH₂CH₂OH CONHCH₂CH₃

CONHCH₂CH₃

COOCH COOCH CONH

COOCH CONHCH COOCH COOCH

CONH₂ CONHCH,

COOCH

CONHCH₃ CONHCh₂CHOHCH₃

CONH^ COOCH

CONHCH, CONHo HCl

11 Il

^COOH

CHgS- /θ

^CH2^S°-\_T_/

CH₂S-( λ

Il Il

¹¹ · HCl

" · HCl 163

158-9 214-5

237-40

149-54

171-5

245-6

153-65

207-8

140-3

136-40

211-12 204-5,5

146-50

185-8

189-93 (freie Base)

203
129-34

199-201,5 215-16

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- «β· - SO

^Rl	R₂	Fp (⁰C)
CONHCH₂CHOHCh₃	CH₂SO₂CH₂-ZQN	I96-8
CONH(CHg)₂N(CH₃)₂	Il	123-6
CON(CH₃J₂	¹¹ · HCl	—
CONHCH₂Ch₂OCH₃	ti	176-9
CONHCH₂CH₃	Il	208-9
COOCH₃	CH₂SO₂(CH₂J₃- <g>	129-34
CONHCH₃	Il	I69-71
H	CH₂S-^ J · HBr ^N/*	204-5
COCH₃		I69-72
CONHCH₃	It	198-9
CH₂OH	It	198-9
CONHCH₃	CH₂S-^)Q -HBr	196-9
CH₂OH	ti	198-200
COCH₃	Il	215-17
COCH₃	CH₂S-Γ J . HBr	211-12
CONHCH₂CH₂CH₃	CH₂S0₂-<g>	204-5
CONHCh₂CH₂OCH₃	Il	172-6
CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂	Il	172-4
CONH(CH₂)₃CH₃	Il	197-8
CONH(CH₂ )₂ ^ΝΓ")	" · HCl	200-3

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- tr

^Rl	R₂	Fp (⁰C)
CONH(CHg)₂N^l	πττ CA Il 1 \ . Um L/xipoUp—>. KJ/ no J.	178-85
	N—J
CONHCH₀CH₀N(CH₀CH,)_o	Il Il	164-66
*C. C. C JC.*		(freie Base)
CONH(CH₂I₃N(CH₃)₂	11 11	202-3
CONHCH₂CH₂NH₂	It	156-7
CONH ( CH₂ ) ₂NHS0₂ ν/θ/	CH₂SO₂-^ON	147-8
CONH ( CH₂ ) ₂NHSO₂—p^	11	145-52
ζλο	UrI /" ■'■■%
COOCH₃ ^0CH3	CH₂S- /iQy-COOH	125-30
COOCH₃	CH₂SO₂- <^ (j VcOOH	184-7
CONH₂	11	205-9
CONHCH₃	Il	225-30
CONHCH₂CH₂OH	U	225-6
CON(CH₃J₂	11	188-90
CONH₂	CH₂SO₂ZO/ ' ^HC1	168-71
CON(CHv)₅	tt	205-6
CONHCh₂CHOHCH₃	" · HCl	159-60
CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂	It It	183-4
CONHCH₂OH₂CH	1!	173-4
CONHCH₂Ch₂OCH₃	Il	191-3
CONHCH₀CH₀N(CH₀CH,)ο	" · HCl	I65-8
*c. c. c. j c.*		(freie Base)
CONH-Ii-C₁₁H₉	Il	176
CONHCH₂CH₂N^ \	ti	162-4
CONH(CH₂J₃N(CH₃)2	ti	144-5

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^Rl	COOCH₃	R₂	CH3	Fp (⁰C)
CONHCH₃	CH₂^g)		152
CONHCH₂CH₂OH	Il	222
COOCH₃	11	168-70 (freie Base)
CONHCH₃	CH₂SO₂- (θ) N —/
CONHCH₂CH₃	II	2O8₇5-1O
CON(CH₃)₂	It	202-3
CONHCH₃	Il	195-7
CH₂OH	CH₂S-¹T Π · HBr	181.6
H	i-r H It Il	!83-4
CONHCH₃	It It	198-200
COCH₃	ptl 0 & Il ^CH2^S \ 11 J	169-73
COCH₃	It	I5O-4
		185-6
H
206^9,5

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Claims

Patentansprüche

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere ok-Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Alkanoyl-

gruppe oder die Gruppe -CON ^J bedeutet, worin R-, und R

Wasserstoffatome, niedere .Alkylgruppen, niedere Hydroxyalky lgruppen oder niedere Aminoalkylgruppen darstellen, und R₂ die Gruppe -CH₂S(O) -(CH₂>_n-A bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2, η eine ganze Zahl von 0 bis 6 und A den 2-Imidazolyl-, l-Niederalkyl-2-imidazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, l-Niederalkyl-2-benzimidazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, Pyridyl- oder 2-Pyrimidinylrest darstellen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ der Formel die Gruppe-CON^ 3 bedeutet, worin R_x und

^R4

Rj| Was s er stoff atome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalky lgruppen oder niedere Aminoalkylgruppen bedeuten und R₂ eine Thiomethyl-2-imidazolyl- oder Thiomethyl-1-niederalkyl-2-imidazolylgruppe darstellt.
3. Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethy1-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid.

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4. Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung der Pasteurellose und Salmonellose bei Tieren oder der Dysenterie bei Schweinen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Methyl-3-(N-methyl-2-imidazolyl)-thiomethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid enthält.

Für: Pfizer Inc.

New York., N/flßf., V.St.A,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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