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DE2308883A1 - Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2308883A1
DE2308883A1 DE19732308883 DE2308883A DE2308883A1 DE 2308883 A1 DE2308883 A1 DE 2308883A1 DE 19732308883 DE19732308883 DE 19732308883 DE 2308883 A DE2308883 A DE 2308883A DE 2308883 A1 DE2308883 A1 DE 2308883A1
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DE
Germany
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methyl
imidazoline
general formula
amino
acid
Prior art date
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DE19732308883
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English (en)
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DE2308883C3 (de
DE2308883B2 (de
Inventor
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
Klaus Dr Stockhaus
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
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Description

2303883
Case 1/482 Dr.Cr/Ha
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren
Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel
und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
/2 409835/1005
230S883
"N-
R.
Ν—1
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
In der Formel I bedeuten R, , R« und R,, die gleich oder ver schieden sein können, ein Vasserstoffatom, oder ein Fluor-, oder Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe.
R. und Rc, die voneinander verschieden sein müssen, bedeuten ein Wasserstoffatom oder den Rest '.
-CH,
/3
/,09835/1005
wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bezeichnet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch: a) Umsetzung eines 2-lhenylamino-imidazolins-(2) der allgemeinen Formel
II
in der R^, R2 und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
HaI-
CH2
III
/4
409835/1005
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und obige Bedeutung hat; oder
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen formel
die
H A
IV
in der R., R», R? und Rg wie oben angegeben definiert sind und A eine Cyanogruppe oder den Rest -C^y bedeutet, wobei Y eine Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Sulfhydril- oder Amlnogruppe darstellt, mit Ethylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen; oder
/5
09 835/1005
c) Umsetzung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel
in der IL, IU und IL, wie oben angegeben definiert sind und Z und T, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydrilgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe darstellen, bzw. Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
VI
/6
409835/1005
in der 11,,IL, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diaminen der allgemeinen Formel
H2H-CH2-CH2-HH
VII
In der IL- wie oben definiert ist; oder
d) umsetzung von Hetallealzen der 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
VIII
Me'
/7
409835/1005
worin R, bis R, die oben angeführten Bedeutungen haben und ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation, besonders bevorzugt la**' bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
HaI-CH2
III
worin Hai und Rg wie oben angegeben definiert sind.
Bei der Alkylierung der 2-Arylamino-imidazoline-(2) der formel II nach Verfahren a) erfolgt die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Bei der Umsetzung nach den Verfahren b) und c) ist die Konstitution der Endverbindungen durch die Synthese festgelegt. Arbeitet man nach Verfahren d), so erhält man vorzugsweise die am Imidazolinstickstoff substituierten Imldazolinderivate. Daneben entstehen in geringerer Ausbeute die am Brückenstickstoff substituierten isomeren Verbindungen. Die jeweilige Position der Substituenten läßt sich außer durch die Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen.(vgl. H. StShIe und K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff (1971).
Die Umsetzung nach Verfahren a) erfolgt zweckmäßigerweise durch
.. tt /8
409835/1005 Λ & !' -
Erhitzen der Reaktionspartner - vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels - auf Temperaturen von etwa 50 bis 15O0C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen in starkem Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung das Halogenid im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.
Bei dem Verfahren nach b) ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur, zwischen 60° und 180°C zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es ist zweckmäßig, das als Reaktionspartner verwendete Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz, Im Überschuß anzuwenden.
Die Umsetzung nach c) erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 1800C in Abhängigkeit von den Resten X und Y. Als Lösungsmittel kommen ebenfalls in Abhängigkeit von den Resten X und Y, polare oder polare-aprotische in Frage. Bedeutet einer der Reste X oder Y ein Halogenatom, so empfiehlt es sich, ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.
Beim Verfahren nach d) wird am besten in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur (bis zu 1500C) gearbeitet. Die Reaktionsdauer beträgt gewähnlich 1 bis 2 Stunden.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den belgischen Patenten 623 305, 687 656, 687 657 und 705 944 beschrieben.
Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich durch Halogen-
409835/1005
methylierung von Thiophenen oder Reduktion von Thiophen-carbonsäure-ester mit Metallhydriden zu Hydroxymethyl-thiophenen und anschließenden Austausch der Hydroxygruppe gegen Halogenatome darstellen. Chlormethylthiophene käuen durch Umsetzung mit Alkalibromiden oder Alkalijodiden in entsprechende Brom- oder Jodmethylderivate überführt werden.
Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von Anilinen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III und nachfolgende Reaktion der dabei entstehenden sekundären Amine, mit Cyanaten oder Thiocyanaten wobei Harnstoffe, bzw. Thioharnstoffe gebildet werden. Harnstoffe und Thioharnstoffe können dann weiter mit Alkylierungsmittein in entsprechende Isouroniumsalze bzw. Isothiouroniumsalze überführt werden. Aus diesen Säureadditonsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe gewinnen. Durch Wasserabspaltung aus Harnstoffen bzw. H2S-Abspaltung aus Thioharnstoffen mittels Blei- oder Quecksilbersalzen, gelangt man zu Cyanamiden, an die Ammoniak unter Bildung von Guanidinen angelagert werden kann.
Ausgangsverbindungen der Formel V sind, z.B. im belgischen Patent 705 944 offenbart. '
Verbindungen der Formel VI erhält man, indem man Aniline mit Halogencyan umsetzt oder aus entsprechenden Phenyl-thioharnstoffen Schwefelwasserstoff mittels Blei- oder Quecksilbersalzen abspaltet.
Verbindungen der Formel VII sind durch Reaktion von Verbindungen der Formel III mit Ethylendiamin darstellbar.
Verbindungen -der Formel II können durch Umsetzung mit Metall-
/10
409835/100$
- ίο -
hydriden oder Metallalkylen unter absoluten Bedingungen zu Verbindungen der Formel VIII metalliert werden.
Die erfindungsgemäßen 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch ▼erträglichen Säureadditonssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure , Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxal säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybeneoeeäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditonssalze haben wertvolle analgetisehe wie auch blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, vie z.B. Migräne oder in der Hochdrucktherapie Anwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden.
Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können
/11 409835/1005
- li -
zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung findei .
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsetoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonate Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher Weise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyphenylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibi11täten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe Anwendung finden können.
Zur Herstellung welcher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granu late der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverför-
/12 409835/1005
2303883
■Igen Trägermaterial!en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Malsstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erflndungsgemä0en Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glyoerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbeseerndes Mittel, z.B. Aromaetoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfestoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumoarboxymethyloelluloee, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Sohutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in Üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektioneflascnen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzliche» öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
/13
409835/1005
2303883
— -L J —
Erfindungsgemäß können u.a. die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-£ N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3 -imidazolin-(2} 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino 3 -imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluorphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2 ,6-dichlorphenyl)-amino 3-imidazolin-O 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(4-methoxyphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dichlor-4-bromphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlor-4-bromphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-trifluormethylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl) -amino 3-imidazolin-(2)
2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl) -amino 3-imidazolin-(2)
2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino d-imidazolin-(2)
2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino J-imidazolin-(2)
2-1 N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-äthylphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-6-äthylphenyl)-amino J-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino J-imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-4-*ethylphenyl)-amino 3-imidazolin- (2)
409835/1005
" 14 " 2308383
2-C M-(Thienyl- (2) -«ethyl) -N- (phenyl) -amino >imidazolin- (2) 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N- U-chlor-S-inethylphenyl) -amino >2-imi dazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-3-methylphenyl)-amino >2-imi dazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N- (2f 4-dichlorphenyl) -amino >imidazo-
2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,4-dichlorphenyl) -amino J -imidazo-
2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2,3-dichlorphenyl) -amino l-imidazo-
2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,3-dichlorphenyl) -amino J -imidazo-
2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2,5-dichlorphenyl) -amino 1 -imidazo-
2-C N-(Thienyl- (3) -methyl) -N- (2,5-dichlorphenyl) -amino 2 -imidazo-
2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-(2 ,6-dibromphenyl) -amino- -imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(3) -methyl) -N- (2,6-dibromphenyl) -amino J-imidazolin-(2] 2-C N-(Thienyl-(2) -methyl) -N-) 2,6-dif luorphenyl) -amino"3 -imidazolin-(2) 2- C N- (Thienyl- (3) -methyl) -N- (2,6-dif luorphenyl) -amino Ί -imidazo-
2-C N-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -N-(2 ,6-dich lor phenyl) -amino 3 -imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -N-(2,6-dichlorphenyl) -amino .1 -imi dazolin-(2) 2-C N-(3-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl) -amino η-imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Methylthienyl-(4) -methyl) -N- (2,6-dichlorphenyl) -amino J -imi dazolin-(2) 2-CN-(2-Methylthienyl-(5) -methyl) -N- (2 ,6-dichlorphenyl) -amino J -imi dazolin- (2) 2-c N-(4-Methylthienyl-(2)-methyl) -N-(2,6-dichlorphenyl) -amino U-imi dazolin-(2)
1/15
409835/1005
2-c N-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imidazolin-(2) 2-£ N-(2-Xthylthienyl-(3)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(3-Äthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino3-imi dazolin-(2) 2-£ N-(2-Xthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(2-Xthylthienyl-(5)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2) 2-C N-(4-Xthylthlenyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino J-imi dazolin-(2) 2-£ N-(3-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-ohlor-3-methylphenyl)-amino imidazolin-(2) 2-C N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,4-difluorphenyl)-amino 3-imidazo-
2-C N-(3-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2,4-dichlorphenyl)-amino3-imi dazolin-(2) 2-Q N-(2-Methylthienyl-(3)-methyl)-N-(2,3-dichlorphenyl)-amino J-imir dazolin-(2) 2-C N-(3-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino- J imidazolin-(2) 2- (^ N-(2-Methylthienyl-(4)-methyl)-N-(4-chlor-2-methylphenyl)-amino-U imidazolin-(2) 2-[jH-(2-Methylthienyl-(5)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluormethyl)-amino- J imidazolin-(2) 2-C N-(4-Methylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-amino- J iraidazolin-(2) 2-O1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-N-(2-methyl-5-fluorphenyl)-aminoimidazolin-(2) 2-C N-(2-Xthylthienyl-(3)-methyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino imidazolin-(2) 2-C N-(3-Äthylthienyl-(4)-methyl)-N-(2,6-diäthylphenyl)-amino 3-imi dazolin-(2)
1/16
A09835/100S
2-£ N-(2-Methylthienyl-(5) -methyl) -N-(2-methyl-5-fluorphenyl) -amino 3 -lmldazolin-(2)
2-C N- (4-Methylthienyl- (2) -methyl) -N- (2-chlor-6-methylphenyl) -amino ] -imidazolin-(2)
2-C N-(3-Äthylthienyl- (2) -methyl) -N- (2-methyl-5-f luorphenyl) -amino J -imidazolin-(2)
2-C N-(2-Äthylthienyl-(3) -methyl) -N-(2-chlor-4-methylphenyl) -amino J-imidazolin-(2)
2- C N- (3-Äthylthienyl- (4) -methyl) -N- (2,1-diäthylphenyl) -amino U-imidazolin-(2)
2- C N- (2-Äthylthienyl- (4) -methyl) -N- (2,5-dichlorphenyl) -amino J -imidazolin-(2)
2-C N-(2-Xthylthienyl-(5)-methyl)-N-(2,6-dibromphenyl)-amino ^-imidazolin-(2)
2-1 N- (2-Äthylthienyl- (2) -methyl) -N- (2,6-dichlor-4-bromphenyl) -amino J -imidazolin-(2)
l-(Thienyl-(2) -methyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (Thienyl- (3) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (3) -methyl) -2- (2 r6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(4) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (4) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1- (2-Methylthienyl- (5) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1-(4-Methylthienyl-(2) -methyl) -2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin 1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(2-chlor-4-methylphenylamino) -2-imidazolin
1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2- (2-chlor-3-methylphenylamino) -2-imidazolin
1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(5-fluor-2-methylphenylamino) -2-imidazolin
1-(2-Methylthienyl-(3) -methyl) -2-(2,l-diäthylphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(2) -methyl) -2-(2,6-dimethylphenylamino) -2-imidazolin l-(3-Methylthienyl-(4) -methyl) -2-(2,6-diäthylphenylamino) -2-imidazolin
1/17 409835/ 1 005
l-(3-Äthylthlenyl- (2) -methyl) -2-(2,6-dichlorphenylamino) -2-imidazolin
1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-2-(2,3-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(5-fluor-2-methylphenylamino)-2-imidazolin
1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2-chlor-4-methylphenylamino)-2-imidazolin
1-(2-Äthylthienyl-(3)-methyl)-2-(2-chlor-3-Methylphenylamino)-2-imidazolin
1-(3-Äthylthienyl-(2)-methyl)-2-(2-methyl-3-bromphenylamino)-2-imidazolin
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1
2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin
6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 4,4g (=110 #) 2-Chlormethylthiophen und 7 ml Triäthylamin in 60 ecm absolutem Toluol 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt und in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen!) wird mittels verdünnter Natronlauge auf verschiedene pH-Werte eingestellt und jeweils fraktioniert mit Äther extrahiert. Die DC-einheitlichen Äther-
/18 409835/1005 e/_
ORIGINAL INSPECTED
fraktionell werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Im Rückstand befindet sich das
neue Imidazolinderivat in einer Ausbeute von 2,7 g entsprechend 27,6 Jt dex Theorie.
Pp. 111 bis 1140C
Die Substanz löst sich in organischen Lösungsmitteln, nicht jedoch in Wasser.
Beispiel 2
hydrobromid
Zu einer Lösung von 6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino) -2-imidazolin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 1,3 g (0,03 Mol) einer ca. 55 #igen Natriumhydrid-Disperion bei 10 bis 200C hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang nach und tropft hierauf unter Hühren bei derselben Temperatur eine
Mischung aus 5,8 g (110 $>) 3-Brommethylthiophen und 10 ecm absolutem Tetrahydrofuran zu. Man läßt einige Zeit bei Zimmertemperatur reagieren und bfingt anschließend die Reaktionsmischung für 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit verdünnter Bromwasserstoffsäure versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Methanol erhält man 6,0 g des neuen Imidazoliniumbromids entsprechend einer Ausbeute von 49»1 # der Theorie.
Pp. 272 bis 2750C. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch rein. Sie ist unlöslich in Wasser; mäßig löslich in Äthanol und leicht löslich in Dimethylsulfoxid.
ORIGINAL INSPECTED /19
409835/ 1005
Analog dem Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel
N.
Ν—,
4 H
hergestellt.
/20
409835/1005
Beispiel Nr.
Ausbeute (# der Theorie)
2-Cl
6-CH-
-CH.
88-9Ov
29,4
2-Cl
4-CH-
-CH.
106-108'
30,0,
2-CH.
5-F
88-9Γ
29,4
-CH
2-Cl
6-Cl
252-54'
27,0
4-CH..0-
-CH
78'
26,8
2-Cl
4-Br
6-Cl
-CH.
172-174'
22,8
2-CF.
-CH.
134-136'
39,0
2-C2H5-
6-C2H5- H
-CH.
öl
35,1
-CH
81-831
29,2
409835/1005 /21
iGINAL INSPECTED
Bei
spiel
Ir. 		Rl R2 R3 R4 Pp. (°c) Ausbeute
(# der
Thfiftr-ιΌ
12 2-Cl 3-CH3 H 222-225° 26,3
13 2-Cl 6-Cl H 132-135° 21,1
14 2-Cl 3-CH3 H -CH^ 104-105° 15,6
15 2-F 4-F H öl 31,9
Entsprechend Beispiel 2 wurden die Verbindungen der Formel
-N. H
erhalten: ■
/22
409835/1005
»ep.
Nr.		 Rl R2 R3 R5 Fp. (°C) Aus Deute
(# der
Theorie)
16 2-Cl 6-Cl H 286-288° 38,6
17 2-Cl 6-Cl H 273-276° 9,7
B. Formulierungsbeispiele
Belapiel 18: Tabletten
2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
Maisstärke
sekundär Calciumphosphat
Magneeiumstearat
30 mg
160 mg
250 mg
5 mg
insgesamt 445 mg
/23
409835/1005
2303883
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Gra-r nulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewieht verpreßt,! von denen jede 30 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel 19; Gelatinekapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:
l-(Thienyl-(3)-methyl)-2-(2,6-di^
chlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid 25 mg
Maisstärke 175 mg
insgesamt 200 mg
Herstellung:
Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffes.
Beispiel 20: Injektionslösung Dle/Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-[N-(Thienyl-(2)-methyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin 1,5 Teile
Natriumsalz der ithylendiamin-tetraessig-
säure 0,2 Teile
destilliertes Wasser ad 100,0 Teile
409835/1005
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure werden in genügend -Wasser gelöst unl mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2ccm Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.
- Patentansprüche -
ORiGtMAL !NGPECTED /25
409835/1005

Claims (13)

  1. 2302S83
    PATENTANSPRÜCHE
    " 1') Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R, , R« und R,,die gleich oder verschieden sein können, ein WasseretoffatoB,oder ein Fluor-» oder Chlor- oder Bromatom, oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Triflourmethyl- oder Cyanogruppe bedeuten und R. und R1- die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder den Rest
    -R6
    bedeuten, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
    409835/ 1005
    2303883
    Äthylgruppe bezeichnet,sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ' Formel I und deren Säureadditionesalze, dadurch gekenn zeichnet, daß man l~Fhenylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen Formel
    • II
    in der L, R und R. die oben oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    HaI-CH2 (f d R6 in
    worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R6 die obige Bedeutung hat:umsetzt; oder
    /27
    409835/1005
    ORIGINAL INSPECTED
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N A
    IY
    in der R1, R9, R, und Rfi wie oben angegeben definiert sind
    ■*« NH und A eine Cyanogruppe oder den Rest -C^y bedeutet, wobei Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder eine Sulfhydril- oder Aminogruppe darstellt, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalt umsetzt; oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /28
    40 9.8 35/1005
    in der R, , R« und R, wie oben angegeben definiert sind und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogen atom, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfhydril-, eine Amino-, eine Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe darstellen, bzw. eine Verbindung der Formel
    VI
    in der R, , Rp und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diaminen der allgemeinen Formel
    H2H-CH2-CH2-HH
    R6 ~~iH|) CH2 VII
    in der Rg wie oben defiriiert ist umsetzt; oder
    d) ein Hetallsalz eines 2-Phenylamino-imidazolins-(2) der allgemeinen Formel
    /29
    Λ 09 8 35/1005
    VIII
    Me"
    worin R, bis R, die oben angeführten Bedeutungen haben und ^+' ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation,
    besonders bevorzugt Na allgemeinen Formel
    bedeutet, mit einem Halogenid der
    HaI-CH
    III
    umsetzt und gegebenenfalls, die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    /30
    409835/ 1005
  3. 3) Verfahren nach Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionspartner, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 50 bis 1500C umsetzt.
  4. 4) Verfahren.nach Anspruch 2b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzui
    durchführt.
    die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und 1800C
  5. 5) Verfahren nach Anspruch 2b) und / oder 4idadurch gekennzeichnet, daß man in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet.
  6. 6) Verfahren nach Anspruch 2b) und/oder 4 und/oder 5,dadurch gekennzeichnet, daß man Athylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz im Überschuß anwendet.
  7. 7) Verfahren nach Anspruch 2c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Um!
    führt.
    die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C durch-
  8. 8) Verfahren nach Anspruch 2c) und/oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart polarer, unpolarer oder polarer aprotlscher Lösungsmittel durchführt.
  9. 9) Verfahren nach einem der Ansprüche 2c), 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein säurebindendes Mittel zusetzt.
  10. 10) Verfahren nach Anspruch 2d), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels durchführt.
    /31 409835/1005
  11. 11) Verfahren nach Anspruch 2d) und/oder 1O1; dadurch gekennzeich? zeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur bis zu 15O0C durchführt.
  12. 12) Pharmazeutische Zubereitungen,dadurch gekennzeichnet, daß
    sie als Wirkstoffe einen oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche
    Säureadditionssalze enthalten.
  13. 13) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, cleß man eine oder mehrere Verbinduijpn der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln, bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung
    zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert.
    409835/ 100S
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