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DE2458965A1 - 3-amino-indazolcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

3-amino-indazolcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2458965A1
DE2458965A1 DE19742458965 DE2458965A DE2458965A1 DE 2458965 A1 DE2458965 A1 DE 2458965A1 DE 19742458965 DE19742458965 DE 19742458965 DE 2458965 A DE2458965 A DE 2458965A DE 2458965 A1 DE2458965 A1 DE 2458965A1
Authority
DE
Germany
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amino
indazole
carboxylic acid
trifluoromethyl
mol
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DE19742458965
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DE2458965C3 (de
DE2458965B2 (de
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Friedrich Prof Dr Hoffmeister
Erich Dr Klauke
Karl Heinrich Dr Mayer
Siegfried Prof Dr Petersen
Wolfgang Dr Wuttke
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

3-Amino-indazolcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Amino-indazolcarbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als auf das Zentralnervensystem wirkende Stoffe, insbesondere als Anaigetika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Amino-indazole eine Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen und als Analgetika und Antipyretika verwendet werden können (vgl. Deutsche Auslegeschrift 1 280 878). In dieser Auslegeschrift wird insbesondere das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegende Stoff gleicher,Wirkungsrichtung ist, als eine Verbindung mit besonders vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften hervorgehoben.
3-Aminoindazole finden ihre Hauptverwendung in der Farbstoffchemie und sind u.a. bekannt als Ausgangsstoffe bei der Herstellung von Farbstoffen (vgl. Deutsche Auslegeschrift 1 149 839).
Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Amino-indazolcarbonsäure-Derivate der isomeren Formeln
Le A 16 066
60 9 825/0940
[ CO-Y ^R
in welchen
(I a)
,2
'N-CO-Y
(I
Y für Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino steht, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
-ι R für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und
ρ R f ür 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino,; Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht,
starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere sehr gute analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften besitzen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 3-Amino-indazol-carbonsäure Derivate der Formeln (I a) und (I b) erhält, wenn man
3-Amino-indazole der tautomeren Formel
.NH2 II R2 1"»
(b)		 ^NH2
(a) H .NH
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Kohlensäure-Derivaten der Formel
Y - CO - X (III)
Le A 16 066 - 2 -
609825/0940
in welcher
Y für den Rest OP/
oder den Rest N
R-
wobei R und
R5 jeweils niederes Alkyl bedeuten, steht und
X für Halogen oder für den Fall, daß Y für OR3 steht den
Rest O-COOR3, wobei R3 die unter Y angegebene Bedeutung
hat, steht oder 6
X+Y gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel =NR , wobei
R^ niederes Alkyl bedeutet, steht
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen
zwischen -20 und +2500C umsetzt und anschließend gegebenenfalls in einem weiteren Reaktionssehritt die Aminogruppe in 3-Stellung mit Ameisensäure formyliert oder mit Formaldehyd in Gegenwart
von Ameisensäure methyliert.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen 3-Aminoindazol-carbonsäure-Derivate bei einer besseren Verträglichkeit eine erheblich höhere analgetische und antipyretische sowie antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Amino-indazole, insbesondere als das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegende
Wirkstoff gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemäßen
Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
In dem folgenden Reaktionsschema werden exemplarisch die Umsetzungen der einzelnen erfindungsgemäß verwendbaren Reaktionspartner gezeigt:
Le A 16 066
(-CH3OH,-CO2)
.N-COOCH
609825/0940
b) CF
11 ;N
N H
NH0
2 +Cl-
(-HCl)
NH.
COOC2H5
Cl
(-HC1) Cl' N
N-CO-N
Cl
co-n;
dV ^ Ä
N H
lU + OCN-C4H9
NC ^ NH
CO -NH-C4H9
Reaktionsverlauf einer gegebenenfalls anschließenden Bismethylierung der NH2-Gruppe:
CF,
+ 2CH2O, +2HCOOH (-2CO2, -2H2O)
;n
COOC(CH,)
Le A 16
809825/0
Die Bildung der beiden isomeron Former.· (Ia) und *(ΐχτ) der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch >lie Wahl der Reaktionstemperatur beeinflußt werden. Bei niederen Temperaturen entsteht bevorzugt die isomere Form (Ib) mit dem Substituenten in 2-Stellung, während bei höheren Temperaturen bevorzugt Verbindungen der isomeren Form (Ia) entstehen, mit dem Substituenten in 1-Stellung. Durch nachträgliches Erhitzen können Ib-Isomere auch in die Ia-Isomeren umgelagert werden (siehe Formelschema Reaktion a) und c)).
In der Formel (II) steht R2 vorzugsweise für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Nitro, Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Acylamino, wobei Halogen insbesondere für Chlor oder Brom steht und die genannten Alkyl7 Alkoxy-und Acyl-Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Von besonderer Wichtigkeit sind Verbindungen der Formel II, in
ρ
welcher R für Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl,
Cyan und Alkoxycarbonylamino steht.
Die als Ausgangstoffe zu verwendenden 3-Amino-indazole der tautomeren Formel II sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. J. Amer. ehem. Soc. 65. (1943), 1804, J. ehem. Soc. (London) 1959, 2363, Liebigs Ann. Chem. 716 (1968), 47).
Als Beispiele seien im einzelnen genannt:
3-Amino-indazol, 3-Amino-4-methyl-indazol, 3-Amino-5-isopropylindazol, 3-Amino-6-n-butyl-indazol, 3-Amino-4,7-bismethyl-indazol, 3-Amino-5,6-bisäthyl-indazol, 3-Amino-5-äthyl-6-isopropyl-indazol, 3-Amino-6-methoxy-indazol, 3-Amino-5-äthoxy-indazol, 3-Amino-5,6-bismethoxy-indazol, 3-Amino-4-methyl-7-n-propoxy-indazol, 3-Aminq-5-nitro-indazol, 3-Amino-5,7-dinitro-indazol, 3,5-Diamino-indazol, 3,5,7-Tris-amino-indazol, 3,5-Diamino-7-nitro-indazol, 3-Amino-5-methylamino-indazol, 3-Amino-5-t-butylamino-indazol, 3-Amino-5-dimethylamino-indazol, 3-Amino-5-formylamino-indazol, 3-Amino-5,7-
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bisformylamino-indazol, 3-Amit'.o~f)--acetylamino-indazol, 3-Amino-5-pivaloylamino-indazol, 3-Amino-4-chlor-indazol, 3-Amino-5-chlor-indazol, 3-Amino-6-chlor-indazol, 3-Amino-5-brom-indazol, 3-Amino-6-fluor-indazol, 3-Amino-4,7-dichlor-indazol, 3-Amino-4-methyl-6-chlor-indazol, 3-Amino-4-äthyl-5-'brom-indazol, 3-Amino-4-äthoxy-6-chlor-indazol, 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, 3-Amino-6-trifluormethylindazol, 3-Amino-7-trifluormethyl-indazol, 3-Amino-5-trifluorme thyl-6-äthyl-indazol, 3-Amino-5-methoxy-6-trifluormethylindazol, 3-Amino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol, 2,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol, 3-Amino-5-trifluormethyl-7-n-butylamino-indazol, 3-Amino-5-trifluormethyl-7-i-propionylaminoindazol, 3-Amino-5-cyan-indazol, 3-Amino-5-cyan-7-nitro-indazol, 3-Amino-5-cyan-7-formylamino-indazol, 3-Amino-5-äthoxycarbonylindazol, 3-Amino-5-n-butoxycarbonyl-indazol, 3-Formylaminoindazol, 3-Methylamino-indazol, 3-Dimethylamino-indazol, 3-Formylamino-5-äthyl-indazol, 3-Dimethylamino-6-äthoxy-indazol, 3-Dimethylamino-5,6-bismethoxy-indazol, 3-Formyl-5-nitro-indazol, 3-Methylamino-5-amino-indazol, 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol, 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Kohlensäurederivate der Formel III sind bekannt oder lassen sich auf bekanntem Wege herstellen. Im einzelnen seien folgende aufgeführt:
a) Pyrokohlensäureester: Pyrokohlensäuremethylester, Pyrokohlensäureäthylester, Pyrokohlensäurepropylester, Pyrokohlensäureisopropylester, Pyrokohlensäurebutylester (vgl. Liebigs Ann. Chem. 624 S. 30 - 36, (1959)).
b) Chlorkohlensäureester: Chlorkohlensäuremethylester, Chlorkohlensäureäthylester, Chlorkohlensaurepropylester, Chlorkohlensäureisopropylester, Chlorkohlensäurebutylester (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, IV. Auflage 3.Erg. Werk, Band 3, S. 23 - 26).
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c) Carbamidsäurehalogei.'ide : Dime tiiylcartamidsaure chlor id, Dimethylcarbamidsäursbromid, Diäthylcarbamidsäurechlorid, Methyl-äthyl-carbamidsäureChlorid, Methyl-äthylcarbamidsäurebromid, Dipropylcarbamidsäurebromid, Diisopropylcarbamidsäurechlorid, Dibutylcarbamidsäurebromid (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, IV. Auflage, 3. Erg. Werk, Band 4, S. 144, 222, 301).
d) Kohlensäureimide (isocyanate): Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Propylisocyanat, Isopropylisocyanat, n-Butylisocyanat, tert.-Butylisocyanat (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, IV. Auflage, 3. Erg. Werk, Band 4, S. 156, 227, 263, 279, 303, 321, 325).
In der Formel (III) steht
Y vorzugsweise für den Rest OR , wobei R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen steht
oder vorzugsweise für den Rest ^^-R
^R5
wobei R und R vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
bedeuten und
X vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor oder für
den Fall, daß Y für 0R3 steht für den Rest 0-COOR5,
wobei R die oben genannte Bedeutung hat oder X+Y gemeinsam vorzugsweise für die Imidgruppe der Formel =NR , wobei Rö Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere
mit 1 bis 2 C-Atomen bedeutet.
In den Formeln I, II und III steht Alkyl vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit bis 2 C-Atomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.
Alkoxy steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy genannt.
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Alkylamino und Dialkylamino steht vorzugsweise für gsradkettiges oder verzweigtes Alkylamino bzw. Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen in den Alkylgruppen. Beispielhaft seien Methylamino, Dirnethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, n- und i-Propylamino, n- und i-Dipropylamino, n-, i- und t-Butylamino, n-, i- und t-Dibutylamino, Propylbutylamino genannt.
Acylamino steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Acylamino mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis Lv C-Atomen im Acylrest. Beispielhaft seien Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n- und i-Butyrylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino und Pivaloylamino genannt.
Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Chlor oder Brom.
Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen im Alkoxyrest. Beispielhaft seien Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- und i-Propoxycarbonyl, n-, i- und t-Butoxycarbonyl genannt.
Alkoxycarbonylamino steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis C-Atomen im Alkoxyrest. Beispielhaft seien genannt: Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, n- und i-Propoxycarbonylamino, n- i- und t-Butoxycarbonylamino.
Als Verdünnungsmittel kommen alle organischen Lösungsmittel Infrage, die gegenüber den jeweiligen Reaktionstemperaturen inert sind. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Carbonsäureester wie Essigsäureäthylester, Nitrile wie Aceto-
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nitril, Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylisobutylketon, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Carbonsäureamid wie Dimethylformamid, oder Dimethylacetamid., hiue;r-cyclische Basen wie Pyridin, Picoline, Lutidine, !Collidine, Chinolin oder Isochinolin, ferner handelsübliche technische Gemische dieser Lösungsmittel. Bei der Umsetzung mit Pyrokohlensäureestern ist es auch möglich in einem Überschuß dieser Pyrokohlensäureestern zu arbeiten, welche zugleich als Lösungsmittel dienen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des 3-Amino-indazols der Formel II zweckmäßigerweise 100 bis 1000 ml des Verdünnungsmittels ein.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Im Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung gehen die Ausgangsstoffe in der Regel ganz oder teilweise in Lösung, während die Endprodukte auskristallisieren. Die Abscheidung der Endprodukte kann durch Abkühlen und/oder durch Zugabe von Fällungsmitteln wie niedere aliphatische Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dibutyläther oder niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Petroläther, Leichtbenzin, Ligroin oder Halogenkohlenwasserstoffe im Tetrachlorkohlenstoff beschleunigt werden.-
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bercxch variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20 und +2500C, vorzugsweise zwischen -10 und 1000C, insbesondere bei Temperaturen zwischen ο und 500C.
Die thermische Umlagerung der in 2-Stellung substituierten Ib-Verbindungen zu den in 1-Stellung substituierten ι a-Verbindungen kann erfolgen durch Erhitzen der I b-Verbindungen bei Abwesenheit von Lösungsmitteln auf Temperaturen oberhalb ihres Schmelzpunktes
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oder in Gegenwart von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel für die Umlagerung sind alle inerten, höher siedenden organischen Lösungsmittel geeignet, insbesondere Äther wie Diäthylenglycol-dimethyläther, Diäthylenglycol-diäthyläther, Diäthylenglycol-dibutyläther, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe bzw» aromatische Kohlenwasserstoff-Derivate wie Xylol, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Nitrobenzol oder Anisol. Besonders geeignet sind heterocyclische Basen wie Pyridin, Picoline, Lutidine, Kollidine, Chinolin und Isochinolin.
Die Reaktionstemperaturen für diese Umlagerung können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 2500C, vorzugsweise zwischen 50 und 2000C, insbesondere zwischen 100 und 17O0C.
Die Formylierung oder Methylierung der NH2-Gruppe in 3-Stellung in der Formel I erfolgt in bekannter Weise durch Erhitzen mit Ameisensäure bzw=, einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure bei Temperaturen um ca. 1000C0
Als Säurebindemittel können alle üblichen Säurebinder eingesetzt werden. Hierzu gehören anorganische Basen wie Erdalkalihydroxyde z.B. Calcium-oder Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat sowie Natriumhydrogencarbonat und organische Basen wie tertiäre Amine z.B. Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridine, Chinoline und Isochinoline. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung von Pyridinen, Lutidinen und Kollidinen oder Chinolin als Säurebinder, da diese Basen zugleich auch als besonders geeignete Verdünnungsmittel infrage kommen.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 3-Amino-indazol-1-carbonsäure-methylester, 3-Amino-indazol-2-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid,
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3-Amino-indazol-2-carbonsäure-dimethylamid, 3-Dimethylaminoindazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Formylamino-indazol-1-carbonsäure -n-butyles te r, 3-Amino-5-methyl-indazol-1-carbonsäurediäthylamid, 3-Amino-5,6-bis-methoxy-indazol-i-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-5,6-bis-methoxy-indazol-2-carbonsäure-äthylester, 3-Formylamino-5-nitro-indazol-1-carbonsäure-i-propylamid, 3-Amino-5-äthoxycarbonylamino-indazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-5,7-bis-athoxycarbonylamino-indazol-i-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-4-chlor-indazol-2-carbonsäure-methylester, 3-Amino~ 5-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-propylamid, 3-Amino-5-chlor-indazol-1-carbonsäure-dimethylamid, 3-Dimethylamino-5-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-propylester, 3-Formylamino-indazol-i-carbonsäureäthylamid, 3-Araino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-methylester, 3-Amino-6-chlorindazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-6-chlorindazol-2-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure -n-butylester, 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäuredimethylamid, 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäure-dimethylamid, 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid, 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Formylamino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-di-n-propylamid, 3-Amino-4,7-dichlorindazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-5-brom-indazol-1-carbonsäure-dimethylamid, 3-Amino-6-fluor-indazol-1-carbonsäure-t-butyl-r ester, 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-methylester, 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-dimethylamid, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-methylester, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2'-carbonsäure-methylester, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1 -carbonsäure-i-butylester, 3-AmInO-S-^IfIuOrmethyl-indazol-1-carbonsäure-dimethylamid, 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid, 3-Methylamino-5-tri^ fluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester, 3-Dimethylamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-di-n-butylamid, 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol-i-carbonsäure-n-propylamid, 3-Amino-5-trifluormethyl-7-äthoxycarbonylamino-indazol-1-carbon-
Le A 16 066 - 11 -
60982S/034Ö
2^58965 U
säure-äthylester, 3-Amino-5-cyan-indazol-2-carbonsäure-methylester, 3-Amino-5-n-butoxycarbonylamino-indazol-1-carbonsäure-n■■· butylamid.
Die neuen Wirkstoffe zeigen eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere zeigen sie eine analgetische Wirkung, eine antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung und eine antipyretische Wirkung.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Unter Verwendung inerter nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in eine Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Poly- : äthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,
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Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt:
Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanol" amin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin.
Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt:
Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze. Le A 16 066 - 13 -
60982b/0940
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art der Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese -in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Die analgetische Wirkung wurde ermittelt im Wärmestrahltest am Rattenschwanz und im Phenylchinon-Writhing-Test an der Ratte. Beim Wärmestrahltest wird der Schwanz von männlichen Ratten mit einem fokussierten Wärmestrahl bestrahlt. Unbehandelte Tiere reagieren hierbei nach einer Bestrahlungszeit im Mittel nach ; 5,1 + 0,8 Sekunden (Reaktionszeit) mit Wegziehen des Schwanzes. Unter dem Einfluß von analgetisch wirksamen Substanzen wird diese Reaktionszeit verlängert. Wirkstoffe nach deren Applikation die Reaktionszeit der Tiere mindestens 20 Sekunden beträgt werden als analgetisch wirksam betrachtet. Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die ED1-Q ist diejenige Dosis, die im Mittel bei 50 % der eingesetzten Tiere die Reaktionszeit auf mindestens 20 Sekunden verlängert (Literatur: Wolff, H.G., J.D0 Hardy and H.Goodell:
Le A 16 066 - 14 -
609825/0940
2^58965
Studies on pain. Measurement of the effect of Morphine, Codeine and other opiates an the pain treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. Clin. Invest., Ij), 659-680 (1940)).
Beim Phenylchinon-Writhing-Test werden 100/ug der Substanz gelöst in 0,5 ml 5 tigern Alkohol Ratten injiziert. Wenige Minuten nach der Applikation zeigen die Tiere die charakteristische Writhin-Reaktion, die darin besteht, daß die Tiere die Hinterpfoten extrem nach hinten strecken, den Rücken durchbiegen und den Schwanz heben. Dabei laufen häufig wellenförmige Kontraktionen über die Bauchmuskulatur ab. Die Hemmung dieses Writhing-Syndroms wird als anaigetischer Effekt gewertet. Die zu untersuchende Substanz wird 30 Minuten (bei s.c. Applikation) oder 60 Minuten (bei oraler Applikation) vor der Injektion von Phenylchinon zugeführt. Pro Substanz und Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die DEc0 igt diejenige Dosis, die bei den eingesetzten Tieren die Anzahl der Writhing-Reaktionen im Mittel auf die Hälfte derjenigen des Kontroll-Kollektivs herabsetzt (Literatur: Siegmung, E., R. Cadmus and G. Lu: A Method for Evaluation both Non-Narcotic and Narcotic Analgesics. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95, 729-731 (1957».
Die antiphlogistische bzw. antiödematöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Hemmung des Carrageenin-Ödems an der Rattenpfote bestimmt. Hierbei wird eine 1/2 Stunde vor und nach oraler Applikation der zu prüfenden Verbindung mittels Antiphlogmeter je eine Bezugsmessung an der normalen Rattenpfote durchgeführt. Eine Stunde nach Substanzgabe wird durch Injektion einer Carrageeninlösung in die planta pedis einer Hinterpfote das Ödem ausgelöst. 2 1/2 Stunden und 3 Stunden nach der Cärrageenininjektion wird der Effekt an der ödematös veränderten Pfote gemessen. Das relative Pfotenvolumen wird in Prozent der Benzugsmessung (=100 %) ausgedrückt. Die EDc0 ist diejenige Dosis, bei der bei 50 % der eingesetzten Tiere pro Dosis die Differenz zwischen dem relativen Pfotenvolumen der behandelten Tiere und dem relativen Pfotenvolumen der 10 KontroiLlkollektive 100 beträgt.
Le A 16 066 - 15 -
609825/0940
Λ, 2Α58965
Die antipyretische Wirkung wird an Ratten bestimmt denen eine Bierhefesuspension subcutan appliziert wurde. Vor und 16 Stunden nach Verabreichung der Bierhefe wird die Körpertemperatur rectal gemessen. Die zu prüfende Substanz wird jeweils 5 Ratten, deren Körpertemperatur um mindestens 10C erhöht ist oral appliziert. Anschließend wird die Temperatursenkung rectal überprüft. Als antipyretischer Effekt wird eine Senkung der Körpertemperatur um mindestens 1°C gewertet. Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der bei 50 % der eingesetzten Tiere die erhöhte Körpertemperatur durch Applikation der erfindungsgemäßen Wertsubstanz um 1 % gesenkt wird.
In der folgenden Tabelle sind die einzelnen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich. Zum Vergleich wurde das aus dem Stand der Technik bekannte chemisch nächststehende 3-Amino-trifluormethyl-indazol herangezogen.
Le A 16 066 - 16 -
609825/0940
Tabelle
σ> ο co
Wirkstoff
bekannt:
DAS 1 280
COOC2H5
COOCH
Toxizität an der Maus LD5ß mg/kg pto.
228 (199-258)
^3000
y 1000
Wärmestrahlte st am Ratten schwanz ED50 mg/kg p.o.
67 (19-78)
30 (14-82)
Phenylchinon-Writhing-Test an der Ratte ED50 mg/kg
p.o
(32-79)
10
Hemmung des
Carrageenin-Ödems an der
Rattenpfote
/
ED
mg/kg
p.o
>100
rv47
Ant ipyr e t i sehe
Wirkung an der
Ratte (Hefefieber) EDc0
mg/kg p.o.
48 (32-63)
1^20
CD CO OO
f1 (D
cn
ο cn cn
O (j) I
Wirkstoff
COOC2H5
COOC,
Tabelle
Toxizität an der Maus LDcQ mg/kg p?δ.
2000
>1000
>1000
Wärmestrahltest am Rattenschwanz ED1
mg/kg p.o.
50
Phenylchinon-Writhing-Test an der Ratte D mg/kg p.o.
Hemmung des
Carrageenin-Ödems an der
Rattenpfote
mg/kg
p.o.
77
(38-117)
An t i pyr e t i sehe Wirkung an der Ratte (Hefefieber) ED50 mg/kg p.o.
41 (26-53)
CO (JD CT)
CD O CD
cn -λ
CO ■Ρ-O
Wirkstoff
:-CHO
COOCH3
Tabelle
Toxizität an der Maus L5 mg/kg p-:
>5000
> 1000
Wärmestrahlte st am Rattenschwanz EDc Q mg/kg p.o.^
41 (26-65)
Phenylchinon-Writhing-Test
an der Ratte
mg/kg
p.o.
(11-26)
(12-24)
Hemmung des
Carrageenin-Ödems an der
Rattenpfote
ED
50
mg/kg
p.o.
(44-138)
(44-216)
Antipyretische Wirkung an der Ratte (Hefefieber) E
mg/kg p.o.
23 (16-30)
5,2 (1,1-11)
14 (12-15)
CTt CD
Tabelle
Wirkstoff Toxizität
an der
Ma^sLD50
mg/kg p.ö.		 Wärmestrahl
te st am Ratten
schwanz EDc Q
mg/kg p.o.		 Phenylchinon-
Writhing-Test
an der Ratte
ED50 mg/kg
J p.o.		 Hemmiang des
Carrageenin-
Ödems an der
Rattenpfote
ED50 mg/kg
P.O.		 Antipyre tische
Wirkung an der
Ratte (Hefe
fieber) ED50
mg/kg p.o.
F,C /v__iIH2
T
COOC2H5 		>5000 1,0 (0,3-23,4)
COOC2H5 53 (31-81) λ^50
F,C NH0
I
CO-NH-C2H5 		>1000 53 (36-85) 51 (28-88)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
0,3 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol werden unter Rühren in 250 ml Pyrokohlensäure-diäthylester bis zum Ende der COp-Entwicklung ca. 5 Stunden auf 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 250 ml Diäthyläther zu und isoliert durch Absaugen 90 % der Theorie 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäure-äthylester in Form gelber Kristalle. Schmelzpunkt: 163 - 165°C.
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und 0,15 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 50 ml Äthanol in 2 Stunden bei 5O0C in 80 %iger Ausbeute.
b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol, 0,22 Mol Chlorkohlensäure-äthylester und 0,22 Mol Natriumhydrogencarbonat in 3 Stunden bei 20 - 300C in 65 %±ger Ausbeute.
Beispiel 2
N--N -COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,01 Mol 3-Amino-indazol und 0,01 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 20 ml Dimethylformamid in 15 Minuten bei 5 - 100C 3-Amino-indazol-'2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 182 - 183°C; 78 % der Theorie),
Le A 16 066 - 21 -
60 9825/0940
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,2 Mol 3-Amino-4-chlor-indazol in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 3 Stunden bei 20 - 300C 3-Amino-4-chlor-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 109 - 1110C; 63 # der Theorie).
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol in 50 ml Pyrokohlensäure-dimethylester in 30 Minuten bei 30 - 500C 3-Amino-6-chlor-indazol-2~carbonsäure-methylester (Schmelzpunkt: 198 - 2000C; 90 % der Theorie).
Beispiel 5
NH2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und OrO75 Mol Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Stunden bei 500C 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäure-n-butylester (Schmelz-* punkt: 169 - 1700C; 81 % der Theorie).
Beispiel 6
Le A 16 066 - 22 -
609025/0940
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,06 Mol 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol in 50 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 10 Minuten bei 20°C 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 100 - 1010C; 85 % der Theorie).
Beispiel 7
N-COOCH,
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-5-trifluormethylindazol in 50 ml Pyrokohlensäure-dimethylester in 2 Stunden bei 500C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-methylester (Schmelzpunkt: 164 - 1650C; 64 % der Theorie).
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-5-trifluormethylindazol und 0,125 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 100 ml Äthanol in 1 Stunde bei 80°C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2·'· carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 182 - 1840C; 82 % der Theorie).
Beispiel 9
r XH,
i -COOCH^ D
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5<!-tri£luori· methyl-indazol und 0,055 Mol Pyrokohlensäure-di-isopropylester in 5 Minuten bei 20 - 30°C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-isopropylester (Schmelzpunkt: 184 - 186°C; 82 96 der Theorie).
Le' A 16 066 ' - 23 -
60982 B/0940
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol und 0,055 MdI Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Minuten bei 20 - 300C 3-AMno-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 147 - 1.490C; 73 % der Theorie).
Beispiel 11
-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,04 Mol 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol und 50 ml Pyrokohiensäure-diäthylester in 25 ml Äthanol in 1 Stunde bei 200C 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 153 - 155°C; 77 % der Theorie).
NH2
Beispiel 12
^N-COOC4H9
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol und 0,055 Mol Pyrokohlsäure-di-n-butylester in 1 Stunde bei 500C 3-Amino-6-trifluorn^ethyl-indazol-2-carbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 139 - 140°C; 93 % der Theorie).
Le A 16 066 - 24 -
60982S/0940
Beispiel 13
CF,
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-7-trifluormethyl-indazol und 0,055 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 5 Minuten bei 20 - 250C 3-Amino-7-tri£luormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 174 - 175°C; 93 % der Theorie).
Beispiel 14
NH,
N-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,2 Mol 3-Amino-5-nitro-indazol und 0,22 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 100 ml Dimethylformamid in 8 Stunden bei 10 - 200C 3-Amino-5-nitro-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 226 - 2270C; 76 % der Theorie).
Beispiel 15
Cl
Cl
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,15 Mol 3-Amino-4,7-dichlorindazol in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 5 Stunden bei 500C 3-Amino-4,7-dichlor-indazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 143 - 1450C; 69 % der Theorie).
Le A 16 066
25 -
809825/0940
Beispiel 16
NH,
.N-COOC2H5
NO,
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol und 150 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 100 ml Äthanol in 30 Minuten bei 8O0C 3-Amino-5-trifluormethyl-7-nitroindazol-2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 186 - 187°C; 74 % der Theorie).
Beispiel 17
,N-COOC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol in 70 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 1 Stunde bei 20 - 300C 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 193 - 1940C; 90 % der Theorie).
Beispiel 18
NH.
rN-C00C2H5 NH-CO-OC2H5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,1 Mol 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol in 70 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 20 Minuten bei 700C 3-Amino-5-trifluormethyl-7-äthoxycarbonylamino-indazol^
2-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: Theorie).
229 - 2300C; 89 % der
Le A 16 066
- 26 -
809825/0940
Beispiel 19
0,1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol werden unter Rühren in 100.ml Pyrokohlensäure-diäthylester 5 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 ml Diäthyläther zu und isoliert durch Absaugen J-Amino-S-chlor-indazol-i-carbonsäure-äthylester in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt: 190 - 192°C; 60 96 der Theorie).
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und 0,5 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 500 ml Äthanol in 10 Stunden bei 8O0C in 70 %iger Ausbeute.
b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und 0,22 Mol Chlorkohlensäure-äthylester in 150 ml Pyridin in 1 Stunde bei 20 - 30°C in 35 tfiger Ausbeute. .
c) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäureäthylester in 80 ml 2,4,6-Trimethylpyridin in 15 Minuten bei
1700C in 90 %iger Ausbeute.
d) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,1 Mol 3-Amino-6-chlOr-indazol und 0,12 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 50 ml Chinolin in 1 Stunde bei 20 - 300C und anschließend 30 Minuten bei 16O°C in 65 %iger Ausbeute.
Le A 16 066 - 27 -
60982 5 /0940
Beispiel 20
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,07 Mol 3-Amino-indazol-2-carbonsäure-äthylester in 50 ml Nitrobenzol in 10 Minuten bei 2100C 3-Amino-indazol-1-earbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 163 - 1650C; 83 % der Theorie).
Beispiel 21
NH.
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-4-chlor-indazol und 0,055 Mol Chlorkohlensäure-methylester in 50 ml Pyridin in 1 Stunde bei 20 - 30 C 3-Amino-4-chlor-indazol-1-carbonsäuremethylester (Schmelzpunkt: 190 - 1910C; 58 % der Theorie).
Beispiel 22
C 0 OC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-4-chlor-indazol und 0,105 Mol Chlorkohlensäure-äthylester in 80 ml Pyridin in Stunde bei 500C 3-Amino-4-chlor-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 167 - 1690C; 62 % der Theorie).
Le A 16 066
- 28 -
6 0 9825/0940
Beispiel 23
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-6-chlorindazol-2-carlDonsäure-methylester in 50 ml 2-Methyl-pyridin in 15 Minuten bei 1250C 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäuremethylester (Schmelzpunkt: 210 - 2110C; 55 % der Theorie).
Beispiel 24
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,04 Mol 3-Amino-6-chlorindazol-2-carbonsäure-n-butylester in 25 ml Pyridin in 15 Minuten bei 1000C 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 139 - 1400C; 61 % der Theorie).
Beispiel 25
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,06 Mol 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol in 50 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 2 Stunden bei 750C 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 185 - 1860C; 68 % der Theorie).
Le A 16 066 - 29 -
609825/09AO
Beispiel 26
COOCH3
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,065 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-methylester in 70 ml 4-Methyl-pyridin in 5 Minuten bei 1400C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-methylester (Schmelzpunkt: 177 - 1780C; 55 % der Theorie).
Beispiel 27
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,175 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester in 80 ml 2,4,6-Trimethylpyridin in 30 Minuten bei 1700C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 181 - 183°C; 87 % der Theorie).
Beispiel 28
C OO-CH
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,04 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-isopropylester in 25 ml Nitrobenzol in 15 Minuten bei 2100C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäur e-isopropylester (Schmelzpunkt: 162-163°C; 57 % der Theorie).
Le A 16 066 - 30 -
609825/0940
si
Beispiel 29
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,02 Mol 3-Amino-5-trlfluorme thyl-indazol-2-carbonsäure-n-butylester in 15 ml 1,2-Dichlorbenzol in 15 Minuten bei 175°G 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 125 - 1270C; 80 % der Theorie).
Beispiel 30
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,04 Mol 3-Amino-6-trifluorme thyl-indazol und 50 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 25 ml Äthanol in 2 Stunden bei 800C 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 168 - 169°C; 64 % der Theorie).
Beispiel 31
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,03 Mol 3-Amino-6-trifluorme thyl-indazol-2-carbonsäure-n-butylester in 20 ml Nitrobenzol in 10 Minuten bei 200°C ^-Amino-ö-trifluormethyl-indazol-icarbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 133 - 1340C; 80 % der Theorie).
Le A 16 066 - 31 -
60 98 25 /09A0
Beispiel 32
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5-nitroindazol-2-carbonsäure-äthylester in 50 ml Nitrobenzol in 5 Minuten bei 2100C 3-Amino-5-nitro-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 236 - 2370C; 93 % der Theorie).
Beispiel 33
H5C2O-OC-HN
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,15 Mol 3-Amino-5-nitro-indazol durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Tetrahydrofuran bei 750C und anschließende Umsetzung der vom Katalysator befreiten Lösung mit 0,6 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 2 Stunden bei 50 C 3-Amino-5-äthoxycarbonylamino-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 173 -1740C; 42 % der Theorie).
Beispiel 34
COOC2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,07 Mol 3-Amino-5-cyan-indazol und 0,08 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 50 ml 3-Methyl-pyridin in 15 Minuten bei 2O0C und anschließend 10 Minuten bei 1000C 3-Amino-5-cyan-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 57 % der Theorie).
Le A 16 066
- 32 609825/0940
Beispiel 35
NH2 C00C2H5
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,1 Mol 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol-2-carbonsäure-äthylester in 30 ml Nitrobenzol in 1 Stunde bei 2100C 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 217 - 2180C; 60 % der Theorie).
Beispiel 36
5>3αγΓ;τ__Ί/ΝΗ2
-Ν
H5C2O-OC-NH
Analog Beispiel 19 erhält man aus 0,025 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-7-äthoxycarbonylamino-indazol-2-carbonsäure-äthylester in 30 ml Dimethylformamid in 1 Stunde bei 155°C 3-Amino-5-trifluormethyl-7-äthoxycarbonylamino-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 236 - 2370C; 65 % der Theorie).
Beispiel 37
ci/^Vn-C0-n:
Zu 0,1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol in 50 ml Pyridin tropft man unter Rühren 0,15 Mol Dimethylcarbamidsäurechlorid, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigt. Nach 11/2 Stunden läßt man 250 ml Wasser zulaufen und isoliert das Reaktionsprodukt durch Absaugen. Durch Auflösen in Chloroform, Abfiltrieren eines Nebenproduktes vom Schmelzpunkt 237 - 2380C und Eindampfen der Lösung erhält man 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäure-dimethylamid (Schmelzpunkt: 178 - 1800C; 58 % der Theorie).
Le A 16 066 - 33 -
609825/0940
Beispiel 38
0,06 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol-2-carbonsäure-dimethylamid werden in 25 ml Nitrobenzol unter N2 15 Minuten auf 2100C erhitzt. Durch Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man 3-Amino-6-chlor-indazol-1 ^-carbonsäure-dimethylamid (Schmelzpunkt: 170 - 172°C; 68 % der Theorie).
Beispiel 39
CO-NH-Ci
Zu 0,025 Mol 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol in 25 ml Chloroform tropft man 0,0275 Mol n-Butylisocyanat, wobei die Temperatur auf 300C ansteigt. Man rührt 3 Stunden bei 200C und abschließend noch 15 Minuten bei 600C und erhält nach dem Eindampfen 3-Amino-6-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid (Schmelzpunkt: 81 830C), welches durch kurzes Erhitzen auf 2000C im Nitrobenzol in 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-butylamid umgelagert wird. (Schmelzpunkt 140 - 142°C; 86 % der Theorie).
Beispiel 40
CO-NH-CH3
Analog Beispiel 39 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol Le A 16 066 - 34 -
609825/0940
und 0,1 Mol Methylisocyanat in 100 ml Pyridin in 30 Minuten bei 10-15GC 3-Amino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-methylamid (Schmelzpunkt: 148 - 1500C; 50 % der Theorie).
Beispiel 41
C 0-NH-C2H5
Analog Beispiel 39 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol und 0,05 Mol Äthylisocyanat in 100 ml Pyridin in 1 Stunde bei 10 - 150C 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure -äthylamid (Schmelzpunkt: 131 - 132°C; 47 % der Theorie).
Beispiel 42
COOC2H5
0,05 Mol 3~Amino-4-chlor-indazol-1-carbonsäure-äthylester und 0,125 Mol 40 9oige Formalinlösung werden in 50 ml Ameisensäure 5 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Destillation des Rückstandes erhält man 3-Dimethylamino-4-chlorindazol-1-carbonsäure-äthylester (Siedepunkt Q . 160°C; Schmelzpunkt: 60 - 620C; 70 % der Theorie).
Beispiel 43
COOC2H5
Le A 16 066 - 35 -
6098 2 5/0940
)-D-cnIor-in<
Analog Beispiel 42 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-b-chIor-indazol-1-cart>onsäure-äthylester und 0,25 Mol 40 %ige Formalinlösung in 150 ml Ameisensäure in 5 Stunden bei 1000C 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 98 - 100 C; 69 % der Theorie).
Beispiel 44
0,04 Mol 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol und 0,04 Mol Natriumamid werden in 50 ml Toluol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Bei 600C tropft man 0,04 Mol Dimethylcarbamidsäurechlorid zu und hält diese Temperatur unter Rühren 7 Stunden lang aufrecht. Nach dem Erkalten wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol-1 -carbonsäure-dimethylamid (Siedepunkt Q ,,- 1700C, Schmelzpunkt: 65 - 66°C; 75 % der Theorie).
Beispiel 45
Analog Beispiel 44 erhält man aus 0,01 Mol 3-Dimethylamino-6-chlorindazol und 0,0125 Mol Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Stunden bei 200C 3-Dimethylamino-6-chlor-indazol-1-carbonsäure-n-butylester (Schmelzpunkt: 80 - 810C; 71 % der Theorie).
Le A 16 066 - 36 -
609825/0940
Beispiel 46
COOC2H5
Analog Beispiel 44 erhält man aus 0,025 Mol 3-Dimethylamino-5-trifluormethyl-indazol und 0,0275 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 11/2 Stunden bei 70-800C 3-Dimethylamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Siedepunkt q ^ 110 C, Schmelzpunkt: 84 - 860C; 93 % der Theorie).
Beispiel 47
CF3
CH3
0,2 Mol 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol und 0,05 Mol Dimethylcarbamidsäurechlorid werden in 20 ml Pyridin 4 Stunden auf 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen läßt man 150 ml Wasser zulaufen und isoliert das auskristallisierte Reaktionsprodukt durch Absaugen. Durch Umlösen aus Äthanol erhält man 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-dimethylamid (Schmelzpunkt: 198 - 2000C; 57 % der Theorie).
Beispiel 48
i-CHO
COOC2H5
Le A 16 066 - 37 -
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df
Analog Beispiel 47 erhält man aus 0,05 Mol 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol und 0,1 Mol Chlorkohlensäure-äthylester in 100 ml Pyridin in 3 Stunden bei 30°C 3-Formylamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 185 - 1870C; 65 % der Theorie).
a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 47 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,1 Mol 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäure-äthylester und 50 ml Ameisensäure in 5 Stunden bei 1000C in 78 %iger Ausbeute.
Le A 16 066 - 38 -
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SS
Die Konstitution der Reaktionsprodukte wurde durch Elementaranalyse, teilweise auch durch massenspektrometrische Molekulargewichtsbestimmung gesichert. Bei isomeren Verbindungen wurde die Einheitlichkeit sowie die Stellung der Substituenten vor allem durch physikalisch-chemische Untersuchungsmethoden, insbesondere
1 1Q
H- und F -Kern-Resonanz-, IR- und UV-Spektroskopie gesichert.
Beispiele für die Herstellung von in der Literatur bisher nicht beschriebenen Ausgangsmaterialien:
3-Amino-4-trifluormethyl-indazol (Schmelzpunkt: 129 - 1300C) aus 2,6-Dimethylbenzonitril durch Chlorierung zu 2-Chlor-6-trichlormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 121 - 122°C) und anschließende Fluorierung zu 2-Chlor-6-trifluormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 45 - 470C) und Reaktion mit Hydrazinhydrat in Dioxan bei 1500C. im Autoklaven.
3-Amino-7-trifluormethyl-indazol (Schmelzpunkt: 101 - 1020C) aus 2,3-Dimethyl-benzonitril durch Chlorierung zu 2-Chlor-3-trichlormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 106 - 107°C) und Fluorierung zu 2-Chlor-3-trifluormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 37 - 390C) und Reaktion mit Hydrazinhydrat in Dioxan bei 1500C im Autoklaven.
3-Amino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol (Schmelzpunkt: 227 228°C) aus 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethyl-benzonitril und Hydrazinhydrat analog J. ehem. Soc. [London] 1959, 2363.
3,7-Diamino-5-trifluormethyl-indazol (Schmelzpunkt: 198 - 1990C) aus 3-Amino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Dimethylformamid.bei 500C.
3-Amino-5-cyan-iridazol (Schmelzpunkt: 224 - 2250C) aus 4-Chlorisophthalsäure-dinitril und Hydrazinhydrat analog J. ehem. Soc. [London] 1959» 2363.
3-Dimethylamino-6-chlor-indazol (Schmelzpunkt: I31 - 132°C) aus 3-Dimethylamino-6-ehlor-indazol-i-carbonsäure-äthylester und 10 %iger Natronlauge in Methanol bei pH 10 und 20°C.
3-Dimethylamino-5-trifluormethyl-indazol (Schmelzpunkt: 193 1960C) aus 3-Dimethylamino-5-trifluormethyl-indazol-1-carbonsäureäthylester und 10 %±gev Natronlauge in-Methanol bei pH 10 und 200C.
Le,A 16 066 . - 39 -
609825/0940

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Amino-indazol-carbonsäure-Derivate der isomeren Formeln
    (I a)
    CO-Y
    (I b)
    in welchen
    Y für Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino steht, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
    für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und für 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino,' Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-indazol-carbonsäure-Derivaten der Formeln
    (I a) CO-Y
    in welchen
    Y für Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino steht, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und ρ
    R für 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-indazole der tautomeren Formel
    Le A ,16 066
    - 40 ■
    60982 5/0940
    II
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kohlensäure-Derivaten der Formel
    Y-CO-X
    in welcher „4
    Y für den Rest OR oder den Rest N' ,- , wobei R ,
    ^R5
    4 5
    R und R jeweils niederes Alkyl bedeuten, steht und
    X für Halogen oder für den Fall, daß Y für OR3 steht den Rest 0-COOR^, wobei R^ die unter Y angegebene Bedeutung hat, steht oder
    X+Y gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel =NR , wobei R niederes Alkyl bedeutet, steht
    in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen - 20 und +2500C umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Aminogruppe in 3-Stellung mit Ameisensäure formyliert oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure methyliert,
  3. 3. ^-Amino-indazol-carbonsäure-Derivate der Formeln Ia und Ib in Anspruch 1, in welchen
    Y, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen
    und 2
    R für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe 'Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonylamino steht.
    Le A 16 066 - 41 -
    609825/0 940
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3-Amino-indazol-carbonsäure~Derivat gemäß Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von anaigetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet,
    daß man J-Amino-indazol-carbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. - · ;
    Le A 16 066
    .! 60 98-2 57 0:9Ϊ0
    .■: ORlGlNALiNSPECTED
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