DE2658544A1

DE2658544A1 - Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2658544A1
Application number: DE19762658544
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Shigeharu Tamada; Eiyu Yo; Shiro Yoshizaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-10-08
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1978-04-13
Also published as: BE849794A; SE434395B; CH618431A5; NL174041C; AU2085576A; NL7614329A; GB1540628A; JPS5346983A; SE7614539L; FR2378521A1; CA1074801A; DE2658544C2; JPS609713B2; NL174041B; US4223137A; FR2378521B1

Description

Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Carbostyrilderivate sind als wertvolle Pharmaceutica bekannt. Repräsentative Verbindungen dieser Art sind z.B. in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3, S. 260 - 266 (1972), JA-PS 38 789/1971 und Chemical Abstracts, Bd. 62, 16212e (1965) beschrieben. Allerdings ist aus diesen Druckschriften nicht bekannt, daß Verbindungen mit einer /i-Acyloxy-2-(alkylamino27"⁰IkY¹S¹^PPe ⁱⁿ der 5-Stellung und/ oder einer Acyloxygruppe in der 8- und/oder 2-Stellung der Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyrilgruppierung ausgezeichnete ß-Adrenorezeptor-stimulierende Wirkung besitzen.

— 2 —

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Carbostyril- und 3f4-Dihydrocarbostyrilderivate mit einer 1-Hydroxy-2-(substituierten-amino)-alkylgruppe in der 5-Stellung und einem Substituenten in der 1- und/oder 8-Stellung der Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyrilgruppierung sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind in der NL-PA 74 16844 und den Deutschen Patentanmeldungen P 24 61 595.0-44, P 24 615 96.1-44, P 24 616 04.4-44, P 24 618 60.8-44, P 24 618 61.9-44,beschrieben. Diese Verbindungen besitzen ß-Adrenorezeptor-stimulierende Wirkung und finden therapeutische Anwendung z.B. als Bronchodilatoren, periphere Vasodilatoren und antihypertensive Mittel, insbesondere zur Behandlung von Bronchialasthma .

Es wurde nun gefunden, daß Carbostyril- und 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel (I) ebenfalls ausgezeichnete ß-Adrenorezeptor-stimulierende Wirkung besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I)

OR R ₅ (I)

CH - CH -uf- c

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff a tome, Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylreste bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar-

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stellt, R^ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist:

oder

wobei R^ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens

AO Ί

einer der Reste R , R oder R^ ein Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

In der Zeichnung ist die Beziehung zwischen der Aktivitätsdauer (ß-Stimulierung) und der prozentualen Inhibierung von Histamin-induzierten Bronchospasmen nach der intravenösen Verabfolgung einer Vergleichsverbindung (Verbindung II) und von erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen j5, 4 und 10) an anästhesierte.Hunde in einer Dosis von 1 ug/kg Körpergewicht graphisch dargestellt.

4 c β

Die Alkylreste R , R-" und R sind z.B. geradkettige oder verzweigte Alkylr.este mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe.

Unter Cycloalkylcarbonylresten werden z.B. Cycloalkylcarbonylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonyl- und Cycloheptylcarbonylgruppe.

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Unter Cycloalkylalkanoylresten werden z.B. Cycloalkylalkanoylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppierung und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanoylgruppierung verstanden, wie die Cyclopropylacetyl-, 4-Cyclopentylbutanoyl-, 3-Cyclohexylpropanoyl-, 3-Cycloheptylbutanoyl- und 3-Cyclohexyl-2-methylpropanoylgruppe.

Unter Benzoylresten werden z.B. Benzoylreste verstanden, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Hydroxylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe, substituiert sein können. Spezielle Beispiele für derartige Benzoylreste sind die Benzoyl-, o-Methylbenzoyl-, m-Äthylbenzoyl-, p-Isopropylbenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Fluorbenzoyl-, o-Brombenzoyl-, 3>4-Äthylendioxybenzoyl-, p-Methoxybenzoyl-, o-Hydroxybenzoyl-, p-Isopropoxybenzoyl-, 3,4-Diäthoxybenzoyl- und 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe.

Unter Cycloalky!resten werden z.B. Cycloalkylreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Die Phenylalkylreste R und R sind z.B. Phenylalkylreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppierung aufweisen und gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, wie sie vorstehend für den Benzoylrest genannt wurden, aufweisen können. Spezielle Beispiele für derartige Phenylalkylreste sind die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, '4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-, i-Methyl-2-phenyläthyl-, 3,4-Dimeth oxyphenäthyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenäthyl- und 3,4-Äthylendioxyphenäthylgruppe.

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Λ*

In den Phenylalkylcarbonylresten leitet sich die Phenylalkylgruppierung z.B. von den vorstehend für R^ genannten Phenylalkylresten ab. Spezielle Beispiele sind die Phenylacetyl-, 2-Phenyläthylcarbonyl-, p-Methylphenylacetyl-, 4-Phenylbutylcarljonyl-, 2-Phenyl-1-methyläthylcarbonyl-, 3,4-Dimethoxyphenäjbhylcarbonyl- und 3-(4-Chlorphenyl) butylcarbonylgruppe.

Die Alkanoylreste sind z.B. geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, 2-Methylbutyryl-, Pentanoyl-, 2,2-Dimethylpropionyl-, 3-Hethylbutanoyl-, Hexanoyl- und 3»3-Diine thylbutyrylgrupp e.

Unter 5- oder 6-gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ringen werden z.B. heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatomen verstanden,. wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, die gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, substituiert sein können, z.B. die 2--Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe.

Die Halogenatome umfassen z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Bromatome.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren ab, z.B. von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsaure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure .

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-A*

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate; d.h. die Teilstruktur der Formel

umfaßt sowohl Carbostyrilverbindungen als auch 3,4-Dihydrocarbostyrilverbindungen der Teilstrukturen:

und

Diese Definition gilt auch für die Verbindungen der Formel (Id).

Die Carbostyril- und 3>^-Dihydrocarbostyrilverbindung können in Bezug auf die 2-Stellung sowohl in der Keto- als auch der Enolform vorliegen und lassen sich in der 2-Stellung daher wie folgt acylieren:

0-Acyl

Die Carbostyrilverbindungen der Formel (I) umfassen Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Id)

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OH R . _

Il /R⁵

CH-CH-N r \_R6

(Ia)

OR

CH-CH-N'

R-

(Ib)

(Ic)

OR² R _R5

CH - CH -N^ 6 R

(Id)

in denen R /R , R , B? und R die vorstehende Bedeutung haben.

Die Carbostyrilverbindungen der Erfindung lassen sich aus Verbindungen der Formel (IV) oder (V) durch Acylierung nach einem der in dem folgenden Reaktionsschema wiedergegebenen Verfahren herstellen:

8 -

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-JOf-26585U

Reaktlonsschema

(ix)

X¹COCHX (VIII.)

(VII)

HN

(VI)

CO-CH-N

.R"

OH R

CH-CH-N

(A)

OR

(I Φ

Acylierung

Acylierungsverfahren (A) oder (B)

Acylierungs-

m fahren, . . oder (D)_

Acylierungsverfahren

(C) CO-CH-N

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(III)

(Ia)

(Ib)

(Ic)

- fir -ZA

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Nach dem in dem Reaktionsschema angegebenen Verfahren lassen sich die erfindungsgemäßen Ausgangsmaterialien der Formel (IV) dadurch herstellen, daß man

(a) 8-Hydroxycarbostyril oder 8-Hydroxy-3>4-dihydrocarbostyril der Formel (IX)

mit einem a-Halogenalkansäurehalogenid der Formel (VIII)

2}

j {VIII)

X-CH-COX·

4
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und X¹ gleich oder verschieden sind und Halogenatome darstellen, umsetzt,

(b) das erhaltene 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril oder 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (VII)

* (VII)

COCHX

4
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amin der

Formel (VI)

HN ₆ * (VI)

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in der R^D und R Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, umsetzt, und gegebenenfalls

(c) das erhaltene 5-(oc-substituierte-Aminoalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril oder 5-(ct-substituierte-Aminoalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (V):

(V)

4 5 6
in der R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff durch katalytische Reduktion oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels reduziert.

Als oc-Halogenalkansäurehalogenide der Formel (VIII) eignen sich z.B. oc-Chlorpropionylchlorid, oc-Brompropionylchlorid, a-Chlorbutyrylchlorid, a-Brombutyrylchlorid, a-Brombutyrylbromid und a-Chlorvalerylchlorid.

Die Reaktion zwischen dem Carbostyril der Formel (IX) und dem α-Halogenalkansäurehalogenid der Formel (VIII) kann unter Verwendung einer Lewis-Säure als Katalysator in einer Menge von etwa 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro Mol des eingesetzten Carbostyrils der Formel (IX) durchgeführt werden, z.B. von Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(Il)-chlorid oder Bortrifluorid. Das a-Halogenalkansäurehalogenid der Formel (VIII) kann in äquimolarer Menge oder in großem Überschuß gegenüber dem Carbostyril der Formel (IX) eingesetzt werden, jedoch verwendet man im allgemeinen etwa 2 bis 20 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol,

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pro Mol des eingesetzten Carbostyrils der Formel (IX). Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. von Kohlenstoff disulfid, Nitrobenzol, Diäthyläther oder Dioxan. Die Reaktion erfolgt z.B. in Gegenwart des genannten Katalysators vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur (etwa 0 bis 3O⁰C) bis etwa 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80⁰C, über etwa 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 4 bis 10 Stunden. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in dem etwa 0,5 bis 20-fachen, vorzugsweise 2 bis 10-fachen Volumen der Reaktanten eingesetzt.

Zur Reaktion mit dem 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril bzw. 5-(oc-Halogenalkanoyl)-8-hydroxy-3,4—dihydrocarbostyril der Formel (VII) geeignete Amine der Formel (Vl) sind z.B. Ammoniak, Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamin, sowie Phenylalkylamine, wie Benzylamin, a-Methylbenzylamin, α,α-Dimethylbenzylamin, Phenäthylamin und α,α-Dimethylphenäthylamin, und substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.

Die Reaktion zwischen dem Amin der Formel (VI) und dem 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyril bzw. 5-(cc-Halogenalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (VIl) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, da das Amin als Lösungsmittel dient. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion jedoch in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan oder Diäthyläther, Ester, wie Äthylacetat, aromatischem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Nitril, wie Acetonitril. Hierbei sind Äthanol und Isopropanol bevorzugt.

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Die Reaktion kann unter Verwendung einer äquimolaren Menge des Amins der Formel (Vl) durchgeführt werden; insbesondere in Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet man jedoch einen großen Aminüberschuß, vorzugsweise etwa 2 bis 10 Mol Amin pro Mol des 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxycarbostyri]s bzw. 5-(a-Halogenalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (VII). Die Reaktion erfolgt bei Atmosphärendruck bis zu etwa 10 atm und Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bis 100⁰C, in einem geeigneten Lösungsmittel oder unter Verwendung des Amins der Formel (VI) als Lösungsmittel.

Die Reduktion des erhaltenen 5-(a-substituierten-Aminoalkanoyl)-8-hydroxycarbostyrils bzw.5-(oc-substituierten-Aminoalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrils der Formel (V) zu den erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen der Formel (IV) kann durch übliche Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch übliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Platinschwarz oder Platinoxid, mit Wasserstoff erfolgen.

Das Reduktionsmittel kann z.B. in einer Menge von etwa 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol, pro Mol des Carbostyrils der Formel (V) in einem Lösungsmittel unter Kühlung bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 20 bis 50⁰C, eingesetzt werden. Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel werden als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, angewandt, während bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel vorzugsweise ein nichtwäßriges Lösungsmittel, wie wasserfreier Diäthyläther, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran, angewandt wird.

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Die katalytische Reduktion erfolgt unter Verwendung des genannten Katalysators in einer Menge von z.B. etwa 0,05 bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol, pro Mol des Carbostyrils der Formel (V) in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von Atmosphärendruck bis etwa 100 atm, vorzugsweise Atmosphärendruck bis etwa 50 atm, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 120°C. Hierbei wird das Reduktionssystem vorzugsweise gerührt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die katalytische Reduktion bei einer Temperatur oberhalb etwa 50⁰C und Atmosphärendruck bzw. einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt.

Das erhaltene 8-Hydroxycarbostyril oder 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel (IV) kann durch Acylierung mit einem Carbonsäurehalogenid oder einem Carbonsäureanhydrid als Acylierungsmittel in Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) bzw. (Id) überführt werden. Verbindungen der Formel (Ia) können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (V) mit einem Carbonsäurehalogenid oder einem Carbonsäureanhydrid eines Acylierungsmittels in Verbindungen der Formel (III) überführt und diese dann auf dieselbe Weise wie bei der Reduktion von Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (IV) reduziert.

Die Acylierung des erhaltenen 8-Hydroxycarbostyrils oder 8-Hydroxy-3,4—dihydrocarbostyrils der Formel (V) oder (IV) kann nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren zur Acylierung von Hydroxylgruppen erfolgen. Typische und bevorzugte Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate werden im folgenden näher erläutert.

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Die Carbostyrile der Formel (IV) enthalten drei Hydroxylgruppen, einschließlich einer Enolgruppe in der 2-Stellung, so daß eine konkur&erende Acylierung dieser Hydroxylgruppen in folgender Reihenfolge erfolgt:

8-Hydroxylgruppe > 2-Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppe in der Seitenkette in 5-Stellung des Carbostyrilkerns,' 8-Hydroxylgruppe > Hydroxylgruppe in der Seitenkette in 5-Stellung des 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns. Außerdem unterliegen O-acylierte Carbostyrile der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) der sauren oder alkalischen Hydrolyse und der katalytischen Reduktion in folgender Reihenfolge: 2-0-Acyl > 8-0-Acyl oder 5-0-Acyl, wobei unter Spaltung der Acylreste Hydroxylgruppen entstehen. Durch geeignete V/ahl der Acylierungsbedingungen sowie der Hydrolyse- und/oder Reduktionsbedingungen kann daher eine breite Vielzahl von acylierten Carbostyrilderivaten hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß angewandten Acylierungsverfahren lassen sich je nach der Acylierungsstellung in Acylierungsverfahren (A) bis (D) unterteilen.

Unter Carbonsäurehalogeniden und Carbonsäureanhydriden werden Acylierungsmittel verstanden, deren Acylgruppe den vor-

12 ^5 stehend definierten Acylresten R , R oder R^ entspricht.

Unter den Bedingungen des Acylierungsverfahrens (A) wird mindestens eine Hydroxylgruppe in der 2-Stellung, in der Seitenkette in 5-Stellung bzw. in der 8-Stellung des Carbostyrils bzw. 3,4-Dihydrocarbostyrils acyliert,wobeieine 2-acylierte Verbindung, eine 8-acylierte Verbindung oder eine Verbindung mit einer Acylgruppe in der Seitenkette in der 5-Stellung des Carbostyrils oder 3>4-Dihydrocarbostyrils als Einzelverbindung oder Verbindungsgemisch entsteht. Das erhaltene acylierte Produkt kann auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, fraktionierte Umkristallisierung,

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Säulenchromatographie und/oder DünnschichtChromatographie, so daß die acylierten Produkte der Erfindung als Einzelsubstanzen erhalten werden.

Unter den Bedingungen der Acylierungsverfahren (B) und (C) können 8- und/oder 5-Hydroxylgruppen des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils selektiv acyliert werden, wobei der Reaktivitätsunterschied dieser Hydroxylgruppen gegenüber dem Acylierungsmittel genutzt wird.

Acvlierungsverfahren (A)

Die Acylierung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids oder Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die zur Acylierung eingesetzte Menge des Acylierungsmittels ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 0,5 Mol bis zu einem molaren Überschuß pro Mol des zu acylierenden Carbostyrils. Die Acylierung wird vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -30 bis +200⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 70⁰C, durchgeführt. Hierbei nimmt die Acylierungszeit mit steigender Acylierungstemperatur ab.

Die Acylierung kann auch unter Verwendung einer anorganischen Base oder eines organischen tertiären Amins als Halogenwasserstoff acceptor durchgeführt werden. Beispiele für derartige Halogenwasserstoffacceptoren sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin und Chinolin.

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Acvlierungsverfahren (B)

Dieses Acylierungsverfahren kann zur Acylierung einer Hydroxylgruppe in der 8-Stellung des Carbostyrils oder 3»4~Dihydrocarbostyrils angewandt werden.

Die Acylierung erfolgt dadurch, daß man zunächst ein Carbostyril mit einer 8-Hydroxylgruppe mit einer Alkalimetallverbindung in einem inerten Lösungsmittel auf übliche Weise in das Alkalimetallsalz überführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan. Beispiele für geeignete Alkalimetallverbindungen sind Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid, Alkalimetalle, wie Natriummetall und Kaliummetall, sowie Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.

Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Alkalimetallsalz mit einem Carbonsäurehalogenid als Acylierungsmittel etwa 1 bis 12 Stunden in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 70⁰C, vorzugsweise 0⁰C bis Raumtemperatur, zu einem 8-acylierten Carbostyril umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Hydroxylgruppe in 8-Stellung kann somit selektiv acyliert werden, indem man sie zunächst in ein Alkalimetallsalz überführt und dieses anschließend acyliert.

Die Acylierung kann auch ohne Entfernen des Lösungsmittels durchgeführt werden, das zur Umwandlung der 8-Hydroxylgruppe in das Alkalimetallsalz verwendet wurde, wenn sich das Lösungsmittel gegenüber dem in der anschließenden Acylierungsstufe eingesetzten Acylierungsmittel inert verhält. Beispiele

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für Lösungsmittel dieser Art sind die vorstehend genannten Lösungsmittel, mit Ausnahme von Alkoholen.

Die Alkalimetallverbindung und das Acylierungsmittel werden z.B. in einer Menge von etwa 0,5 Ms 2 Mol, vorzugsweise der äquimolaren Menge bis 1,3 Mol, pro Mol des zu acylierenden Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils eingesetzt.

Die Acylierung kann auch ohne Umwandlung der 8-Hydroxylgruppe in ein Alkalimetallsalz durchgeführt werden, wenn man Pyridin als Acylierungsmittel verwendet. Bei diesem Verfahren erfolgt die Acylierung unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids oder eines Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel in etwa der äquimolaren Menge bis zu etwa 1,5 Mol pro Mol des zu acylierenden Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrols über etwa 30 Minuten bis 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 70⁰C, vorzugsweise 0⁰C bis Raumtemperatur.

Acylierungsverfahren (C)

Dieses Acylierungsverfahren eignet sich z.B. zur Acylierung der Hydroxylgruppe in der Seitenkette in 5-Stellung des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils.

Das Verfahren kann so durchgeführt werden, daß man zunächst die 8-Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe schützt, hierauf die 5-Hydroxylgruppe mit einem Acylierungsmittel acyliert und schließlich die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion abspaltet. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Benzyl-und ρ-Nitrοbenzylgruppe.

Die Acylierung erfolgt z.B. unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids oder eines Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel in einer Menge von etwa 0,5 Mol bis zu einem molaren Überschuß, vorzugsweise der äquimolaren Menge bis 1,3 Mol, pro Mol des zu acylierenden Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils über etwa 1 bis 2k Stunden bei einer Temperatur von etwa -30 bis +200⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 70⁰C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.

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Die für diesen Zweck geeigneten Lösungsmittel entsprechen den für das Acylierungsverfahren (A) genannten Lösungsmitteln, Auch bei diesen Verfahren können die für das Acylierungsverfahren (A) genannten anorganischen Basen oder organischen tertiären Amine als Halogenwasserstoffacceptoren eingesetzt werden.

Die katalytische Reduktion zum Abspalten der Schutzgruppe in der 8-Stellung kann auf die zum Entfernen der Benzylgruppe aus einer -O-Benzylgruppe übliche Weise erfolgen, vorzugsweise durch katalytische Reduktion des 8-geschützten Carbostyrils oder 3f4—Hydrocarbostyrils in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz oder Raney-Nickel, über einen Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 50 ⁰C und einem Druck von Atmosphärendruck bis etwa 3 atm in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Dioxan. Die genannten Verfahrensparameter und Lösungsmittel sind jedoch nicht kritisch, sondern können je nach der Art des eingesetzten Acylierungsmittels variiert werden.

Acvlierungsverfahren (D)

Dieses Acylierungsverfahren eignet sich z.B. zur Acylierung sowohl der Hydroxylgruppe in 8-Stellung als auch der Hydroxylgruppe in der Seitenkette in 5-Stellung des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils.

Das Verfahren kann unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenide oder eines Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten aprotischen Lösungsmittels, z.B. eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan, eines stark sauren bis schwach sauren Lösungsmittels, z.B. einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure oder

809815/0500 " ¹⁹ "

-VS-

Trifluoressigsäure, oder Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, "bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur Ms 150⁰C, vorzugsweise 50 bis 90⁰C, über einen Zeitraum von etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden stark saure bis schwach saure Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure oder Essigsäure, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel mit den genannten aprotischen Lösungsmitteln angewandt. Bei Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels kann die Acylierung gegebenenfalls auch unter Verwendung der für das Acylierungsverfahren (A) genannten anorganischen Basenbzw. organischen tertiären Amine erfolgen.

Das Acylierungsmittel wird in einer Menge von z.B. etwa 1,5 Mol bis zu einem molaren Überschuß, vorzugsweise 2,0 bis 2,5 Mol, pro Mol des zu acylierenden Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils eingesetzt.

Durch Kombination der Acylierungsmethoden (A) bis (D) können auch Carbostyrile und 3>4·- Dihydrocarbostyrile hergestellt

1 2 3
werden, bei denen R , R und R verschiedene Acylreste bedeuten, z.B. Verbindungen der Formel (Ia), bei denen R unterschiedliche Acylreste bedeutet, und Verbindungen der Formel (Id), bei denen R , R und R^ unterschiedliche Acylreste sind. Diese Verbindungen können auch aus Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (B) und (III) hergestellt werden, imdem man geeignete Kombinationen der vorstehend beschriebenen Acylierungs-, Hydrolyse- und/oder Reduktionsverfahren anwendet.

Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der Formel (I)

lassen sich somit nach folgenden alternativen Verfahren herstellen:

- 20 -

809815/0500

-J⁷I

(1) Carbostyrilderivate der Formel (I)

I
CH-CH-N

(D

in der R , R , R , R·^ und R die vorstehende Bedeutung haben und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist;

oder

wobei R die vorstehende Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R , R oder R"^ einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbostyrilderivat der Formel (X)

8 4
OR R c

i I /S^D CH - CH - N ₆ R

in der R , R-' und R die vorstehende Bedeutung haben und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist:

oder

- 21 -

809815/0500

7 8 Q
wobei R , R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylreste bedeu-

7 8 ten, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R , R oder R ein Wasserstoffatom ist, etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa -30 bis +200⁰C mit einem Carbonsäur ehalogenid oder einem Carbonsäureanhydrid acyliert;

(2) Carbostyrilderivate der Formel (Ia) bzw. (ib)

Oif R* ^₅ _{Ia)

CH - OH -

in der R²,R⁴, R und R die vorstehende Bedeutung haben, R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt,

sowie deren

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (ic ) bzw.(Iv)

(lc) (Iv)

2. L ς β

in der R, R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Alkalimetallverbindung unter Umwandlung der 8-Hydroxylgruppe in ein Alkalimetallsalz umsetzt und das erhaltene Carbostyril bzw. 3,4-Dihydrocarbostyril etwa

809815/0500 - 22 -

1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa O bis 7O⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid nach dem Verfahren (1) acyliert;

(3) Carbostyrilderivate der Formel" (Ia) bzw. (Ib)

ι .Ρ?

(Ib)

2 4 5 6

in der R ,R,, R^ und R die vorstehende Bedeutung haben, R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt,

sowie deren

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (ic) bzw. (Iv)

OR²" R¹¹ _K

I I /R⁵

CH-CH-N c (ic) (Iv)

in der R²,R , R und R die vorstehende Bedeutung haben,

etwa 30 Minuten bis 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 70⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in der etwa äquimolaren Menge zu etwa 1,5 Mol pro Mol des Carbostyrils bzw. 3_}^-Dihydrocarbostyrils der Formel (Ic) bzw. (Iv)In Gegenwart von Pyridin nach dem Verfahren (1) acyliert;

809815/0500 -23-

(4) Carbostyrilderivate der Formel (Ib) bzw. (ic)

2 i|

OR R _

I I /R⁵

CH-CH-N (■ (Ib)

(ic)

in der R ,R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt,

sowie deren

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, daß man die 8-Hydroxylgruppe eines Carbostyrils oder 3>4--Dihydrocarbostyrils der Formel (la) bzw. (Iv)

OH R

1 /ⁿ - CH - N. fi

(Ia) (Iv)

A 4 ς 6
in der R, R , Br und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Schutzgruppe schützt, das erhaltene 8-geschützte 8-Acylcarbostyril bzw. -3_s4-dihydrocarbostyril etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa -30 bis +200⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Mol pro Mol des 8-geschützten 8-Acylcarbostyrils bzw. -3,4-dihydrocarbostyrils acyliert und die erhaltene Verbindung dann etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 50⁰C unter einem Druck von Atmosphärendruck

- 24 809815/0500

bis etwa 3 atm in Gegenwart eines Lösungsmittels katalytisch reduziert, um die 8-Schutzgruppe abzuspalten (entsprechend Verfahren 1);

(5) Carbostyrilderivate der Formel (I^b)

0 L·

in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben und R und R gleichbedeutend Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrestedarstellen, sowie deren Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril

der Formel (iv)

( Iv)

4 5 6
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, etwa 1 bis 6 Stunden nach dem Verfahren (1) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 150⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von mindestens etwa 1,5 Mol pro Mol des Carbostyrils bzw. 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (iv ) acyliert.

Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) sind:

- 25 -

803815/0500

S-Cyclohexylcarbonyloxy-iJ-O-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, S-Cycloheptylcarbonyloxy-fj-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-3,4-dihydrocarbostyril, e-Cyclopropylcarbonyloxy-S-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, e-Cyclopentylcarbonyloxy-S-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-Cyclobutylacetoxy-5-(1-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril, 8-(3-Cyclohexylpropanoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminopentyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(3-Cyclohexyl-2-methylpropanoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylamino butyl )-carbostyril, e-Cyclohexylacetoxy-S-O -hydroxy- 2-isopropylaminobutyl)-3, kdihydrocarbostyril, 8-Benzoyloxy-5-(i-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-(4-Chlorbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminobutyl)-carbostyril, 8-(4-Fluorbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-(2-Brombenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-butylaminopropyl)-3,4-dihydrocarbostyril , 8-(3,4-Äthylendioxybenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(3-Methoxybenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(4-Isopropoxybenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-(3-Äthylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(2-Propylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-tert,-butylaminoäthyl)-carbostyril, 8-(4-Isopropylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

- 26 809815/0500

S-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy^-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

e-Cyclobutylcarbonyloxy-S-(1-cycloheptylcarbonyloxy-2-tert.-butylaminobutyl)-carbostyril,

8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-(1-cyclobutylcarbonyloxy-2-isopropylaminoäthyl)-carbostyril,

8-(3,4-Methylendioxybenzoyloxy)-5-(1-p-methylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

8-Cyclohexylacetyloxy-5-(1-p-chlorbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril,

8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-benzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril,

e-Cyclohexylcarbonyloxy-S-(1-cyclohexylacetoxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

S-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-α,a-dimethylphenäthylaminobutyl)-carbostyril,

8-(p-Methylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-3',4·-diraethoxyphenäthylaminobutyl)-carbos tyril,

8-(p-Chlorbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-3'-phenyl-1'-raethylpropylaminobutyl)-carbostyril,

e-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-phenathylaminobutyl)-carbostyril,

8-Cyclohexylacetoxy-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy-2-benzylaminobutyl)-carbostyril,

e-Cyclohexylcarbonyloxy^- (1 -p-methylbenzoyloxy-2-phenäthylaminobutyl)-carbostyril,

8-p-Chlorbenzoyloxy-5-('l-p-chlorbenzoyloxy-2-benzylaminobutyl)-carbostyril,

8-Cyclopentylcarbonyloxy-5-(1-cyclopentylcarbonyloxy-2-3',4^fdimethoxyphenäthylarainobutyl)-carbostyril, 8-(3-CyClOhBXyIPrOPaHOyIoXy-S-(1-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril,

8-(3,4-Methylendioxybenzoyloxy)-5-(1-3',4'-methylendioxybenzoyloxy-2-isopropylaminopropyl)-carbostyril, 8-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl )-carbostyril,

e-Cyclohexylcarbonyloxy-S-(i-benzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbos tyril, ..-.-.

809815/0500 _ 27 -

-S-Ci-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

8-(3,4-Dimethoxyphenäthylcarbonyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

8-( 2-Phenyl-1-methyläthylcarbonyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 8-(p-Methylphenylace toxy-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminobutyl)-carbostyril,

8-(3-p-Chlorphenylbutylcarbonyloxy)-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-3,4-dihydro carbo s tyri1,

8-Acetoxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-Butyryloxy-5-(1-butyryloxy-2-tert,-butylaminobutyl)-carbostyril,

8-Hexanoyloxy-5-(1-hydroxy-2-phenäthylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril,

8-(2,2-Dimethylpropionyl-5-(1-hydroxy-2-phenäthylaminobutyl)-carbostyril,

8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-2-(2-methylbutyryl)-chinolin,

8-(3 j 3-Dimethylbutyryloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril,

8-Acetoxy-5-(1-propionyloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, 8-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-5-(i-cyclohexylcarbonyloxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril,

8-(3-Methylbutanoyloxy)-5-(1-benzoyloxy-2-tert.-butylaminobutyl )-3,4-dihydrocarbostyril,

2,8-Diacetoxy-5-(1-acetoxy-2-isopropylaminobutyl)-chinolin, 8- (3,3-Dimethylbutyryloxy)-5-/i-phenylacety3oxy-2- (3,4-dimethoxyphenäthylamino)-butyl7^2-cyclohexylcarbonyloxychinolin, 2,8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-/i-(4-methylbenzoyloxy)-2-(3,4-methylendioxyphenäthylamino)-butyl/-chinolin, 8-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-5-/i-hydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenäthylamino)-butyl7-carbostyril, 8-Acetoxy-5-(1-hydroxy-2-N,N-diäthylaminobutyl)-carbostyril, 8-(3,3-Dimethylbutyryloxy)-5-(1-hydroxy-2-N,N-methyläthylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(p-Methylbenzoyloxy)-5-(1-p-methylbenzoyloxy-2-N,N-dipropyl-

aminobutyl)-carbostyril, .,Ü

809815/0600 _ ₂₈ _

8- (2,2-Dime thy Ipropionyloxy)-5- (1-hydroxy-2-morpholino butyl )-

carbostyril,

8-(p-Methylbenzoyloxy)-5- (i-hydroxy-2-piperidinobutyl)-3,4-di-

hydrocarbostyril,

8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy-2-piperi-

dinobutyl)-carbostyril,

e-Propionyloxy-5-(1-hydroxy-2-pyrrolidinobutyl)-3,4-dihydro-

carbostyril,

8-Acetoxy-5-(1-hydroxy-2-N-methylpiperazinobutyl)-carbostyril, 2,8-Diacetoxy-5-(1-acetoxy-2-imidazolidinoäthyl)-3,4-dihydro-

carbostyril und

8-(p-Methylbenzoyloxy)-5-Z^-hydroxy-2-(2,5-dimethylpiperazino)-

butyl/-carbostyril.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile, Prozente und Verhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.

Bezugsbeispiel 1

(A) 2,7 g 8-Hydroxycarbostyril und 37 ml Chloracetylchlorid werden in 250 ml Nitrobenzol gelöst und langsam mit 85 g Aluminiumchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden bei 70⁰C gerührt, worauf man 500 ml "lOprozentige wäßrige Salzsäure zusetzt und das Nitrobenzol durch Dampfdestillation abtrennt. Nach dem Abkühlen des Gemischs werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit 300 ml heißem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 14,0 g 5-Chloracetyl-8-hydroxycarbostyril als hellgelbe Kristalle, F. 285 bis 287°C (Zers.), erhalten werden.

12,6 g der erhaltenen Verbindung werden in 130 ml Isopropanol suspendiert, worauf man 25,5 g Isopropylamin unter Rühren zu der Suspension tropft und noch weitere 3 Stunden bei 55 bis 60°C rührt. Nach dem Abkühlen des Gemischs stellt man den pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 bis 3 ein, filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und kristallisiert ihn aus Methanol/Dimethylformamid um, wobei 6,5 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-hvdröxycarbostyril-hydrochlorid

8098TISZObOO -29-

ΨΑ

der Formel (V) als hellgelbe Kristalle, F. 286 bis 288°C (Zers.), erhalten werden.

(B) 1,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung v/erden in 40 ml V/asser gelöst, worauf man bei einer Lösungstemperatür von 35 bis 40°C in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Kohle unter Rühren Wasserstoff in die Lösung einleitet. Nach vollständiger Reduktion filtriert man den Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals in Äthanol aufgenommen und wieder zur Trockene eingeengt, um vorhandenes V/asser zu entfernen. Schließlich versetzt man mit Aceton und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äthanol/Aceton um, wobei 0,4 g 5-(2-Isopropylamino-i-hydroxyäthyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid als hellgelbe amorphe Verbindung, F. 210 bis 212⁰C (Zers.), erhalten werden.

Bezugsbeispiel 2

2,5 g 8-Hydroxy-5-(oc-isopropylaminobutyryl)-carbostyril werden mit 50 ml Pyridin versetzt, worauf man unter Kühlung mit Eiswasser 5 ml Isobutyrylchlorid zutropft und noch weitere

2 Stunden rührt. Nach Zugabe von etwa 500 ml Diäthyläther wird der erhaltene Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und in einer geringen Menge kaltem Wasser gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit einer geringen Menge Wasser, Aceton und Diäthyläther gewaschen, wobei ein kristallines Produkt entsteht, das aus Aceton umkristallisiert wird. Hierbei entstehen 2,1 g 8-Isobutyryloxy-5-(oc-isopropylaminobutyryl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 231 bis 233⁰C (Zers.).

Bezugsbeispiel 3

1 g 8-Hydroxy-5-(a-isopropylaminobutyryl)-carbostyril wird mit 20 ml Pyridin versetzt, worauf man unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren 2 ml Isobutyrylchlorid zutropft und noch weitere

3 Stunden sowie 2 Stunden bei einer Temperatur von 35 bis 40⁰C rührt. Nach Zugabe von etwa 200 ml Diäthyläther wird der ent-

- 30 -

809815/0500

standene Niederschlag mit einer geringen Menge kaltem V/asser gerührt und dann nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Das erhaltene kristalline Produkt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,6 g 2,8-Bis-(isobutyryloxy)-5-(a-isopropylaminobutyryl)-chinolin-hydrochlorid, F. 214 bis 215°C (Verfärbung und Zersetzung), erhalten werden.

Beispiel 1

0,4 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 12 ml Pyridin versetzt, worauf man unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren 0,6 ml Isobutyrylchlorid zutropft und noch weitere 3 Stunden rührt. Nach Zugabe von etwa 200 ml Diäthyläther wird der entstandene Niederschlag gründlich mit Diäthyläther gewaschen und in 50 ml Wasser gelöst. Man wäscht die Lösung mit Dichloräthan und engt die wäßrige Schicht zur Trockene ein. Das Produkt wird durch Versetzen des Rückstands mit Aceton kristallisiert und dann aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,33 g 5-(i-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyril-hydrochlorid, F. 228 bis 229 C (Verfärbung und Zersetzung), erhalten werden.

Beispiel 2

1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wird mit 25 ml Pyridin versetzt, worauf man unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren 3 ml Isobutyrylchlorid zutropft und noch weitere 3 Stunden rührt. Nach Zugabe von etwa 200 ml Diäthyläther wird der entstandene Niederschlag mit Aceton versetzt und so kristallisiert. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid, F. 239 bis 24O⁰C (Verfärbung und Zersetzung), erhalten werden.

- 31 -

809815/050(J

Beispiel 3

1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrilhydrochlorid wird in 10 ml Isobuttersäureanhydrid gelöst und mit einigen Tropfen konzentrierter- Schwefelsäure versetzt. Nach 2-stündigem Rühren des Gemischs bei 60°C gibt man 100 ml Diäthyläther zu und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird in 20 ml V/asser gelöst, worauf man die Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung auf einen pH von 7 bis 7,5 einstellt. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Kühlung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert, wobei 0,75 g 5-(1-Isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)~8-isobutyryloxycarbostyril, F. 124 bis 125°C, erhalten werden.

Beispiel 4

1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 3 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt und 30 Minuten bei 6O⁰C gerührt. Hierauf versetzt man 'das Reaktionsgemisch mit Petroläther und stellt den pH des Gemischs mit konzentrierter Salzsäure auf 1 bis 2 ein. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,1 g 5=(1-Isobutyryloxy-2-isopropylaminobutylJ-e-isobutyryloxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat, F. 198 bis 199⁰C, erhalten werden.

Beispiel 5

0,7 g 5-(i-Hydroxy-2-äthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 3 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 30 Minuten bei 6O⁰C rührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Petroläther und stellt den pH des Gemischs mit konzentrierter Salzsäure auf 1 bis 2 ein. Der entstandene

- 32 -

809815/0500

Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol/
Diäthyläther urakristallisiert, wobei 0,8 g 5-(1-Isobutyryloxy-2-äthylaminobutyl)-8-isobutyrlyoxycarbostyril-hydrochlorid, F. 197 bis 198⁰C, erhalten werden.

Beispiel 6

¹ g 5-(i-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril
wird mit 20 ml Pyridin versetzt, worauf man unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren 3 ml Isobutyrylchlorid zutropft und noch weitere 2 Stunden rührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit etwa 500 ml Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird gründlich mit Diäthyläther gewaschen und mit Wasser versetzt. Der wasserunlösliche Anteil wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,2 g
2,8-Diisobutyryloxy-5-(i-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-chinolin-hydrochlorid, F. 187 bis 188°C, erhalten werden.

- 33 -

809815/0506

Ψ5

Beispiele 7 bis 10

	R^A	R⁵	1 {	R³	B	F.
Bei	C₂H₅	^C2^H5	(	/CH -COCH	/CH OCOCH -CH- ³	183 ~ 185 (Hydrochlorid)
spiel	C₂H₅	C₂H₅	3-CH-NHR⁵	-H	OH I -CH-	214 - 216 (Verfärbung und Zerset zung) (Hydrochlorid)
7	H	-CH	[r¹	-H	OH I -CII-	217 - 219 (Verfärbung und Zerset zung) (Hydrochlorid)
8	C₂H₅	-CH	R¹	-H	OCOCH- ■ s ³ -CH-	201 - 203 · (Hydrochlorid)
9		/CH -COCH
10		-COCH ³
	H₃ /CH- -COCH H₃ ^XCH₃
	^H3 -COCH- H₃

Beispiel 11_r

5,8 g 5-(i-Hydroxy-2-isopropylaiuinobutyl)-8-bydroxycarbostyril v/erden in 100 ml Methanol gelöst, v/orauf man eine lOprozentige Natriummethylatlösung in Methanol in der dein eingesetzten Carbostyril äquimolaren Menge zugibt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen. Hierauf gibt man unter Kühlung mit Eiswasser 2,9 g Cyclohexancarbonsäurechlo-

809815/0500 - 34 -

rid zu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei O⁰C. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Dimethylformamid und Diäthyläther gewaschen, wobei 4,0 g e-Cyclohexylcarbonyloxy-^- (1 -hydroxy-2-isopropylamiriobutyl )-carbostyril, F. 186,5 bis 187,5⁰C"(nach Umkristallisation aus Chloroform/Diäthyläther), erhalten werden.

Beispiel 12

5,8 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril v/erden in 150 ml Methanol gelöst, worauf man eine 15prozentige Natriummethylatlösung in Methanol in der dem eingesetzten Carbostyril äquimolaren Menge zugibt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen. Hierauf versetzt man die Lösung unter Kühlung mit Eiswasser mit 3,0 g p-Toluylsäurechlorid und rührt das Gemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Dimethylformamid und Diäthyläther gewaschen, wobei 4,2 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-methylbenzoyloxycarbostyril, F. 197 bis 198°C (nach Umkristallisation aus Chloroform-^Diäthyläther), erhalten werden.

Beispiel 13

3,28 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol gelöst, worauf man eine lOprozentige Natriummethylatlösung in Methanol in einer Menge von 2 Mol pro Mol des eingesetzten Carbostyrils zugibt. Das erhaltene Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Dimethylformamid gelöst. Hierauf versetzt man die Lösung mit 1,6g Cyclohexancarbonsäurechlorid und rührt das Gemisch 2 Stunden bei 10⁰C. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petrolbenzol versetzt, wobei 1,2 g kristallines 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 148 bis 149°C (nach Umkristallisation aus Chloroform/ n-Hexan), erhalten werden.

809815/0500 - 35 -

Beispiel 14

3,28 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol gelöst, worauf man eine 20prozentige Natriummethylatlösung in Methanol in einer Menge von 2 Mol pro Mol des eingesetzten Carbostyrils zugibt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Dimethylformamid gelöst. Hierauf versetzt man die Lösung unter Kühlung mit Eiswasser mit 1,7 g p-Toluylsäurechlorid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforraextrakt wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petrolbenzol versetzt, wobei 1,94 g kristallines 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-9-p-methylbenzoyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, F. 151,5 bis 152,5⁰C (nach Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan), erhalten werden.

Beispiel 15

1 g 5-(1-Hydroxy-2-α,α-dimethylphenäthylaminoäthyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid wird in 30 ml Methanol suspendiert, worauf man eine 15prozentige Natriummethylatlösung in Methanol in einer Menge von 2 Mol pro Mol des eingesetzten Carbostyrils zugibt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Hierauf versetzt man die Lösung unter Kühlen mit Eiswasser mit 0,44 g Cyclohexancarbonsäurechlorid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Diäthyläther versetzt, wobei 0,1? g kristallines 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-a,a-dimethylphenäthylaminoäthyl)-carbostyril, F. 158 bis 159°C (nach Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan), erhalten werden.

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Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyrils anstelle des eingesetzten Carbostyrils wird 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-α,α-dimethylphenäthylaminoäthyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 146,5 bis 148⁰C, erhalten.

Beispiel 17

3,36 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 8,8 g Cyclohexancarbonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird dann unter Rückfluß auf 85⁰C erhitzt, hierauf eingeengt und mit Diäthyläther versetzt, um den Rückstand zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf extrahiert man die Kristalle nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther/Petrolbenzol kristallisiert, wobei 3,59 g 5-(1-Cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-cyclohexylcarbonyloxycarbostyril, F. 162 bis 163⁰C (nach Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan) erhalten werden.

Beispiel 18

3,36 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 7,75 g p-Toluylsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß auf 85⁰C erhitzt, dann eingeengt und mit Diäthyläther versetzt, um den Rückstand zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Hierauf extrahiert man die Kristalle nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird aus

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Diäthyläther/Petrolbenzol kristallisiert, wobei 1,14 g 5_(1-p-Methylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-methylbenzoyloxycarbostyril, F. 154 bis 155j5°C (nach Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan) erhalten werden.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyril-Ausgangsmaterials anstelle des Carbostyrils wird 5-(1-p-Methylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-e-p-methylbenzoyloxy-S^-dihydrocarbostyril, F. 141 Ms 143°C, hergestellt.

Beispiel 20

500 mg 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril werden mit 3 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde bei 60⁰C umsetzt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Kühlung mit Eiswasser 2 bis

3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und 5 ml Methanol zu und versetzt hierauf mit Diäthyläther, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 480 mg 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(1-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 214 bis 215°C (Zers.),erhalten werden.

Beispiel 21

4 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrilhydroChlorid werden in 20 ml Methanol suspendiert und mit Natriummethylat versetzt, das aus 575 mg Natriummetall und 12 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Kühlung mit Eiswasser werden 2,5 g Veratrumsäurechlorid als Lösung in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert, mit Di-

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äthyläther wäscht und aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert, so daß 4,3 g 8-(3,4-Dimethoxyphenylcarbonyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril, F. 197 bis 198⁰C, erhalten werden.

Beispiel 22

1 g 8-Toluyloxy-5-(i-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril wird mit 2 ml Cyclohexancarbonsäure und 2 ml Cyclohexancarbonylchlorid versetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde bei 80⁰C umsetzt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Kühlung mit Eiswasser 2 bis 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und 10 ml Methanol zu und versetzt das Gemisch mit Diäthyläther, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,3 g 8-Toluyloxy-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 231 bis 232,5⁰C, erhalten werden.

Beispiel 23

500 mg 5-/i-Hydroxy-2-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-äthyl7-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid werden mit 2 ml Cyclopropancarbonsäure und 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt, worauf man das Gemisch 1 Stunde bei 80⁰C umsetzt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Kühlung mit Eiswasser 10 ml Methanol zu und versetzt dann mit Diäthyläther, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol/Aceton umkristallisiert, wobei 210 mg 5-/i-^cyclc-propylcarbonyloxy-2-(3j 4-dimethoxyphenäthylamino)-äthyl/-8-cyclopropylcarbonyloxycarbostyril-hydrochlorid, F. 167 bis 168⁰C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 24

5 g 5-(1-Hydroxy-2-äthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden in 20 ml Methanol suspendiert, worauf man die Suspension

- 39 809815/0500

mit Natriummethylat versetzt, das aus 458 mg Natriummetall und 9,6 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Hierauf tropft man unter Kühlung mit Eiswasser 3,3 g ß-Cyclohexylpropionylchlorid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und versetzt schließlich mit Diäthyläther. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 3,86 g 8-(ß-Cyclohexylpropionyloxy)-5-(1-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril, F. 233 bis 234°C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 25

5 g 5-(1-Hydroxy-2-äthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden in 20 ml Methanol suspendiert und mit Natriummethylat versetzt, das aus 460 mg Natriummetall und 9»6 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Hierauf tropft man unter Kühlung mit Eiswasser 2,9 g Phenylacetylchlorid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und versetzt schließlich mit Diäthyläther. Die obere Schicht wird abdekantiert und die untere Schicht mit Diäthyläther versetzt, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 4,43 g 5-(1-Hydroxy-2- äthylaminobutyl) -8-phenylacetoxycarbostyril, F. 122,5 bis 123,5⁰C, erhalten werden.

Beispiel 26

¹ g 5-(1-Hydroxy-2-benzylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrilhydrochlorid wird in 20 ml Methanol suspendiert und mit Natriummethylat versetzt, das aus 135 mg Natriummetall und 2,8 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Hierauf tropft man unter Kühlung mit Eiswas-

- 40-809815/0'6Od

ser 49Ο mg p-Chlorbenzoylchlorid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde und versetzt schließlich mit Wasser. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 110 mg 8-(p-Chlorbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-benzylaminobutyl)-carbostyril, F. 125 bis 126⁰C, erhalten werden.

Beispiel 27

1 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid wird in 15 ml Methanol suspendiert und mit Natriummethylat versetzt, das aus 155 mg Natriummetall und 3,3 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Hierauf tropft man unter Kühlung mit Eiswasser 593 mg Piperonylylchlorid als Lösung in 5 ml Dimethylformamid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde, versetzt dann mit Wasser und extrahiert schließlich mit Chloroform. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt, um das Produkt zu kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert, wobei 520 mg 8-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyloxy)-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril, P I56 bis 157⁰C, erhalten werden.

Beispiele 28 bis 31

Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung der jeweiligen Ausgangsmaterialien folgende Verbindungen hergestellt:

8-(3,3-Dimethylbutyryloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 234 bis 235°C (Zers.);

S-Isobutyryloxy-5-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril-hydrochlorid , F. 222 bis 224°C (Zers.);

- 41 -

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b'3

8-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 257 bis 259°C (Zers.),

8-Acetoxy-5-0-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid, F. 212,5 bis 214⁰C (Zers,).

Beispiel 32

3 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyril werden zu 200 ml wasserfreiem Chloroform gegeben, worauf man 3 ml Isobuttersäureanhydrid zutropft. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit 50 ml kalter gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, das unlösliche Material abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Aussage des Dünnschichtchromatogramms ist das erhaltene Material ein Gemisch aus etwa 7 Komponenten. Es wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel ("C-200" der Wako Junyaku, Japan) und eines Chloroform/Methanol-Gemischs (20 ί 1; V/V) als Laufmittel unterworfen, wobei ein Eluat erhalten wird, das vier Hauptkomponenten enthält. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel aus dem Eluat ab und versetzt den Rückstand mit 5 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung. Das Gemisch wird mit Petroläther versetzt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei als Hauptkomponenten 1,5g 5-(1-Isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat, F. 198 bis 199⁰C, 0,1 g 2,8-Diisobutyryioxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-chinolin-hydrochlorid, F. 201 bis 203⁰C (Zers.), 0,4 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyril-hydrochlorid, F. 228 bis 229°C (Verfärbung und Zersetzung), sowie 0,1 g 2-Isobutyryloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxy=chinolin-hydrochlorid, F. 225 bis 226,5°C (Verfärbung und Zersetzung), erhalten werden.

- 42 809815/ÜBÖÖ

Die Carbostyrilderivate der Erfindung besitzen ausgezeichnete ß-Adrenorezeptor-stiraulierende Wirkung. Sie besitzen insbesondere eine langanhaltende und selektive Wirkung auf ß₂-Rezeptoren und eignen sich daher besonders als Bronchodilatorenj vgl. Bezugsbeispiel 4.' Bei der Bestimmung der pharmakologischen Aktivität werden Salbutamol als Vergleichsverbindung (1) 8-Hydroxy-5- (1-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbo styril-hydro Chlorid (IV) als Vergleichsverbindung (2) sowie die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen (3) bis (14) eingesetzt*

( 3) 8-Acetoxy-5-(i-acetoxy-2-isopropylaminobutyl)-carbo-

styril-hydrochlorid (Ib),
( 4) 8-Acetoxy-5-(i-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-carbostyril-

hydrochlorid (Ia),
( 5) 8-(3-Cyclohexylbutyryloxy)-5-(1-hydroxy-2-äthylamino-

butyl.)-carbostyril-hydrochlorid (Ia), ( 6) 8-(3,3-Dimethylbutanoyloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropyl-

aminobutyl)-carbostyril (la),
( 7) 8-Phenylacetoxy-5-0-hydroxy-2-isopropylamino butyl)-

carbostyril-hydrochlorid (Ia), ( 8) 8-Cyclopropylcarbonyloxy)-5-/i-cyclopropylcarbonyloxy-2-(3,4-dimethoxyphenäthylamino}-äthyl7-carbostyril-hydro-

chlorid (Ib),
( 9) 8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-

carbostyril-hydrochlorid (Ia),

(10) 2,8-Diisobutyryloxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-chinolin-hydrochlorid (III),

(11) 8-(4-Chlorbenzoyloxy)-5-(1-hydroxy-2-benzylaminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid (Ia),

(12) 8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-/(1-(4-methylbenzoyloxy)-2-isopropylaminobutyl/-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (Ib),

(13) 8-(4-Methylbenzoyloxy)-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl}-carbostyril-hydrochlorid (Ib),

(14) 8-Isobutyryloxy-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril (la).

809815/050Ö ' ⁴³ "

Bezugsbeispiel 4

Die ß-Adrenorezeptor-stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird folgendermaßen bestimmt: Männliche erwachsene Hunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 kg werden durch intravenöse Verabfolgung von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht anästhesiert . Die betäubten Hunde werden in Rückenlage festgeschnallt und eine Kanüle wird in die Luftröhre eingeführt. Hierauf führt man die künstliche Beatmung unter Verwendung einer Vorrichtung nach der Konzett-Rössler-Methode durch; vgl. H. Konzett & R. Rössler, "Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur", Arch. Exp. Path. Pharmak, Bd. 195, S. 71 - 74, S. 27 - 40 (1940). Das bei der Inhalation strömende Luftvolumen wird mit Hilfe eines Pneumotachometers gemessen, um den Bronchialwiderstand zu bestimmen. Die erhaltenen Vierte werden auf einem Mehrfachschreiber aufgezeichnet.

Bei dem Test wird Histamin in einer Dosis von 10 ug/kg Körpergewicht als Bronchoconstriktor eingesetzt und v/äßrige Lösungen der in Tabelle 1 genannten Test- und Kontrollverbindungen werden den betäubten Hunden weniger als 1 Minute vor Verabfolgung des Histamins durch die V. femoralis in den in Tabelle 1 genannten Dosierungen verabreicht. Gleichzeitig wird eine Natrium-pentobarbital-Infusion in einer Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht/Stunde unter Verv/endung eines automatischen Injektors verabfolgt, um eine spontane Respiration zu vermeiden und eine konstante Narkose über die Testdauer aufrechtzuhälten.

Die ED₅Q-Werte werden mit Hilfe einer Dosis-Wirkung-Kurve ermittelt. Gleichzeitig wird der Puls gemessen und auf einem Mehrfachschreiber aufgezeichnet. Aus den Werten des Schreibers wird die ED₂^ errechnet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

- 44 -

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Das Trennverhältnis wird dadurch errechnet, daß man die die Pulserhöhung demonstrierenden ED2c-vferte durch die die Bronchospasmenverringerung demonstrierenden ED^-Werte teilt.

Die Persistenzzeit wird dadurch ermittelt, daß man einem Tier eine Testverbindung in .einer derartigen Dosis verabfolgt, daß die Histamin-induzierten Bronchospasmen vollständig (100 %) gehemmt werden. Der Test wird hierbei nach dem vorstehenden Verfahren durchgeführt und man beobachtet den zeitlichen Verlauf der Aktivitätspersistenz der Testverbindung. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

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Tabelle 1

Relative Wirkung verschiedener ß-Stimulantien auf die Histamininduzierte BronchialwiderStandzunahme (ED^q) und auf den Herzschlag (ED25-Schläge/min) im Vergleich zu Isoproterenol als

Standardverbindung

	Verbindung Nr.	ED₅₀ 7n ™ Alp« 1	Bronchialwiderstand	rel. Wir	Herzschlag (HS)	Schläge/min	0.061	rel.	Trennverhält
		vugAgJ Verbin	(BW)	kung	ED₃₅	gj Isopro-	0.09	Wirkung	nis
		dung	Isoprote	6.1 -		Ii-	0.07		HS (rel.Wirkung)
	Salubutamol ( 1)	0.52	renol	3.47	dung.	0.08	45.9'	BH (relαWirkung)
OO	( 2)	0.66	0.09 -	5.85	2.8	0.10	40.0	7.52
O (JD	( 3)	0.82 '	0.19	3.81	3.6	0.07	64.4	11.5
OO	( 4)	0.61	0.14	5.15	4.5	0.11	45.0	11.0
cn	( 5)	0.67	0.16	3.52	3.6	0.07	65.4	11.8
""^, ο	( 6) "	0.42	0.13	1.13	6.5	0.11	46.1	12.7
O	( 7)	0.17	*0.12	4.64	3.2	0.10	12.6	13.1
O	( 8)	0.51	0.15	1.06	1.39	0.09	68.7	11.2
	( 9)	0.16	0.11	5.94	4.81	0.11	15.5	14.8
	(10)	0.95	0.15	6.50	1.7	0.09	56.4	14.5
	(11)	0.91	0.16	7.30	5.6	0.08	46.7	9.5
	(12)	0.73	0.14	. 5.92	4.2		75.5	7.2
	(13)	0.71	0.10	3.92	8.3	66.9	10.3
	(14)	0.47	0.12	6.02	48.3	11.3
	0.12	3.86	12.3

CT. CI OD

Die Ergebnisse zeigen, daß die Testverbindungen eine selektivere Aktivität gegenüber über ß₂-Rezeptoren entfalten als die Vergleichsverbindungen (1) und (2).

Wie aus der Zeichnung hervorgeht,"zeigen die Testverbindungen (3), (4) und (10) bei der Prüfung an anästhesierten Hunden eine längerwirkende ß-stimulierende Aktivität bei Histamininduzierten Bronchospasmen als die Vergleichsverbindung (2).

An 5 bis 6 Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten (dd-Stamm; Körpergewicht: 18 bis 22 g), die 12 Stunden vor dem Test nicht ernährt wurden, wird die akute Toxizität der in Tabelle 1 genannten Testverbindungen durch intravenöse Verabfolgung bestimmt. Hierbei werden folgende LD,-Q-Werte ermittelt:

Tabelle 2

Verbindung	^LD50
	(mg/kg, i.v.)
( 3)	112
( 4)	105
( 6)	107
( 8)	123
( 9)	132
(12)	153
(13)	147

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosis von 0,1 bis 50 ug/kg/Tag oral, intravenös, intramuskulär, intrarektal oder durch Inhalation verabreicht werden. Die bevorzugte Verabreichungsform ist die Inhalation eines Aerosolsprays.

Im folgenden sind typische Formulierungsbeispiele wiedergegeben, jedoch können auch andere Dosierungsformen angewandt werden, die auf übliche Weise hergestellt werden.

- 47 809815/0500

Formulierung 1

Tabletten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt: Komponenten Menge

8-Acetoxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril Maisstärke Magnesiumstearat Lactose

1,	2	mg
69,	8	mg
9		mg
20		mg

Gesamt 100 mg

Formulierung 2

Ein Inhalationsspray wird aus den folgenden Verbindungen hergestellt und in einen Aerosolspender eingefüllt:

Komponenten Menge

8-Acetoxy-5-(1-hydroxy-2-isopropyl-

aminobutyl)-carbostyril 60 meg

Oleinsäure 10 meg

Dichlordifluormethan 57 mg

Trichlorfluormethan 25 mg

- 48 -

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Claims

Patentansprüche 1. Carbostyrilderivate der Formel (I)

12 -

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Cycloalkylcarbonyl- , Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-₅ Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylreste bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, R^ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist:

oder

wobei R^ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R oder R^ ein Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest ist,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (Ib)

1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl-

oder Phenylalkylcarbonylreste bedeuten, R ein Wasserte 6 stoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R^ und R gleich oder verschieden sind und V/assers toff a tome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gIiedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoffoder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. 5-(1-Isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyril.
4. e-Acetoxy-5-(1-acetoxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril.
5· 5-(1-Cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-cyclohexylcarbonyloxycarbostyril.
6. 5-(1-p-Methylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-pmethylbenzoyloxycarbostyril.
7· 5-(1-p-Methylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-methylbenzoyloxy-3,4-dihydrocarbostyril.

- 50 -809815/0500

-J-
8. 8-Cyclohexylcart)onyloxy-5-(1-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril.
9. S-Toluyloxy-5-(1-cyclohexylcarbonyloxy^-isopropylaminobutyl)-carbostyril.
10. 5-/Ϊ-Cyclr/propylcarbonyloxy-2- (3,4-dimethoxyphenäthylamino)-athyiy-e-cyclopropylcarbonyloxycarbostyril.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (la)

OH ς

1
in der R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt

5 6

und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
12. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyril.
13. 5-(i-Hydroxy-2-äthylaminobutyl)-8-acetoxycarbostyril.

809815/0500 " ⁵¹ "
14. 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril.
15- 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxy-3,4-dihydrocarbostyril.
16. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-cyclohexylcarbonyloxycarbostyril.
17. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-methylbenzoyloxycarbostyril.
18. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-methylbenzoyloxy-3,4-dihydrocarbostyril.
19· 5-(1-Hydroxy-2-a,a-dimethylphenäthylaminoäthyl)-8-cyclohexylcarbonyloxycarbostyril.
20. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-(3,4-dimethoxyphenylcarbonyloxy)-carbostyril.
21. 5-(1-Hydroxy-2-äthylaminobutyl)-8-(ß-cyclohexylpropionyloxy)-carbostyril.
22. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-phenylacetyloxycarbostyril.
- 5-(1-Hydroxy-2-benzylarainobutyl)-8-(p-chlorbenzoyloxy)-carbostyril.
24. 5-(1-Hydroxy-2-tert,-butylaminopropyl)-8-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyloxy)-carbostyril.
25- 5-(1-Hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-(3,3-dimethylbutyryloxy)-carbostyril.

- 52 -

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26. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der Formel (I)

1 2

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylreste bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff a tome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist:

oder

wobei R-^ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R oder R^ ein Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest ist, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (X)

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OR⁸
I I R CH - CH

(X)

4 5 6
in der R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben und der Ring A die folgende Teilstruktur aufweist:

oder

7 8 Q
wobei R , R und R^ gleich oder verschieden sind und Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylreste bedeuten, etwa 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa -30 bis +200⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid umsetzt.
27- Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man das Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von mindestens 0,5 Mol pro Mol des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (χ) verwendet.
29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines organischen tertiären Amins durchführt.

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30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (Ic) bzw. (Iv)

OR^" R ς

CH - CH -N

(Ic) (Iv)

in der R ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen

5 6
Alkylrest darstellt, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden,

mit einer Alkalimetallverbindung unter Umwandlung der 8-Hydroxylgruppe in ein Alkalimetallsalz umsetzt und das erhaltene Carbostyril oder 3,^-Dihydrocarbostyril etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 70⁰C mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid acyliert, so daß ein Carbostyrilderivat der Formel (Ia)bzw. (Ib)

(la) (Ib)

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- 26585A4

2. 4 5 6
in der R, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben und R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt, bzw. dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze entstehen.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetall oder ein Alkalimetallhydroxid als Alkalimetallverbindung verwendet.
32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalimetallverbindung in einer Menge von etwa 0,5 bis 2 Mol pro Mol des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils verwendet-
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion und die Acylierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
34. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man das Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von etwa 0,5 bis 2 Mol pro Mol des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils verwendet .
35· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (Ic) bzw. (Iv)

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in der R ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest darstellt und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden, mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von etwa der äquimolaren Menge bis zu 1,5 Mol pro Mol des Carbostyrils oder 3|4-Dihydrocarbostyrils etwa 30 Minuten bis 12 Stunden

bei einer Temperatur von etwa 0 bis 70⁰C in Gegenwart von Pyridin acyliert, so daß ein Carbostyrilderivat der Formel (Ia) bzw. (Ib)

(Ia) (Ib)

2-4 5 6
in der R, R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben und R ein Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest ist, oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze entstehen.
36. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die 8-Hydroxylgruppe eines Carbostyrils oder 3»4-Dihydrocarbostyrils der Formel (la) bzw. (Iv)

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OH
I r I
OR^ R*
I -N r5 CH - CH 6 I R° 0 I ^H

(Ia) (Iv)

in der R ein Wasserstoffatorn, einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest darstellt und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden, mit einer Schutzgruppe schützt, das erhaltene 8-geschützte 8-Acylcarbostyril oder -3,4-dihydrocarbostyril mit einem Carbonsäurehalogenid oder Garbonsäureanhydrid in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Mol pro Mol des 8-geschützten 8-Acylcarbostyrils oder -3,4-dihydrocarbostyrils etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa -30 bis +200⁰C acyliert und die erhaltene Verbindung etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 50⁰C unter einem Druck von Atmosphärendruck bis etwa 3 atm in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Abspaltung der 8-Schutzgruppe katalytisch reduziert, so daß ein Carbostyril oder 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel (Ib)bzw. (ic)

(Ib) (Ic)

OR^{1 H}

e0981°5/050Q

44

A 4 5 6
in der R, R , R und R die vorstehende Bedeutung haben

2
und R einen Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrest darstellt, oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze entstehen.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium, Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz oder Raney-Nickel durchführt.
38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines organischen tertiären Amins durchführt.
39. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe ist.
40. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbostyril oder 3j4-Dihydrocarbostyril der Formel ( Iv)

h OH R 5

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff a tome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das

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sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatome bilden,

mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid in einer Menge von mindestens etwa 1,5 Mol pro Mol des Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel ('Iv; etwa 1 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 150⁰C acyliert, so daß ein Carbostyril oder 3>4-Dihydrocarbostyril der Formel (Ib)

4 5 6 1 ?

in der R ,R und JL- die vorstehende Bedeutung haben und R und R gleichbedeutend Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylalkanoyl-, Benzoyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkylcarbonylrestedarstellen, oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze entstehen.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines stark sauren bis schwach sauren Lösungsmittels durchführt.
42. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Carbostyrilderivat nach den Ansprüchen 1 bis 25 neben üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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