DE2450668A1 - Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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Description
- Ureidobenzylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Ureidobenzylpenicilline der allgemeinen Formel I worin R1 H oder OH und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-Cii=CH-worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, C1 oder Br bedeuten, sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
- Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können, Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Penicilline der Formel I gelöst.
- Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen beispielsweise in vitro und in vivo gegen schädliche Mikroorganismen,z.B. grampositive und gramnegative Bakterien, eine gute Wirkung und zeichnen sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus.
- Vor allem gegen Mikroorganismen der Gattungen Pseudomonas, z.B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z.B. Proteus vulgaris und Proteus mirabilis,sind die Verbindungen außercrdentlich gut wirksam. Weiterhin wurden sehr gute Wirkungen z.B. gegen Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen sich z.B. in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen gegen Keime, die gegenüber anderen Penicillinen resistent sind, treten auf.
- Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
- Gegenstand der Erfindung sind Ureidobenzylpenicilline der Formel I, ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
- In der Formel I bedeutet der Rest R¹ vorzugsweise H. Auch die Reste R² und R³ sind vorzugsweise H, ferner bevorzugt zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CI-Glsuppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusammen mit dem Pyridinring ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise außer der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hydroxygruppe in 4-Stellung bei ne weiteren Substituenten besitzt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3 oder C1, Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R1 H bedeutet; in Ib R2 und R³ jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N- bedeuten; in Ic R2 und R3 jeweils H bedeuten; in Id R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten; in Ie R4 OH3 OCH3 oder Cl bedeutet; in If RI H und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N-bedeuten; in I-g R1 bis R3 jeweils H bedeuten; sowie die in vivo leicht spaltbaren Ester, insbesondere die Pivaloyloxymethylester, und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in Phenylacetylrest. Dementsprechend umschließt die Formel I sowohl die Racemate als auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen. Die vom Ampicillin, Pivampicillin und Amoxycillin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Ig sind bevorzugt.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Ureidobenzylpenicilline der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel II worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
- Die Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der Ausgangs stoffe II und III (oder ihrer funktionellen Derivate) ist neuartig; bisher ist eine Synthese von Harnstoffen aus den entsprechenden Aminoverbindungen und Carbaminsäurederivaten vom Typ III in'der Literatur nicht bekannt. Im übrigen erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. im Standardwerk Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), insbesondere aber in der Literatur zur Synthese von Penicillinen, beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
- Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbaminsäuren III und deren Derivate.
- Als in vivo leicht spaltbare Ester der Penicilline der Formel I eignen sich die üblichen aus der Penicillin-Literatur bekannten in vivo leicht spaltbaren Ester von Penicillinen. Bevorzugt sind Acyloxymethylester, insbesondere Alkanoyloxymethylester, worin die Alkanoylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt, vorzugsweise die Pivaloyloxymethylester.
- Bei der Herstellung der Penicilline der Formel I kommen als Derivate der Ausgangsstoffe II, III, 6-Aminopenicillansäure (APS) und IV in erster Linie reaktionsfähige Derivate in Frage. Die Penicillansäuren II und APS können auch in-Form ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester in die Reaktion eingesetzt werden. Die Carbonsäuren II, APS und IV lassen sich z.B. in Form ihrer Salze, z.B. in Form ihrer Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbaren Ester, z.B. ihrer Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwenden. Weiterhin können die Aminoderivate II und APS in Form ihrer N-Trialkylsilylderivate (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwendet werden, die Carbaminsäuren III vorzugsweise in Form ihrer "Lactone" (2 ,3-Dihydro-oxazolo-/W, 5-c7pyridin-2-one).
- Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel IV eignen sich insbesondere Halogenide, vorzugsweise Chloride, oder Bromide, Anhydride und gemischte Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester. Als gemischte Anhydride der Säuren der Formel IV eignen sich z.B. einerseits solche mit niederen Alkansäuren, insbesondere mit Essigsäure und substituierten Essigsäuren, z.B. mit Pivalinsäure, und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, wie sie z.B. durch Umsetzung von Säuren der Formel IV mit Chlorameisensäurebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind.
- Die Ausgangsstoffe der Formel II (Ampicillin und Amoxycillin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester wie Pivampicillin und die entsprechenden Racemate und optisch-aktiven Isomeren) sind bekannt. Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre Derivate, insbesondere ihre oben näher definierten "Lactone", sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Die "Lactone" sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden 3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline und 3-Amino-4-hydroxy-naphthyridine mit Phosgen in Pyridin.
- Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III oder ihrer "Lactone" mit a-Aminophenylessigsäure oder a-Aminop-hydroxyphenylessigsäure. Analog sind die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße Solvolyse oder Hydrogenolyse erhältlich, wobei jedoch zusätzliche funktionelle Gruppen im Molekül vorhanden sind.
- Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erhältlich. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +350, vorzugsweise zwischen 0 und 250. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, aber auch Chloroform, 1 ,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril. Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder wässeriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Überschuß der Base auch als Lösungsmittel dienen.
- Die Verbindungen der Formel I sind ferner zugänglich durch Umsetzung von APS (oder ihrer Salze oder Ester) mit den Säuren der Formel IV (oder mit deren funktionellen Derivaten). Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig ehenfalls in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich. Falls ein Salz der APS eingesetzt wird, kann auch hier ein über schuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder wässerige Natronlauge als Lösungsmittel dienen.
- Es ist auch möglich, APS oder (vorzugsweise) einen in vivo leicht spaltbaren Ester der APS mit einer Säure der Formel IV in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z.B.
- eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu einer Verbindung der Formel I oder (vorzugsweise) zu einem in vivo leicht spaltbaren Ester von I umzusetzen, zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich.
- Die Ureidobenzylpenicilline der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt.
- Solvolytisch} vorzugsweise hydrolytisch abspaltbare funktionelA abgewandelte Gruppen sind z.B. leicht spaltbare Ester, z.B. die Trimethylsilylester der Verbindungen der Formel I. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen, um die anderen im Molekül befindlichen solsolytisch spaltbaren Gruppen nicht zu gefährden. In der Regel arbeitet man in wässerigem oder teilweise wässrigem Medium bei pH-Werten zwischen 3 und 10 und Temperaturen zwischen 0 und 30, vorzugsweise 15 und 30° Die genannten Trimethylsilylester lassen sich beispielsweise bereits mit Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur spalten.
- Hydrogenolytisch spaltbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Benzylester und die Benzyläther. Eine hydrogenolytische Spaltung gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise zwischen 1 und 5 at, in Gegenwart eises inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 2 Stunden.
- Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann, falls erwünscht, durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen in vivo leicht spaltbaren Ester umgewandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z.B. ein Triäthylaminsalz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Acyloxymethylhalogenid (worin die Acylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzen kann), z.B.
- mit Pivaloyloxymethylchlorid, in den entsprechenden Acyloxymethylester umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Gemisches aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und DNT, Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zubehör je Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bimwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Carbon-oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Methan-, Aethan-, Benzol-, p-Toluol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Erhaltene Säuren der Formel- I können ferner durch Behandeln mit einer Base in die zugehörigen Metall- bzw.
- Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Natrium- und Kaliumsalze der neuen Penicilline werden z.B. erhalten, indem man das Penicillin der Formel 1 in der berechneten Menge verdünner Natron- oder Kalilauge löst und die Lösung anschließend eindampft. Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, l-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, l-Phenylpropyl 2-amin sind z.B.
- erhältlich durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan.
- Alkalimetallsalze der Penicilline der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische Lösung der Penicilline mit einem Alkalimetallsalz (z.B. K-Salz) der Diathylessigsäure versetzt und das gewünschte Salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Äther ausfällt.
- Die Verbindungen der Formel I sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, zur topikalen Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Diese Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. weitere Antibiotika (wie Phenoxymethylpenicillin, Cloxacillin; Aminoglykosidantibiotica wie Gentamycin, Tobramycin oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums, Antiphlogistika, Antimykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z.B. zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
- Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu den bekannten Wirkstoffen Ampicillin, Carbenicillin oder Pivampicillin appliziert, vorzugsweise in einer Dosierung von 10 - 5000, insbesondere 100 - 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
- Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
- In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren ("IR") in KBr angegeben. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85:15 ermittelt; die Flecke werden nach Besprühen mit Jodplateat hell. DMF = Dimethylformamid, DMSO= Dimethylsulfoxid.
- Beispiel 1 a) Man löst 3,5 g Ampicillin in 50 ml Dichlormethan und 10 ml Triäthylamin und fügt anschließend 1,13 g rohes 2,3-Dihydro-oxazolo-/W,5-c7pyridin-2-on (erhältlich durch Umsetzung von 3-Amino-4-hydroxy-pyridin mit Phosgen in Pyridin) hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20° gerührt und darauf mit 65 ml Wasser extrahiert. Man wäscht mehrfach mit Dichlormethan und gibt verdünnte Salzsäure bis pH 2 hinzu. Das rohe, ausgefallene D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin (3,3-Dimethyl-6-/1,4,6-triaza-2,5-dioxo-3-phenyl-6-(4-hydroxy-3-pyridyl)-hexyl]-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo/3, 2 ,07-heptan-2-carbonsäure) wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. IR 3350, 3000, 1785, 1738 und 1678 cm 1; Rf 0,38.
- Analog erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo/4,5-c/chinolin-2-on (erhältlich aus 3-Amino-4-hydroxy-chinolin und Phosgen) 5-Methyl-2 ,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 5-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 5-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-t-on 5-athoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 5-Chlor-2,3-dihvdro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 5-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Xthyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 6-Athoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-{thyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 7-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 7-0thoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-0thyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7chinolin-2-on 8oMethoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c/chinolin-2-on 8-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxãzolo/4,5-~7chinolin-2-on 2, 3-Dihydro-oxazolo/4 ,5-c7-1,5 -naphthyridin- 2-on (erhältlich aus 3-Amino-4-hydroxy-2,5-naphthyridin und Phosgen) 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 8-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 8-ÄthOxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1t5-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 8-MethOxy-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c/-1,6-naphthyridin-2-on 8-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c/-1,6-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo/4,5-c/-1,7-naphthyridin-2-on 8-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on durch Umsetzung mit Ampicillin die folgenden Verbindungen: D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3350, 3000, 1780, 1738 und 1670 cm ; Rf: 0,52 D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy- 6-methyl-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin, IR: 3400, 2980, 1765, 1725, 1660 cm Rf 0,52 D-a-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 2950, 1779, 1722, 1660 cm-1; Rf 0,55 D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 1980, 1780, 1735, 1660 cm-1; Rf 0,57 D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl--1 penicillin1lR: 3330, 3000, 1780,1730, 1670 cm ; Rf 0,50 D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl--1 penicillin,IR: 3300, 2980, 1778, 1740, 1660 cm ;Rf O,55 D-a-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,IR: 3350, 3020, 1782, 1730, 1660 cm Rf 0,52 D-a-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,IR: 3300, 2970, 1776, 1728, 1660 cm-1; Rf 0,53 D-a-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,IR: 3270, 2960,-1775, 1721, 1658 cm 1; Rf 0,54 D-a- (4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin,IR: 3320, 2990, 1774, 1722, 1660 cm-1; Rf 0,57 D-α-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin,IR: 3300, 2980, 1777, 1725, 1660 cm Rf 0,60 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-a-/4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridylì-3-ureido7-benzylpenicillin D-a -L4-Hydroxy- 8-methoxy 3 (1,5-naphthyridyl) - 3-ureido/-benzylpenicillin D-a-/4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido7-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3330, 2970, 1780, 1724, 1645 cm-1; Rf 0,43 D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-a-/4-Rydroxy-8-chlor-3-(1t6-naphthyridyl)-3-ureido/ benzylpenicillin D-a- r-Rydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl}-3-ureido7-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicilin, IR: 3350, 2960, 1775, 1730, 1658 cm-1; Rf 0,45 D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyipenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3300, 2950, 1780, 1728, 1660 cm Rf 0,48 D-α-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, b) Man löst 1 g D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthylamin, dampft bei 20 - 250 ein und erhält das entsprechende Triäthylaminsalz.
- Beispiel 2 Man löst 5 g PfLampicillinhydrochlorid in einem Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 3 ml Triäthylamin und gibt eine Lösung von 1,72 g 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on in 40 ml DMF und 40 ml DMSO hinzu. Nach einstündigem Rühren bei 20° filtriert man, wäscht die Lösung mit stark verdünnter Salzsäure (pH 2 - 3) und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, F. 161 - 1640; IR: 3280, 3000, 1785, 1760 und 1675 cm ; Rf: | 0,66.
- Analog erhält man aus Pivampicillin-hydrochlorid und den entsprechenden, in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D-a- (4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillinpivaloyloxymethylester,IR: 3300, 2980, 1784,1760, 1662 cm1; Rf 0,77 D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpehicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1662 cm ; Rf 0,80 D-a- (4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-Ureido)-benzylpenicillin-pivaloxymethylester, IR: 3300, 2960, 1770, 1752, 1683 cm-1; Rf 0,78 D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3330, 3005, 1780, -1760, 1660 cm ; Rf 0,79 D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester. IR: 3380, 3000, 1788, 1763, 1682 cm ; Rf 0,77 D-α-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1785, 1760, 1678 cm-1; Rf 0,80 D-a-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3350, 3020, 1790, 1762, 1670 cm-1; Rf 0,78 D-α-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethyleste, IR: 3300, 2970, 1780, 1756, 1680 cm-1; Rf 0,78 D-a- (4-Hydroxy-7-chlor- 3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3280, 2970, 1782, 1756, 1666 cm 1; Rf 0,79 D-α-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-ydroxy-8-methyl-3-chinofy9-3-ure -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-urei benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a- (4-Hydroxy-8-chlor- 3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3310, 2980, 1782, 1761, 1672 cm-1; Rf 0,82 D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-cninolyl-3-ureidol-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-«-g-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido7-benzvlpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3350, 2960, 1780, 1760, 1670 cm-1; Rf 0,64 D-a-g-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureid -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-«-/4-Hydroxy3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido/-benzy'-penicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2990, 1770, 176G, 1660 cm Rf 0,66 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a -/W-Uydroxy 8-methyl- 3- (1 , 6-nphthyridyl) - 3-ureido7-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-/4-Hydroxy-3-chlor-3-(lt6-naphthyridyl)-3-ureido7 benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-/4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido7-benzylpenicil]in-pivaloyloxymethylester, TR: 3320, 2990, 1780, 1758, 1660 cm Rf 0,71 D--/4-Hydroxy-8-chlor-3- / , 7 -naphthyridyl) - 3-ureido/-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-,/4-Hydroxy-8-brom3-(1,7-naphthlZridyl)-3-ureido/-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-/W-Hydroxy-3- 3-(1, 8-naphthyridyl) --ureido/-benzyl penicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1665 cm Rf 0,75 D-α-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester Beispiel 3 Analog Beispiel t erhält man aus Amoxycillin und 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das S-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin. Kaliumsalz, IR: 3270, 3000, 1770, 1665, 1600 cm-1; Rf 0,41.
- Analog erhält man aus Amoxycillin und den entsprechenden in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D-«- (4-Hydroxy-3-chinolyl- 3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin,IR: 3300, 2980, 1770, 1722, 1660 cm 1; Rf 0,54 D-a- (4 -Hydroxy-5-methyl- 3-chinolyl- 3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin D-«-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2990, 1775, 1720, 1660 cm Rf 0,53 D-«-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2970, 1774, 1722, 1658 cm ; Rf 0,52 D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2990, 1776, 1725, 1660 cm 1; Rf C,55 D-a- (4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3330, 3000, 1776, 1725, 1660 cm 1; Rf C,54 D-a-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3300, 2980, 1780, 1732, 1658 cm ; Rf 0,56 D-a-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinOlyl-3-ureidO)-p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3340, 3020, 1785, 1730, 1665 cm 1; Rf C,51 D-a- (4-Hydroxy-7-äthoxy-3-c,hinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3300, 2960, 1777, 1725, 1658 cm ; Rf C,52 D-a- (4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3280, 2980, 1776, 1725, 1655 cm ; Rf 0,56 D-«-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-ot- (4-iiydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin , IR: 3320, 2980, 1772, 1722, 1660 cm 1; Rf 0,55 D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-g-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridy1)-3-ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3290, 296, 1775, 1723, 1655 cm 1 Rf 0,64 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-a-/4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureidS-phydroxybenzylpenicillin D-a-g-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-maphthyridyl)-3-ureid -phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-a- /4-Hydroxy- 3- (1 , 6-naphthyridyl) - 3-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3270, 2960, 1765, 1730, 1640 cm Rf 0,66 )in Dioxan-Wasser 70:30g D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2970, 1870, 1740, 1663 cm-1 Rf 0,44 D-a- -Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-nXhthyridyl)-3-ureido7-phydroxybenzylpenicillin D-«-/4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-napithyridyl)-3-ureido7-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-p-benzylhydroxybenzylpenicillin, IR: 33s0, 2950, 1768, 1735, 1658 cm Rf 0,46 D-α-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin.
- Beispiel 4 a) Zu einer Suspension von-28,7 gDL-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-phenylessigs;aure (erhältlich durch Reaktion des Triäthylaminsalzes der a-Aminophenylessigsäure mit t 2,3-Dihydroxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) in 500 ml Chloroform gibt man 22,9 g Phosphorpentachlorid und rührt das Gemisch bei 200 über Nacht. Dann dampft man ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft erneut ein. Diesen Vorgang wiederholt man insgesamt 3 mal und verwendet das so erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion.
- 21,6 g APS und 70 ml Triäthylamin werden in 220 ml Methylenchlorid eine Stunde bei 200 gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen das in 70 ml Methylenchlorid gelöste Säurechlorid und rührt das Gemisch noch eine Stunde bei 20°. Man extrahiert mehrfach mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Extrakte mit Äther und-stellt mit Salzsäure unter Rühren auf pH 2 ein.
- Das ausgefallene DL-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin wird bei 200 getrocknet.
- b) Zur Gewinnung des Kalumsalzes löst man das nach a) erhaltene Penicillin bei 0° in der berechneten Menge 0,5 n wässeriger Kalilauge, filtriert und engt das Filtrat bei 20 - 300 zur Trockene ein.
- Beispiel 5 Zu einer Lösung von 28,7 g D-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-phenylessigsäure.in 500 ml DMF tropft man unter Kühlung 25 ml Thionylchlorid. Man rührt und Stunden bei 20° und dampft unter @@@ mir er.
- haltene rohe Säurechlorid wird analog Beispiel 4 mit APS umgesetzt, wobei man D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin erhält.
- Beispiel 6 3,25 g des Na-Salzes der DL-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure in 50 ml trockenem Aceton werden bei -8 bis 100 mit 1 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und die Mischung bei -8 bis -100 1 Stunde gerührt. Daraufhin wird vom Kochsalz abfiltriert und das Filtrat zu einer gerührten-Lösung von 2,54 g K-Salz der APS in 30 ml Wasser und 50 ml Aceton gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 200 werden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Äther das Kaliumsalz des DL-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillins ausgefällt.
- Beispiel 7 Man tropft eine Suspension von 40,8 g DL-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl--3-ureido)-phenylessigsäure-p-nitrophenylester (erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 300 ml Chloroform bei 00 zu einer Lösung von 29,8 g APS-triäthylammoniumsalz und 11,2 ml Triäthylamin in 450 ml Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden @@@ bei 30° eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylisobutylketon aufgenommen, mit Schwefelsäure auf pH 2,1 eingestellt, abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit Methylisobutylketon extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, derart, daß der wässerige Teil den pH 6,8 - 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, extrahiert die organische Phase noch einmal mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Phasen mehrfach mit Äther, dampft bei 200 ein und erhält das Nätriumsalz des DL-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillins.
- Beispiel 8 Eine Lösung von 33 g 6-Amìnopenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,7 g a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei 20° gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel filtriert. Man dampft ein und erhält D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
- Beispiel 9 a) Man schüttelt 1 g D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin-trimethylsilylester (erhältlich durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Ampicillin mit Hexamethyldisilazan und mit 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]-pyridin-2-on) mit 5 ml Wasser 30 Minuten bei 20° und filtriert das erhaltene D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin ab.
- b) Man löst 5,86 g Triäthylaminsalz des D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillins in 100 ml Dichlormethan und 20 ml DMF, tropft unter Rühren eine Lösung von 1,51 g Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ml Dichlormethan bei 200 hinzu, rührt noch 2 Stunden bei 200 und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, F. 161 - 1640 Beispiel 10 Man schüttelt eine Suspension aus 1 g D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin-benzylester (erhältlich aus Ampicillin-benzylester und 2,3-Dihydro-oxazolo/4,5-c/-pyridin-2-on), 0,2 g 10 %iger Pd-Köhle und 100 ml Methanol eine Stunde bei 20° und Normaldruck, filtriert, dampft ein und erhält D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin.
- Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 2 kg D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
- Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werde.
- Beispiel C: Kapseln 5 kg D-a- (4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
- Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 500 g Natriumsalz des D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillins wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 500 mg Wirkstoff.
- Beispiel E: Ampullen Analog Beispiel D werden Ampullen hergestellt, von denen jede 300 mg D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin als Natriumsalz und 100 mg Cloxacillin als Natriumsalz-monohydrat enthält.
- Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I, ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.
Claims (5)
1. Ureidobenzylpenicilline der allgemeinen Formel I
worin R1 H oder OH und R² und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine
CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 OH3, C2H5,
OCH3, OC2H5, Cl oder Br bedeuten, sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und
die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
2. a) DL«-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3»ureido)-benzylpenicillin; b) Dwa-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester;
c) DL«-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3ureido)-benzylpenicillin; d) D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido]-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester;
e) D--[4-Hydroxy-3-(l,5-naphthyridyl)-3-ureido)-benzyl-Penicillin
3.
Verfahren zur Herstellung von Ureidobenzylpenicillinen der allgemeinen Formel I
worin R1 H oder OH und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CR-CH=CH-, worin eine
CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 CH3, C2H5,
OCH
3, OC2H5, Cl oder Br bedeuten, sowie von ihren in vivo leicht spaltbaren Estern
und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel II
worin R die oben angegebene Bedeutung hat oder ein funktionelles Derivat einer solchen
Verbindung mit einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat
einer solchen Verbindung umsetzt oder daß n;an 6-Aminopenicillansäure oder eines
ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens
eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden
oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene
Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen in
vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch
Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze umgewandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer in vivo leicht spaltbaren
Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens
einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls
zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen
Formel I und/oder einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze.
Priority Applications (23)
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| EP0003814A3 (en) * | 1978-02-25 | 1979-10-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Penicillins, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0022494B1 (de) * | 1979-07-13 | 1983-02-23 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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- 1975-10-24 ZA ZA00756705A patent/ZA756705B/xx unknown
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