DE2819479C2

DE2819479C2 -

Info

Publication number: DE2819479C2
Application number: DE2819479A
Authority: DE
Inventors: Burton Grant Metuchen N.J. Us Christensen; William Joseph Berkeley Heights N.J. Us Leanza
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1992-04-30
Also published as: NL7804230A; IE46877B1; FR2389629A1; IE780899L; US4235917A; IT7849175A0; FR2389629B1; CH638209A5; IT1105291B; DK170678A; DE2819479A1; ES469425A1; JPH0222076B2; JPS53137992A; BE866660A; LU79597A1; GB1604276A; SE7804446L

Description

Die Erfindung betrifft N-Alkyl-N-acylderivate von Thienamycin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze eignen sich als Antibiotika.

Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, daß sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.

Die Erfindung betrifft neue N-Alkyl-N-acetylderivate von Thienamycin der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ C₁-C₆-Alkyl bedeutet und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strept. pyogenes oder B. subtilis) als auch gramnegative Bakterien (beispielsweise E. coli, Proteus morganii, Serratia oder Klebsiella) gehören.

Das Thienamycin, seine Herstellung und seine Isolierung sind beispielsweise aus der US-PS 39 50 357 bekannt. Hinsichtlich seiner antibiotischen Wirksamkeit ist das Thienamycin den erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich unterlegen, wie verschiedene Vergleichsversuche ergeben haben.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

in der R¹ die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise acetyliert und, gegebenenfalls, die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen unter Bildung der pharmakologisch verträglichen Salze behandelt.

Geeignete N-Acylierungsmethoden (II→I) sind in der DE-OS 26 52 675 ausführlich beschrieben. In der genannten Anmeldung sind N-Acylthienamycine der allgemeinen Formel (III)

in der R² ein Acylrest ist, sowie Methoden zu ihrer Herstellung aus Thienamycin (II) beschrieben. Da die N-Acylierungsmethoden der genannten Anmeldung der vorstehend beschriebenen Acylierung (II→I) exakt analog sind, wird auf die erwähnte Patentanmeldung hier ausdrücklich Bezug genommen.

Die Ausgangsverbindungen (II) sind in der DE-OS 26 52 676 beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der N-Monoalkylthienamycinderivate (II) ausdrücklich Bezug genommen.

Derartige N-Monoalkylthienamycinderivate werden durch Umsetzung von Thienamycin, eines geeigneten Derivats davon oder einer in geeigneter Weise geschützten Thienamycinverbindung mit einem N-Alkylierungsmittel hergestellt. Die dabei angewendete Verfahrensweise ist nicht ausschlaggebend, und man kann irgendeine der zahlreichen bekannten N-Alkylierungsmethoden heranziehen. Das N-Alkylierungsmittel wird innerhalb der durch die Definition von R¹ gesetzten Grenzen ausgewählt. Die N-Alkylierung kann in den verschiedensten Lösungsmitteln, die auf den gewünschten Reaktionsablauf keinen oder praktisch keinen Einfluß haben, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. polare Lösungsmittel, wie Wasser, niedere Alkanole, wie Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Dimethylformamid (DMF), oder Gemische (insbesondere wäßrige Gemische) der genannten Lösungsmittel, sowie nichtpolare Lösungsmittel, wie Benzol oder Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen von -40°C bis 50°C während 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie von Propylenoxid, Magnesiumoxid oder Kaliumcarbonat, vorgenommen. Zu bevorzugten N-Alkylierungsmitteln gehören aktive Halogenide, Sulfatester (Schwefelsäureester) und Michael-Additionsreagentien. Spezielle Beispiele für derartige Alkylierungsmittel sind Methyljodid, Allylbromid, Bromaceton, Phenacylbromid, Benzylbromid, Äthylchloracetat, Propargylbromid, 2-Bromäthyläthyläther, Dimethylsulfat, Äthylfluorsulfonat, Methylfluorsulfonat, Chlormethylthiocyanat, Chloräthylmethylsulfid, Brommethylcyclopropan, 2,4- Dinitrofluorbenzol, 2-Chlormethylpyridin, Acrylnitril, Methylmethacrylat und Nitroäthylen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bilden mit anorganischen und organischen Basen eines Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen. Beispiele dafür sind Metallsalze, die sich von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten ableiten, und Salze, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen, z. B. Monoalkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen, Nieder-alkanolaminen, Di-nieder-alkanolaminen, Nieder-alkylendiaminen, N,N-Diaralkyl-nieder-alkylendiaminen, Aralkylaminen, aminosubstituierten Nieder-alkanolen, N,N-di-nieder-alkylaminosubstituierten Nieder-alkanolen, amino-, polyamino- oder guanidinosubstituierten Nieder-alkan(carbon)säuren oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen, ableiten. Typische Beispiele sind Salze, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin oder N-Methylglucamin, ableiten. Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- oder Methansulfonsäure, sind in solchen Fällen ebenfalls verwendbar, bei denen der Acylrest eine basische Gruppe enthält.

Die Salze können Monosalze, wie das durch Umsetzung von 1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erhaltene Mononatriumsalz, oder gemischte Disalze sein. Letztere können durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Base mit einem zweiwertigen Kation (wie Calciumhydroxid) mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erzeugt werden. Die erfindungsgemäßen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, welche als Wirkstoffe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.

Die neuen Thienamycinderivate der vorliegenden Erfindung sind wertvolle antimikrobielle Substanzen, die gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen pathogenen Mikroorganismen wirksam sind. Die freie Säure und insbesondere deren Salze, wie die Amin- oder Metallsalze (speziell die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze) sind wertvolle Bakterizide und können zur Beseitigung empfänglicher pathogener Mikroorganismen von ärztlichen und zahnärztlichen Geräten, zur Abtrennung von Mikroorganismen und für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Für den letzteren Zweck können pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wie sie für die Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen gebräuchlich sind, verwendet werden. Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze oder Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, sind z. B. für diesen Zweck geeignet. Diese Salze können mit pharmakologisch verträglichen flüssigen und festen Verdünnungsmitteln bzw. Trägern zu geeigneten Einzeldosierungsformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirups oder Elixieren, deren Herstellung in üblicher Weise erfolgen kann, kombiniert werden.

Die neuen Verbindungen sind - wie erwähnt - wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika, welche demgemäß in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, z. B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus substilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemäßen antibaktieriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z. B. in Form wäßriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z. B. in wäßrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Diese Antibiotika und die entsprechenden Salze können z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Konfektionierungsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.

Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Am pullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.

Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmäßig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u. a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z. B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Pulver u. a. formuliert werden.

Außer einem Träger können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums enthalten.

Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z. B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 15 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht be vorzugt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z. B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oder fest) 0,1 bis 99% (vorzugsweise etwa 10 bis 60%) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff; bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern. Zunächst wird die Herstellung von 2 Ausgangsprodukten der Formel (II) erläutert:

N-Äthyl-thienamycin

Man löst 120 mg Thienamycin in einem Gemisch aus 7 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und 3 ml Acetonitril. Man stellt die Lösung mit 1 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 ein und fügt dann innerhalb von 8 Min. tropfenweise 0,5 ml Äthylfluorsulfonat hinzu, wobei man den genannten pH-Wert mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung aufrechterhält. Nach der Umsetzung stellt man das Gemisch auf einen pH-Wert von 7 ein, verdünnt es mit 20 ml Wasser und dampft es dann rasch unter vermindertem Druck bis auf 10 ml ein. Das Verdünnen und Eindampfen werden zur weiteren Herabsetzung des Acetonitrilgehalts wiederholt. Dann chromatographiert man die Lösung an einer Säule (2×51 cm) von XAD-2-Harz. Man eluiert die Säule mit Wasser, wobei man 27 ml-Fraktionen auffängt. Das Thienamycin wird in den Fraktionen 18 bis 30 gewonnen. Die vereinigten Produktfraktionen werden bis auf 10 ml eingedampft und gefriergetrocknet. Man erhält 14 mg (12%) N-Äthyl-thienamycin. Das 100 MHz-NMR-Spektrum zeigt ein NCH₂CH₃-Triplett bei 1,3 δ, welches das CH₃CHOH-Seitenketten-Dublett von gleicher Intensität überlagert. Das Massenspektrum nach der Silylierung zeigt ein Molekülion bei m/e 444 entsprechend dem Disilylderivat von N-Äthyl-thienamycin.

N-Methyl-thienamycin

Man löst 80 mg N-Thioformyl-thienamycin in 8 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und kühlt die Lösung im Eisbad. Dann versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit einer Äthylacetatsuspension von desaktiviertem Raney-Nickel (Raney-Nickel 1 Std. in Aceton unter Rückfluß gekocht, 500 mg). Dann rührt man das Gemisch 3 Min. und trennt den Katalysator von der Lösung ab. Die Produktlösung chromatographiert man an Dowex-50-X4 (Na⁺-Form, 37 bis 74 µm bzw. 200 bis 400 mesh, 53 cm³), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Methylthienamycinderivat wird in 2 bis 3 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weißen Feststoff (8 mg) gefrierge trocknet;

UV (pH 7, 0,1 n Phosphatpuffer) λ_max 298 nm;
IR (Nujol-Mull) 1755 cm^-1 (β-Lactam);
NMR (100 MHz, D₂O) δ 1,29 (d, J=6 Hz, CH₃-CH), 2,68 (s, NCH₃), 3,0-3,3 (m, -CH₂CH₂N, CH₂-CS), 3,42 (q, C₆H), 4,1-4,5 (m, C₅H, C₇H).

Herstellungsbeispiel 1 N-Acetyl-N-äthyl-thienamycin-Natriumsalz

Eine Lösung von 8,4 mg N-Äthyl-thienamycin in 7,5 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) wird mit 1 n Natronlauge auf einen pH- Wert von 8,3 eingestellt. Man setzt 0,1 ml Essigsäureanhydrid zu und rührt die Lösung 15 Min. bei Raumtemperatur, wobei man den pH-Wert mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung bei 8,3 hält. Dann chromatographiert man das Reaktionsgemisch an 15 ml XAD-2-Harz unter Elution mit Wasser. Die Produktmaxima treten bei 2 Säulenvolumina auf, und die vereinigten Produktfraktionen (UV 84 ODU bei λ_max 302 nm) werden eingeengt und zu einem weißen Pulver (3,4 mg) gefriergetrocknet. Die Elektrophorese (50 V/cm, 20 Min., pH 7) ergibt eine einzige bioaktive Zone bei +3,5 cm. (ODU=optische Dichteeinheiten).

Herstellungsbeispiel 2 N-Acetyl-N-methyl-thienamycin-Natriumsalz

Gemäß Herstellungsbeispiel 1, außer daß man anstelle des N-Äthyl-thienamycins die äquivalente Menge N-Methylthienamycin einsetzt, stellt man N-Acetyl-N-methylthienamycin her.

Anwendungsbeispiel Herstellung von Arzneimitteln

Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man N-Methyl-N- acetyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gibt. In analoger Weise können andere dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt werden sollen, kann man größere Kapseln verwenden oder Preßtabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:

Tablettenrezeptur
pro Tablette
N-Methyl-N-acetyl-thienamycin\|125 mg
Maisstärke, U.S.P.	6 mg
Dicalciumphosphat	192 mg
Lactose, U.S.P.	190 mg
Magnesiumstearat	Rest auf 800 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird mit 15%iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt, bei 45°C getrocknet und neuerlich durch Siebe Nr. 16 gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und preßt die Mischung zu Tabletten, die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.

Parenterale Lösung
Ampulle:
N-Methyl-N-acetyl-thienamycin\|500 mg
Verdünnungsmittel: @	steriles Wasser für Injektionszwecke	2 ml

Augenlösung
N-Methyl-N-acetyl-thienamycin\|100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5 mg
steriles Wasser	auf 1 ml

Ohrenlösung
N-Methyl-N-acetyl-thienamycin\|100 mg
Benzalkoniumchlorid	0,1 mg
steriles Wasser	auf 1 ml

Lokale Salbe
N-Methyl-N-acetyl-thienamycin\|100 mg
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P.	400 mg
Polyäthylenglykol 400 U.S.P.	1,0 g

Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen, z. B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht werden.

Vergleichsbeispiel

Die in vitro-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung N- Acetyl-N-Äthylthienamycin gegenüber verschiedenen gram- negativen Mikroorganismen wurde mit der entsprechenden Wirkung von Thienamycin verglichen. Folgende Werte für die minimale Hemmkonzentration (µg/ml) wurden erhalten.

minimale Hemmkonzentration, µg/ml

(Mittelwerte aus 4 bis 5 Ansätzen)

Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung in Vergleich zu Thienamycin eine erhebliche stärkere Hemmwirkung besitzt, da sie bereits in wesentlich niedrigeren Konzentrationen die gewünschte antimikrobielle Wirkung entfaltet.

Zur Verfügbarkeit von Mikroorganismen, auf die in vorausgehend genannten Patent(anmeldungs)zitaten Bezug genommen wird:

Claims

1. N-Alkyl-N-acetylderivate von Thienamycin der allgemeinen Formel (I) worin R¹ C₁-C₆-Alkyl bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R¹ die angegebenen Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise acetyliert und gegebenenfalls, die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen unter Bildung der pharmakologisch verträglichen Salze behandelt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungs mitteln.