DE2449865A1

DE2449865A1 - Arzneimittel in folienform mit inkorporiertem wirkstoff

Info

Publication number: DE2449865A1
Application number: DE19742449865
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Fuchs; Juergen Hilmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-10-17
Filing date: 1974-10-17
Publication date: 1976-04-29
Also published as: DE2449865B2

Description

Arzneimittel in Folienform mit inkorporiertem Wirkstoff Das Hauptpatent (Patentanmeldung (Patentanmeldung P 24 32 925.?) betrifft Arzneimittelwirkstoffträger in Folienform mit inkorporiertem Wirkstoff zu inneren und äußeren Anwendung.
Es wurde gefunden, daß man Folien mit inkorporiertem Wirkstoff bei gleichbleibender Dicke und gleichmäßiger Wirkstoffverteilung erhält, wenn man Folienbildner verwendet, die in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Folie form werden der Wirkstoff und/oder das Trennmittel gelöst bzw.
suspendiert, der Folienbildner und gegebenenfalls der Füllstoff eingetragen, gegebenenfalls homogenisiert und die Lösung bzw.
Suspension auf einer Folienziehmaschine zu einem Aus strich ausgezogen. Die durch Trocknung des Ausstrich erhaltene Folie wird in beliebige Abschnitte (Dosierungseinheiten) aufgeteilt.
In Weiterentwicklung der Erfindung des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß man mit einem Ausstrich Folien herstellen kann, in denen nebeneinander unterschiedliche Wirkstoffe und/oder verschiedene Wirkstoffkonzentrationen inkorporiert sind.
Mit Hilfe eines Spezialrakels, das aus zwei oder mehreren Kammern besteht, können unterschiedliche Lösungen bzw.
Suspensionen ohne Vermischen zu einem zusammenhängenden Ausstrich ausgezogen werden. Die Breite und die Dicke des Ausstrichs ist für åede Kammer separat einstellbar. Gewünschtenfalls können Zonen (Streifen) mit unterschiedlichen Wirkstoffen bzw.
verschiedenen Konzentrationen durch unterschiedliche Farbstoffe sichtbar gemacht werden. Durch Trocknung des nassen Ausstrich wird eine Folie erhalten, die bei entsprechender Teilung, zum Bei spiel durch Perforation, Einheiten mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder Wirkstoffkonzentrationen bzw. Einheiten ohne Wirkstoff liefert. Folien mit unterschiedlichen Wirkstoffen und/ oder verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen werden zur Herstellung von Nehrphasenpräparaten benötigt, beispielsweise zur Herstellung von Präparaten zur Konzeptionsverhütung.
Durch die Möglichkeit der räumlichen Trennung von miteinander inkompatibler Wirkstoffe in einer Folieneinheit wird die Stabilität der einzelnen Wirkstoffe verbessert.
Die Erfindung betrifft demnach Arzneimittelwirkstoffträger in Folienform mit inkorporiertem Wirkstoff gemäß Hauptpatent ..................... (Patentanmeldung P 24 32 925.7), dadurch gekennzeichnet, daß in einer Folie für mehrere Dosierungseinheiten nebeneinander unterschiedliche Wirkstoffe und/oder verschiedene Wirkstoffkonzentrationen inkorporiert sind.
Erfindungsgemäß werden Folienbildner verwendet, die in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Bevorzugt geeignet sind Folienbildner, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen.
Als Folienbildner kommen zum Beispiel in Betracht: Poly-N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat, Methyl- und Äthylcellulose, vorzugsweise jedoch nichtionogene, wasserlösliche Hydroxn<alkyläther der Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroæyäthylcellulose und Methylhydroxypropylcellulose.
Dem Folienbildner können Füllstoffe und Wirkstoffe und zweckmäßigerweise eine geringe Menge eines Trennmittels zugesetzt werden.
Geeignete Trennmittel sind u.a. Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolyneres (PLURORIC F 68 (R)), Polyoxylstearate, Alkyl- bzw.
Acylsubstituierte Polyadditionsprodukte des Athylenoxids, zum Beispiel ORENOPHOR EL (R) Silikone und Silkontrennemulsionen, Glycerin-, Propylenglykol und Metallseifen.
Als Füllstoffe sind zum Beispiel Cellulose, Zucker, wie zum Beispiel Lactose, Dextrose, Rohrzucker usw., Stärken, mehrwertige Alkohole, wie zum Beispiel Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Talkum, Geschmacks- und Farbstoffe geeignet.
Farbstoffe werden in löslicher Form oder als Pigmente eingesetzt.
Die Füllstoffe können teilweise oder vollständig durch Wirkstoffe ersetzt werden. Werden lösliche Füll- bzw. Wirkstoffe verwendet, entsteht eine transparente, glatte Folie, werden unlösliche Füll- bzw. Wirkstoffe verwendet, entsteht eine weiße oder farbige, papierartige Folie.
Erfindungsgemäß können alle in der Human- und Veterinärmedizin verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden. Für die innere Anwendung kommt insbesondere die orale Verabreichung infrage.
Unter der äußeren Anwendung sollen insbesondere die topikale Verabreichung auf der Haut und in Körperhöhlungen wie Nase, Ohr, Vagina usw. verstanden werden. Als Wirkstoffe seien beispielsweise genannt: Gestagene, Östrogene, Gemische aus Gestagenen und Östrogenen, Tranquilizer, Antidiabetika, Sulfonamide, Antibiotika, Trichomonadenmittel, Entzündungshemmer, wie zum Beispiel Corticoide, usw.
Der Arzneimittelwirkstoff kann im Trägermaterial gelöst oder gleichmäßig suspendiert vorliegen. Der Wirkstoffanteil in der Folie kann etwa 0-60 % betragen. Als Einzeldosis (Einheit) werden Flächen geschnitten bzw. perforiert, die Wirkstoffmengen enthalten wie sie üblicherweise auch in Tabletten, Dragees, Salben, Zäpfchen usw. enthalten sind. So kann die Wirkstoffmenge pro Einzeldosis je nach Anwendungsart beliebig hoch sein und zwischen etwa 1 Ag und 0,5 g betragen, wobei die untere und obere Dosis leicht unter- oder überschritten werden können.
Selbstverständlich können auch wirkstofffreie Träger (Placebos) hergestellt werden.
Zur Herstellung der Folien mit unterschiedlichen Wirkstoffen und/ oder verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen werden zwei oder, mehrere unterschiedliche Lösungen bzw. Suspensionen aus Wirkstoff und/oder Trennmittel, Folienbildner und gegebenenfalls Füllstoff hergestellt, die unterschiedlichen Lösungen bzw. Suspensionen mit Hilfe eines Spezialrakels, das aus zwei oder mehreren Kammern besteht, auf einer Folienziehmaschine zu einem Ausstrich ausgezogen und die durch Trocknung des Ausstrich erhaltene Folie in Einheiten mit unterschidlichen Wirkstoffen und/oder verschiedenen Wirkstoffkonzentration bzw. Einheiten ohne Wirkstoff geteilt.
Pro Lösung bzw. Suspension wird der Folienbildner in Gewichtsmengen von etwa 6-20 %, der Füllstoff in Gewichtsmengen von etwa 0-30 % und das Trennmittel vorzugsweise in Gewichtsmengen von 0,01-2 % eingesetzt.
Das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel ist zu etwa 48-84 % (W/W) enthalten und besteht aus Wasser und/oder einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Als organische Lösungsmittel kommen physiologisch verträgliche Lösungsmittel oder solche Lösungsmittel in Betracht, die bei der Trocknung bis auf einen physiologisch unbedenklichen Rest entfernt werden können. Solche Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthylalkohol, Isopropanol, Methylenchlorid usw. und ihre Mischungen.
Wasser und Äthylalkohol bzw. Gemische aus Wasser und Xthylalkohol werden bevorzugt angewandt.
Die Schichtdicke des nassen Ausstrichs beträgt etwa 0,1 bis 2 mm und die der trockenen Folie etwa 0,05 bis 1 mm, vorzugsweise 0,07 bis 0,3 mm.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von in Wasser um oder organischen Lösungsmitteln löslichen Folienbildnern für die Herstellung von Arzneimittelwirkstoffträgern in Folienform mit inkorporiertem Wirkstoff, wobei in einer Folie für mehrere Dosierungseinheiten unterschiedliche Wirkstoffe und/oder verschiedene Wirkstoffkonzentrationen inkorporiert sind, insbesondere die Verwendung von nichtionogenen, wasserlöslichen Hydroxyäthern der Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Rydroxyäthylcellulose und/oder Methylhydroxypropylcellulose.
Das Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels in Folienform in einem Arbeitsgang (kontinuierliches Verfahren) bietet den Vorteil, daß der Wirkstoff homogenverteilt in dem Wirkstoffträger vorliegt. Durch die Konzentration des Wirkstoffs im Träger, die Dicke der Folie und die Fläche der Folie kann man die Einzeldosis sehr einfach variieren.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 637 363 ist ein diskontinuierliches Verfahren der gesonderten Herstellung einer Folie und der nachträglichen Aufbringung des Wirkstoffes bekannt: Das bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß die Dosierungsgenauigkeit nicht sehr gut ist und daß der nur oberflächlich gebundene Wirkstoff leicht abgelöst wird. Außerdem enthält die dort beschriebene Folie Carboxymethylcellulose, die den Wirkstoff teilweise einschließt und nur verzögert oder überhaupt nicht freigibt.
Die beispielsmäßig beschriebenen Folien sind vorwiegend für die orale Applikation geeignet.
Beisiel 1 Zweiphasenpräparat Teil 1 : 21 Einheiten mit Wirkstoff Teil 2 : 7 Einheiten ohne Wirkstoff Herstellung für 3000 Einheiten Teil 1 0,75 g D-Norgestrel, 0,15 g Äthinylöstradiol und 0,54 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in einer Mischung aus 237,00 g Äthylalkohol und 12,00 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 44,28 g Hydroxypropylcellulose und 44,28 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Herstellung für 1000 Einheiten Teil 2 0,18 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in einer Mischung aus 79,00 g Äthylalkohol und 4,00 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 14,91 g Hydroxypropylcellulose und 14,91 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisie Die so erhaltenen Suspensionen werden auf einem geeigneten Folienziehgerät mit einem Zweikammer-Spezialrakel (Breite der Kammern: 1 = 54 mm; 2 = 18 mm) zu einem Aus strich von 0,5 mm ausgezogen und anschließend getrocknet. Bei entsprechender Teilung in Einheiten zu 18 x 18 mm, zum Beispiel durch Perforation, können über die Breite der Folie drei Einheiten mit Wirkstoff und eine wirkstofffreie Einheit abgeteilt werden.
Aus dem Folienband lassen sich nun beliebig viele Abschnitte im Verhältnis von drei Einheiten mit Wirkstoff und einer Einheit ohne Wirkstoff herstellen.
Zusammensetzung für åe eine Einheit: Teil 1 (wirkstoffhaltig) Teil 2 (wirkstofffrei) 0,25 mg D-Norgestrel 0,05 mg Äthinylöstradiol -14,76 mg Hydroxypropylcellulose 14,91 mg 14,76 mg Cellulose 14,91 mg 0,18 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpo- 0,18 mg lymeres 30,00 mg Gewicht pro Einheit 30,00 mg Fläche pro Einheit: ca. 3 cm2.
Aussehen: weiß.
Beisie1 2 Dreiphasenpräparat (Zweiwirkstoffstufenpräparat) Teil 1 : 11 Einheiten mit 0,05 mg D-Norgestrel 0,05 mg Äthinylöstradiol Teil 2 : 10 Einheiten mit 0,125 mg D-Norgestrel 0,050 mg Äthinylöstradiol Teil 3 : 7 Einheiten ohne Wirkstoff Herstellung für 1100 Einheiten Teil 1: 0,055 g D-Norgestrel, 0,055 g Äthinylöstradiol und 0,198 g PolyoxyäthylenpolyoxropWlenpolymeres werden in einer Mischung aus 86,900 g Äthylalkohol und 4,400 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 16,346 g Hydroxypropylcellulose und 16,346 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Herstellung für 1000 Einheiten Teil 2: 0,125 g D-Norgestrel, 0,050 g Äthinylöstradiol und 0,180 g Polyoxyäthvlenpolyoxypropylenpolymeres werden in einer Mischung aus 79,000 g Äthylalkohol und 4,000 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 14,823 g Hydroxypropylcellulose und 14,822 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Herstellung für 700 Einheiten Teil 3: 0,189 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in einer Mischung aus 82,950 g Athylalkohol und 4,200 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 15,656 g Hydroxypropylcellulose und 15,655 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Die so erhaltenen Suspensionen werden auf einem geeigneten Folie ziehgerät mit einem Dreikammer-Spezialrakel (Breite pro Kammer 18 mm) zu einem Ausstrich ausgezogen und getrocknet. Bei entsprechender Teilung, zum Beispiel durch Perforation, zu Einheiten von 18 x 18 mm für Teil 1, 18 x 19,8 mm für Teil 2 und 18 x 28 mm für Teil 3 können über die Breite der Folie drei Einheiten mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt abgeteilt werden.
Aus dem Folienband lassen sich Präparate mit 11 Einheiten Teil 1, 10 Einheiten Teil 2 und 7 Einheiten Teil 3 abtrennen.
Zusammensetzung pro Einheit: Teil 1 Teil 2 Teil 3 Inhaltsstoffe 0,050 mg 0,125 mg - D-Norgestrel 0,050 mg 0,050 mg - Äthinylöstradiol 0,180 mg 0,180 mg 0,270 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres 14,860 mg 14,823 mg 22,366 mg Hydroxypropylcellulose 14,860 mg 14,822 mg 22,364 mg Cellulose 30,000 mg 30,000 mg 45,000 mg Gewicht pro Einheit ca. 3 cm2 ca. 3,5 cm2 ca. 5 cm2 Fläche pro Einheit weiß weiß weiß Aussehen Beispiel 3 Dreiphasenpräparat Teil 1 : 11 Einheiten mit 0,05 mg D-Norgestrel 0,05 mg Athinylöstradiol Teil 2 : 10 Einheiten mit 0,125 mg D-Norgestrel 0,050 mg Äthinylöstradiol Teil 3 : 7 Einheiten mit 50,00 mg Eisen(II)fumarat Herstellung für 1100 Einheiten Teil 1: 0,066 g Lebensmittelgelb Nr. 2 (Tartrazin; E 102) werden in 4,400 g Wasser gelöst und anschließend in 86,900 g Äthylalkohol eingetragen. In dieser Lösung werden 0,055 g D-Norgestrel, 0,055 g Äthinylöstradiol und 0,198 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres gelöst.
In diese Lösung werden 16,313 g Hydroxypropylcellulose und 16,313 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Herstellung für 10CO Einheiten Teil 2: 0,065 g Lebensmittelorange Nr. 2 (Sunset Yellow; E 110) werden in 4,000 g Wasser gelöst und anschließend in 79,000 g Äthylalkohol eingetragen. In dieser Lösung werden 0,125 g D-Norgestrel, 0,050 g Äthinylöstradiol und 0,180 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres gelöst.
In diese Lösung werden 14,790 g Hydroxypropylcellulose und 14,790 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Herstellung für 700 Einheiten Teil 3: 0,042 g Saccharin, 0,042 g Sahne-Essenz und 0,406 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in einer Mischung aus 55,300 g Äthylalkohol und 2,800 g Wasser gelöst. In diese Lösung werden 35,000 g Eisen(II)fumarat, 17,500 g Hydroxypropylcellulose, 5,950 g Kakao und 4,060 g Cellulose eingetragen und gegebenenfalls homogenisiert.
Die so erhaltenen Suspensionen werden auf einem geeigneten Folienziehgerät mit einem Dreikammer-Spezialrakel (Breite pro Kammer 18 mm) zu einem Ausstrich ausgezogen und anschließend getrocknet.
Bei entsprechender Teilung, zum Beispiel durch Perforation, zu Einheiten von 18 x 18 mm für Teil 1, 18 x 19,8 mm für Teil 2 und 18 x 28 mm für Teil 3 können über die Breite der Folie drei Einheiten mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt abgeteilt werden.
Aus dem Folienband lassen sich Präparate mit 11 Einheiten Teil 1, 10 Einheiten Teil 2 und 7 Einheiten eil 3 abtrennen.
Zusammensetzung pro Einheit: Teil 1 Teil 2 Teil 3 Inhaltsstoffe 0,050 mg 0,125 mg D-Norgestrel 0,050 mg 0,050 mg Äthinylö stradiol - ~ 50,000 mg Eisen(II)fumarat 0,180 mg 0,180 mg 0,580 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres 0,060 mg - Lebensmittelgelb Nr. 2 - 0,065 mg - Lebensmittelorange Nr. 2 14,830 mg 14,790 mg 25,000 mg Hydroxypropylcellulose 14,830 mg 14,790 mg 5,800 mg Cellulose - - 8,500 mg Kakao - - 0,060 mg Saccharin - - 0,060 mg Sahne-Essenz 30,000 mg 30,000 mg 90,000 mg Gewicht pro Einheit ca*3 cm2 ca.3,5 cm2 ca.5 cm2 Fläche pro Einheit gelb orange braun Aussehen

Claims

P a t e n t a n 5 p r ü c he 1.) Arzneimittelwirkstoffträger in Folienform mit inkorporiertem Wirkstoff gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 24 32 925.7), dadurch gekennzeichnet, daß in einer Folie für mehrere Dosierungseinheiten nebeneinander unterschiedliche Wirkstoffe und/oder verschiedene Wirkstoffkonzentrationen inkorporiert sind.
2.) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser oder organischen Lösungsmitteln lösliche Folienbildner enthalten.
3.) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Folienbildner in Wasser und in organischen Lösungsmitteln löslich sind.
4.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß nichtionogene, wasserlösliche Hydroxyalkyläther der Cellulose als Folienbildner verwendet werden.
5.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und/oder Methylhyuroxypropylcellulose als Folienbildner verwendet werden.
6.) Arzneimitel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffanteil in der Folie etwa 0-60 % beträgt.
7.) Arzneimittel nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneimittelwirkstoff im Trägermaterial gelöst oder gleichmäßig suspendiert ist.
8.) Verfahren zur Herstellung von Folien mit unterschiedlichen Wirkt stoffen und/oder verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei oder mehrere unterschiedliche Lösungen bzw. Suspensionen aus Wirkstoff und/oder Trennmittel, Folienbildner und gegebenenfalls Füllstoff gemäß Hauptpatent zu (Patentanmeldung P 24 32 925.7) herstellt, die unterschiedlichen Lösungen bzw. Suspensionen mit Hilfe eines Spezialrakels, das aus zwei oder mehreren Kammern besteht, auf einer Folienziehmaschine zu einem Ausstrich auszieht und die durch Trocknung des Ausstrich erhaltene Folie in Einheiten mit unterschiedlichen Wirkstoffen und/oder verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen bzw. Einheiten ohne Wirkstoff teilt.
9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Folienbildner in Mengen von etwa 6-20 %, den Füllstoff in Mengen von etwa 0-30 % und das Trennmittel vorzugsweise in Mengen von 0,01-2 0% einsetzt.
10.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel verwendet.
11.) Verfahren nach Anspruch 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel zu etwa 48-84 % enthalten ist.
12.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtdicke des Ausstrichs etwa 0,1-2 mm beträgt und die der trockenen Folie etwa 0,05-1 mm beträgt.
13.) Verwendung von in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln löslichen Folienbildnern für die Rerstellung von Mzneimittelwirkstoffträgern nach Anspruch 1.
14.) Verwendung nach Anspruch 13 von nichtionogenen, wasserlöslichen Hydroxyalkyläthern der Cellulose.
15.) zu ) Verwendung nach Anspruch 13 von Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und/oder Methylhydroxypropylcellulose.