DE2316429A1 - Verfahren zur herstellung eines neuen metaboliten - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines neuen metabolitenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung eines neuen Metaboliten Die vorliegende Erfindung betrifft den neuen Metaboliten 3-r5ß,8a-Dimethyl-6-acetoxy-2-methylen-5-(4-methyl-3-pentenyl-)-lß,2,3,4,4aa,5,6a,7,8,8a-decahydro-1-naphthylmethyl-J -5 ,6-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel I, siehe Formelblatt) der nachstehend mit Sesquicillin bezeichnet wird, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Metaboliten.
- Erfindungsgemäss gelangt man zu Sesquicillin, indem man einen Stamm der Pilzspecies Sesquicillium globulisporum nov. spec. in einem Nährmedium züchtet, Sesquicillin aus der Fermentationsbrühe, die gegebenenfalls mit dem Ultraturrax aufgeschlossen wird, auf an sich bekannte Weise durch extraktive und / oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch, durch Kristallisation oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
- Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm von Sesquicillium globulisporum nov. spec. wurde aus einer in Rovinj in Jugoslavien gefundenen Erdprobe isoliert und eine Probe davon beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Research and Development Division) Peoria, 111./USA unter der Nummer NRRL 5433 deponiert.
- Der neue Stamm der Pilzspecies Sesquicillium globulisporum nov. spec. wächst relativ langsam und bildet auf Malzagar innert 10 Tagen bei optimaler Temperatur einen dichten, polsterartigen Thallus von 3 -4 cm Durchmesser. Seine Hyphen dringen nur wenig in den Nährboden ein, von unten gesehen scheint die Kultur schwach gelblich. Das Wachstumsoptimum liegt bei 21 -27 °, ist also relativ breit,-das Minimum ist bei 6 °, das Maximum bei 36 °. Der Thallus besteht aus.dicht verwobenen, vielfach verzweigten, septierten Hyphen, die seitlichen Zweige biegen sich oft zur radialen Richtung um. Die Hyphendicke beträgt 3 p bei den primären, meist geraden und radialen Laufhyphen, 0,8 - 1,5 p bei den primären und sekundären Zweighyphen. Die sehr spärlich bei Temperaturen unter 20 ° gebildete Konidienform erscheint makroskopisch in dichten Polstern von vielfach dichotom oder wirtelig verzweigten Systemen von Phialiden tragenden Hyphen mit 1,2 - 1,5 p dicken und 4 - 7 P langen Zellen. Die Phialiden brechen seitlich aus den Hyphenzellen oder stehen an den Enden, in den Polstern liegen sie dicht gepackt auf verschiedener Höhe mehr oder weniger gegen oben gerichtet. Sie sind dimorph. Endphialiden sind Telephialiden (Gams 1968), oft am Grunde blasig angeschwollen und 4 - 7 p lang und 1,5 - 2 P dick, und in einem feinen, manchmal etwas gekrümmten Schnabel ausgezogen. Die nicht regelmässig auftretenden interkalaren Phialiden sind Pleurophialiden (Gams 1968), mehr oder weniger zylindrisch und nur oben seitlich in einem feinen Schnabel ausgezogen. Die mehr oder weniger deutlich kugeligen, hyalinen, glattwandigen Konidien messen 1 - 1,5 p.
- Innerhalb der Trägerpolster sind sie in falschen (d. h.
- nicht zusammenhängenden) Ketten angeordnet, an einzelnen Phialiden bilden sie bald zerfallende Tröpfchen.
- Sesquicillium globulisporum nov. spec. zeigt wie die anderen drei bisher bekannt gewordenen Arten der Gattung Sesquicillium Gams oft paarweise übereinanderstehende Phialiden, doch treten die Paare nicht immer regelmässig auf. Zuweilen stehen die Endphialiden auch auf 2, ja selten sogar auf 3 interkalaren Phialiden.
- Die von Gams und Veenbaas-Rijks beschriebenen drei Arten haben alle grössere und ellipsoidische Konidien.
- Die übrigen Merkmale, vor allem auch die Strukturen der Träger sind auch bei diesen Arten variabel.
- (Literatur: K. W. Gams in Acta bot. neerl., 17, p. 455 und 457 (1968); Veenbaas-Rijks in Acta bot. neerl., 19 (3), p. 323 (1970).
- Der neue Stamm NRRL 5433 lässt sich auf Nährböden, die die üblichen Nährstoffe für Pilze enthalten, züchten.
- So verwendet dieser Stamm die für heterotrophe Mikroorganismen üblicherweise benutzten Nährstoffe, beispielsweise Glucose und Saccharose als Kohlenstoffquelle, organische stickstoffhaltige Verbindungen, wie Pepton, Hefeextrakt, Aminosäuren und Ammoniumoxalat als Stickstoffquellen, sowie die üblichen Mineralsalze und Spurenelemente.
- Sesquicillin kann man in der Weise herstellen, dass ein flüssiges Nährmedium mit einer Mycel-Sporen-Suspension des neuen Stammes Sesquicillium globulisporum nov.
- spec. beimpft und die Kultur 3 - 10 Tage, vorzugsweise 4 Tage, bei 18 - 33 °, vorzugsweise bei 27 0 bei einem pH-Wert von 4,8 - 5,2 inkubiert wird. Die Züchtung kann unter aeroben Bedingungen in einer Oberflächenkultur oder submers unter Schütteln oder in Fermentern mit Begasung durch Luft oder Sauerstoff unter Rühren erfolgen.
- Sobald eine maximale Menge an Sesquicillin produziert worden ist, wird de Kulturbrühe gegebenenfalls mit dem Ultraturrax aufgeschlossen und Sesquicillin durch extraktive und / oder adsorptive Arbeitsmethoden auf an sich bekannte Weise isoliert. Sesquicillin kann hierauf chromatographisch, durch Kristallisation oder mittels Gegenstromverteilung gereinigt werden.
- Eine Methode, die sich als vorzugsweise geeignet erwiesen hat, ist die Extraktion der aufgeschlossenen Kulturbrühe mit Aethylenchlorid, jedoch können auch andere organische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Butylacetat, Methylenchlorid, Butanol oder Essigester verwendet werden.
- Anschliessend werden die Extrakte vom Lösungsmittel befreit, z. B. durch Destillation, der Rückstand entfettet und Sesquicillin auf chromatographischem Wege an Sephadex LH 20, Tonerde, Kieselgel, Magnesiumsilikat, Aluminiumoxid und dergleichen, Gegenstromverteilung und / oder Kristallisation gereinigt.
- Sesquicillin zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden.
- Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte gezeigt hat, besitzt Sesquicillin antihypertensive Eigenschaften. Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 500 bis 800 mg; für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 500 bis 800 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen. Sesquicillin besitzt überdies eine ödemhemmende und entzündungshemmende Wirksamkeit, wie sie im Carrageen-Oedemtest und im Granülombeuteltest an der Ratte gezeigt werden kann.
- Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befrirdigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 35 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 70 bis 800 mg; für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 70 bis 800 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen. Sesquicillin besitzt überdies eine bronchospasmolytische Wirkung, wie sie am vagal-induzierten Bronchospasmus am Meerschweinchen, am Histamin bedingten Bronchospasmus am Meerschweinchen oder an-der Katze oder mit Histamin-Spray am Meerschweinchen gezeigt werden kann. Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administra tion und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren tefriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
- Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg, für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 0,5 bis 10 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.
- Sesquicillin besitzt überdies eine laxative Wirkung wie sie an der Maus; an der Ratte, am Meerschweinchen oder am Rhesusaffen gezeigt werden kann. Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
- Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 50 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Verabreichungsform 5 bis 50 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.
- Sesquicillin kann als Arzneimittel allein und zwar sowohl in reiner, kristalliner Form als auch als Rohkonzentrat oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
- In dem folgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
- Beispiel: In einem Fermenter werden 10 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 100 g Saccharose 4 g Glycin 1 g 4 1 g Mg 7 H20 1 g Hefeextrakt und entlaineralisiertes Wasser enthält, mit einem Liter einer Zwischenkultur des Stammes NRRL 5433 beimpft und unter Belüftung (0,5 -1,0 Liter Luft / Minute / Liter Nährlösung) und unter Rühren (150 - 400 Umdrehungen / Minute) 4 Tage bei 27 bei einem pH-Wert von 5,0 inkubiert.
- Die Kulturbrühe wird mit dem Ultraturrax aufgeschlossen und dreimal mit 10 Liter Aethylenchlorid extrahiert.
- Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Hexan entfettet, in Aethanol an Sephadex LH 20 chromatographiert und die Fraktionsrückstände in Chloroform durch eine Aluminiumoxidschicht (Aktivität II) filtriert.
- Aus dem Filtrat-Rückstand wird Sesquicillin aus Diäthyläther kristallisiert. Sesquicillin hat die folgenden Charakteristika: Farblose, kristalline Substanz mit dem Smp. 168 °.
- Spez. Drehung: [a]D = - 11 ° (c = 0,9 in Chloroform).
- Elementaranalyse: Gef. C 74,2 H 9,1 0 17,4 % C29H4205 (470,7) Ber. C 74,1 H 8,9 0 17,0 z Die als Ausgangsmaterial verwendete Zwischenkultur wird wie folgt erhalten: Ein Nährboden, der pro Liter 20 g Glucose 2 g Pepton 2 g Malzextrakt 2 g Hefeextrakt 2 g KH2PO4 2 g MgSO4 . 7 H2O 15 g Agar und entmineralisiertes Wasser enthält, wird mit dem Stamm NRRL 5433 beimpft und mindestens 10 Tage bei 21 ° inkubiert. Der auf diesem Nährboden gewachsene Mycelrasen wird in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert. Mit dieser Mycel-Sporen-Suspension werden 1 Liter Nährlösung einer Vorkultur, die pro Liter 100 g Saccharose 3 g Ammoniumoxalat 10 g Proflo 1 g Ca(NO3)2 . 4 H2O 250 mg MgS04 7 H20 250 mg KH2PO4 125 mg KCl 16,6 mg FeS04 7 H20 6,9 mg ZnSO4 7 H2O 10 mcl SO (95 - 97 t) und entmineralisiertes Wasser enthält, beimpft und 2 Tage bei 24 ° unter Schütteln inkubiert.
- Mit 100 ml dieser Suspension werden 1 Liter Nährlösung einer Zwischenkultur, die die gleiche Zusammensetzung wie die Vorkultur hat, beimpft und 2 Tage bei 27 unter Schütteln inkubiert.
Claims (4)
1. Der neue Metabolit 3- rso, 8a-Dimethyl-6-acetoxy-2-methylen-5-(4-methyl-3-pentenyl-)-1ß,2,3,4,4aα,5,
6a,7,8,8a-decahydro-1-naphthylmethyl-]-5,6-dimethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel
1, siehe Formelblatt) mit der Bezeichnung Sesquicillin.
2. Verfahren zur Herstellung des neuen Metaboliten Sesquicillin, dadurch
gekennzeichnet, dass man einen neuen Stamm der Pilzspecies Sesquicillium glbbulisporum
nov. spec. in einem Nährmedium züchtet und hierauf den Metaboliten Sesquicillin
nach an sich bekannten Methoden aus dem Nährmedium isoliert und reinigt.
3 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als
neuen Stamm der PilzSpecies Sesquicillium globulisporum nov. spec. den Stamm NRRL
5433 verwendet.
4. Heilmittel, dadurch gekennzeíchnet, das es Sesquicillin enthält.
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| WO2005090326A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | The Kitasato Institute | 抗生物質ｆｋｉ−１７７８およびその製造法 |
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