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DE2524355A1 - Physiologisch aktive verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Physiologisch aktive verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2524355A1
DE2524355A1 DE19752524355 DE2524355A DE2524355A1 DE 2524355 A1 DE2524355 A1 DE 2524355A1 DE 19752524355 DE19752524355 DE 19752524355 DE 2524355 A DE2524355 A DE 2524355A DE 2524355 A1 DE2524355 A1 DE 2524355A1
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DE
Germany
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substances
cholesterol
hours
culture
compounds
Prior art date
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Application number
DE19752524355
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English (en)
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Inventor
Akira Endo
Masao Kuroda
Chihiro Tamura
Akira Terahara
Yoshio Tsujita
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
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Application granted granted Critical
Publication of DE2524355C2 publication Critical patent/DE2524355C2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S435/8215—Microorganisms
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Description

Priorität : 7. Juni 1974, Japan , Nr. 64823/74
Physiologisch aktive Verbindungen und Verfahren zur ihrer
Herstellung
Die Erfandung betrifft neue physiologisch aktive Verbindungen und ein Fermentationsverfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von physiologisch aktiven Verbindungen der Formel
(D
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 2-Methylbutyryloxygruppe (eine -OCOCH(CH5)CH2CH5-GrUpPe) bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Züchtung eines Mikroorganismus der Art Penicillium.
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Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen werden auch als "ML-236" bezeichnet.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Bezeichnung ML-236 ausgezeichnete physiologische Aktivität haben, die sie für therapeutische Zwecke geeignet machen. So zeigen sie insbesondere Aktivität zum Inhibieren der Biosynthese von Cholesterin, Antiatheroskleroseaktivltät und Wirksamkeit gegen.Eyperlipämie.
Als eine Ursache von Stoffwechselerkrankungen, wie Atherpsklerose, Hyperlipämie und ähnlichen Erkrankungen wird heute die Cholesterinablagerung im lebenden Körper angesehen, speziell in der Intima von Arterien.
Unter diesen Voraussetzungen wurden systematische Untersuchungen zur Auffindung von Substanzen gemacht, die aus Kulturbrühen von Mikroorganismen erhältlich sind und die inhibierende Aktivität auf die Biosynthese von Cholesterin haben, im Hinblick darauf, daß die Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin wirksam zur Verhinderung und Behandlung dieser Krankheiten sein kann. Dabei wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die vorstehend beschriebenen, als Ml-236 bezeichneten Substanzen aus der Kulturbrühe eines Mikroorganismus des Genus Penicillium isoliert werden können und daß diese Substanzen ML-236 starke Wirkungen zur Verminderung des Cholesterin- und Lipoid- (Fett)- Spiegels im Blut und in der Leber haben.
Der Erfindung liegt daher die Hauptaufgabe zugrunde, eine neue Gruppe von Substanzen der Bezeichnung ML-236 der vorstehenden Pormel (I) zur Verfügung· zu stellen, die hochwirksam als bypocholesterinämische Mittel und hypolipämische Mittel zur Behandlung von'Ätheroskleröse, Kyperlipämie und ähnlichen Krankheiten sind.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, eine Verfahren zur ferm.entatjven Herstellung der wertvollen Substanz ML-236 durch Züch-
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tung eines ML-236-bildendon Milri·-,r;T zur Verfügung zu stellen.
i'es G e η α'
.Andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der nachstehenden Besenreibung ersichtlich.
Erfindungsgemäß werden einerseits die mit ML-236 benannten Substanzen der Formel (I) geschaffen. Es wurde nun aufgeklärt, daß die Substanzen ML-236 der Formel (I) drei verschiedene Einzelsubstanzen darstellen, die als »ML-236 A", "ML-236 B" und
"ML-236 C" bezeichnet werden und die Jeweilige Struktur jeder de: Verbindungen wurde mit Hilfe der IiMR-, Massen-, IR- und UV-Spektren und durch Röntgenbeugung aufgeklärt.
KL-2J6A
HCl
CH,
OH
(Ia)
MI-236B
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ML-236C
(Ic)
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der vorstehend angegebenen Substanzen ML-236 A, ML-236 B und: ML-235 C sind nachstehend zusammengefaßt.
ML-236
OWO A B C
Zustand ölig
(neutral)		 weiße Schuppen
(neutral)		 ölig
(neutral)
F. - 149-151° C —
Elementaranalyse 70,18
8,75
21,07		 70,68
8,56
20,76		 74,04
8,58
17,38
Molekulargewicht
(Massenspektrum)		 306 390 '290
Summenformel C18H26°4 C23H34O5 C18H26°3
UV-Spektrum
(Methanol)
IR-Spektrum
(KBr)		 In Fig. 1
gezeigt
In Fig. 2
gezeigt		 In Fig. 3
gezeigt
In Fig. 4
gezeigt		 In Fig. 5
gezeigt
In Fig. 6
gezeigt
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Löslichkeit löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzol
unlöslich in η-Hexan und Petroläther
R~-Wert n-Hexan-
(DSC : SiIi- Aceton 0,21 0,46 0,52
cagel G) (1:1)
Dichlor-
raethan-
Äthyl- °'08 °'21 °'27
acetat
(7:3)
Wenn die erfindungsgemäßen, mit MI-236 bezeichneten Substanzen Patienten verabreicht werden, die an Krankheiten, wie Atherosklerose, Hyperlipämie und ähnlichen Erkrankungen leiden, so können sie oral oder parenteral in Form von Kapseln, Tabletten, injizierbaren Zubereitungen und dergleichen verabreicht werden und es ist gewöhnlich wünschenswert, die Substanz auf oralem Weg zu verabreichen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von dem Alter, der Schwere des Palis, dem Körpergewicht und anderen Eigenschaften des Patienten variiert werden; gewöhnlich liegt jedoch die Tagesdosis für einen Erwachsenen im Bereich von etwa 200 mg bis 2000 mg und wird in 3 oder 4 Teildosen verabreicht. Erforderlichenfalls ist es jedoch auch günstig, höhere Dosen einzusetzen.
Wie bereits ausführlich erläutert wurde, haben die erfindungegemäßen Substanzen der Bezeichnung ML-236 etarke Wirksamkeit zum Inhibieren der Cholesterinbiosynthese in vitro und in vivo.
(I) Die Aktivität zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese der Substanzen MI-236 in vitro kann nach folgender Methode geprüft werden. Auf Scheiben von Rattenleber läßt man radioaktive Essigsäure bei 37° C 60 Minuten einwirken. Das dabei durch Biosynthese gebildete radioaktive Cholesterin wird verseift und
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als Niederschlag mit Digitonin abgetrennt. Dann wird seine Radioaktivität gemessen, um die Menge des gebildeten Cholesterins festzustellen. Gesondert davon wird die gleiche Verfahrensweise .wiederholt, mit der Abänderung, daß zu Beginn der Reaktion HL-236 zugesetzt wird, wobei wieder die Menge des durch Biosynthese gebildeten Cholesterins bestimmt wird. Auf diese Weise kann die Wirkung von ML-236 quantitativ bestimmt werden (Bricker et al., The Journal of Biological Chemistry, 247, 4914, 1972).
Durch die vorstehend beschriebene Prüfmethode wurde gezeigt, daß die Substanzen ML-236 A, ML-236 B und ML-236 C in Konzentrationen von 0,04/ag/ml, 0,01 ^g/ml bzw. 0,08/ug/ml eine etwa 50 $ige Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin bewirken.
Außerdem wurde die akute Toxizität jeder Substanz ML-236 bei der Maus durch intraperitoneale Verabreichung zu 400 mg/kg oder mehr bestimmt, was deutlich zeigt, daß die Substanz ML-236 eine niedere Toxizität hat.
(II) Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ML-236 wurde durch die nachstehend beschriebene Prüfung ihrer Wirkung zur Erniedrigung des Fettspiegels (Lipoidspiegel) in Blut und Leber von Tieren unter Anwendung verschiedener Testmethoden bestätigt. Nachstehend werden repräsentative Testmethoden erläutert.
(l) Zum Test wurden zwei Gruppen von Ratten herangezogen, die jeweils aus 5 Tieren mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 200 g bestanden. Den Ratten einer der beiden Gruppen wurden jeweils durch intravenöse Injektion 200 mg/kg Triton . WR 1339 (Produkt der Ruger Chemical Co,, Ltd., USA; mit Aktivität zur Erhöhung des Cholesterinspiegels im Blut) gegeben und gleichzeitig wurden 20 mg/kg ML-236 B intraperitoneal verabreicht. 24 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten durch Verbluten getötet, das Blut und die Leber wurden entnommen und der Cholesterin- und Neutralfettspiegel wurde nach einer üblichen Methode bestimmt. Dabei wurde klar festgestellt, daß der Cholesterinspiegel im Blut um 14,2 # und der Cholesterinspiegel in der Leber um 10,1 % vermindert waren, im Vergleich mit den
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Tieren der anderen Gruppe, die ?;u.- durch intravenöse Injektion . von Triton WR 1339 behandelt worden waren.
(2) Es wurden 4 Gruppen aus jeweils 5 Tieren verwendet. 2 Gruppen erhielten oral eine Dosis von 5 mg/kg ML-236 A als Suspension in Gummi arabicum. 3 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurden die Tiere durch Verbluten getötet und das Blut wurde gewonnen. Im Blutserum wurden der Cholesterin- und Neutralfettspiegel mit Hilfe einer üblichen Methode bestimmt. Es wurde gezeigt, daß nach 3 Stunden der Cholesterinspiegel um 13,5 $ und der Neutralfettspiegel um 49,5 i° vermindert war und daß auch nach 18 Stunden der Cholesterinspiegel um 13,5 % vermindert war, während nach 18 Stunden eine Verminderung des Neutralfettspiegels nicht beobachtet wux*de. Diese Ergebnisse wurden im Vergleich mit den anderen beiden Gruppen erhalten, denen allein Gummi arabicum verabreicht worden war.
Zu dem nachstehenden Versuch wurden 2 Gruppen von jeweils 5 Ratten verwendet. Einer dieser beiden Gruppen wurden oral 80 mg/kg pulverförmiges ML-236 B in Form einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung wurden in gleicher V/eise wie vorher der Cholesterin- und Neutralfettspiegel im Blutserum bestimmt. Dabei wurde klar ersichtlich, daß, im Vergleich mit der anderen Gruppe, die eine von Ml-236 B freie physiologische Kochsalzlösung erhalten hatte, der Cholesterin- und Neutralfettspiegel um 20,0 $ bzw. 44,2 $ vermindert war.
Aus den vorstehend erläuterten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen ML-236 hervorragende Wirkung . zum Inhibieren der Biosynthese von Cholesterin im lebenden Körper haben und daß sie daher als Arzneimittel gegen Krankheiten, wie beispielsweise Atherosklerose, Hyperlipämie und dergleichen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der physiologisch aktiven Substanzen ML-236 A, ML-236 B und KL-236 C, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein ML-236-bildender Mikro-
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Organismus des Genus Penicillium gezüchtet wird und diese Substanzen danach aus der KuItür "brühe gewonnen werden.
Die für die Zwecke der Erfindung geeigneten Mikroorganismen sind Ml~236-bildende Stämme des Genus Penicillium. Ein Stamm, der sich als besonders wirksam zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen hat, ist beispielsweise Penicillium citrinum SANK 18767, der unter der Hinterlegungsnuamer 2609 bei dem Technical Research Institute of Microbial Industry, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan hinterlegt ist und unter der Nummer NRRl-8082 bei dem Northern Regional Research laboratory, Northern Central Region, Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture, in Peoria, Illinois, USA hinterlegt ist.
Die Erfindung wird zwar nachstehend hauptsächlich unter Bezugnahme auf den Stamm SANK 18767 erläutert; es ist jedoch auf diesem Fachgebiet gut bekannt, daß verschiedene Eigenschaften aller Mikroorganismen des Genus Penicillium rieht festgelegt sind, sondern daß Mikroorganismen der Art Penicillium durch natürliche und künstliche Methoden leicht variiert verden können. Für die Zwecke der Erfindung können daher alle Stämme des Genus Penicillium eingesetzt werden, die zur Bildung von ML-236 befähigt sind, einschließlich Varianten und Mutanien.
Der vorstehend genannte Stamm SANK 18767 ist als solcher bekannt und seine morphologischen Eigenschaften sind in der Veröffentlichung von K.B. Raper und C. Thorn;. A Manual of the PenicillAa, the Williams and Wilkins Company, 1949 beschrieben.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Werfahrens kann die Züchtung in zufriedenstellender Weise unter aeroben Bedingungen in gleicher Weise durchgeführt werden, wie sie auf dem Fachbebiet zur Züchtung eines Stammes der Art PenioJLllium allgemein bekannt ist. So können beispielsweise die Ml-23i-bildenden Mikroorganismen in einem Kulturmedium gezüchtet werien, welches beispielswei-
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se 2 ^ Malzextrakt. 2 # Glucose, 1 % Peptorj, 2 f Agar enthält» und die so erhaltene Kultur kann in ein Kulturmedium eingeimpft werden und dort gezüchtet werden, Greniä.t einer ancerer Methode )cann der in einem Kulturmedium gezüchtete Mikroorganismus in einem weiteren frischen Kulturmedium unter Bildung von KZ-2;3c gezüchtet werden.
Als Bestandteile des Mediums können beliebige der gur bekannten Nährstoffe für Penicillium eingesetzt werden. So eigren sich beispielsweise als assimilierbare Kohlenstoff quellen Grlueoise, Glycerin, Maltose, Dextrin, Stärke, lactose, Saccharose, Melassen, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, wobei vorzugsweise Glucose und Maltose verwendet werden können« Als assimilierbare Stickstof !'quelle können Sojabohnenmehl, Erdnussmebi, SauiEWOllsamenmehl, Fischmehl, Maisquellflüssigkeit, Pepton. Reiskleie, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Natriumnitrat, Ammoniuiurjitrat, Ammoniumsulfat und dergleichen eingesetzt werden. Außerdem können anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Phosphate, Ca.lciUD~ carbonat und dergleichen dem Kulturmedium zugefügt werden= Erforderlichenfalls kann auch eine geringe Menge eines Metallsalzes zugesetzt werden. Darüber hinaus kann eine geringe Menge eines Schwermetalls zugesetzt werden, falls erforderlich.
Zum Züchten des ML-236-bildenden Mikroorganismus unter aeroben Bedingungen können vorteilhaft übliche aerobe Züchtungsmethoden angewendet werden, beispielsweise Kultur in fester Phase, Kultur unter Belüftung und Rührung, Schüttelkultur und dergleichen.
Bei der Durchführung der Kultur unter Belüftung und Bewegung*kann in geeigneter Weise eine Antischaummittel, beispielsweise Siliconöl, pflanzliche Öle, oberflächenaktive Mittel und dergleichen eingesetzt werden.
Der pH-Wert des Medium kann gewöhnlich innerhalb eines Bereiches von 3 bis 9 liegen und befindet sich vorzugsweise innerhalb des neutralen Bereiches oder nahe am neutralen Bereich. Die Züchtungstemperatur kann gewöhnlich bei 20 bis 30° C liegen, wobei speziell
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eine Temperatur von etwa 28° C bevorzugt wird.
Die Züchtung kann fortgesetzt werden, bis ML-236 in den Kulturmedium im wesentlichen angereichert ist, was gewöhnlich 20 Stunden bis 240 Stunden, vorzugsweise 48 Stunden bis 168 Stunden beträgt. Nach der Züchtung kann jede der Substanzen ML-236 Kit Hilfe einer geeigneten Kombination verschiedener Methoder; f in Abhängigkeit von den erfindungsgemäß festgestellten Eigenschaften dieser Substanzen aus der Kulturbrühe isoliert und gewonne-n werden, wie in den nachstehenden Beispielen erläutert wird. So können beispielsweise die Extraktion mit einem organischer: lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat oder Chloroform, das /.uf?.ösen in einem stärker polaren Lösungsmittel, wie Acetom oder Alkoholen, das Entfernen von Verunreinigungen mit einen; veneer polaren Lösungsmittel, z. B. Petroläther oder Hexan, Adsorptionschromatographie mit Aktivkohle oder Silicagel, GeIfiltratior: durch eine Säule aus Sephadex (Pharmacia Co. , Ltd. , USA) us\". angewendet werden. Durch Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Maßnahmen kann aus der Kulturbrühe die kristalline oder Ölige Form der erfindungsgemäßen Substanzen isoliert werden.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter verdeutlicht, ohne daß sie auf diese beschränkt sein soll. So kann das erfindungsgemäße Verfahren zahlreichen Abänderungen und Modifikationen unterworfen werden, die leicht ersichtlich sind, insbesondere im Hinblick auf die Gewinnung von ML-236 A, ML-236 B und ML-236 C aus der Kulturbrühe, wobei in jedem Fall die vorstehend aufgeführten, Eigenschaften dieser Substanzen ausgenützt werden können. v
Beispiel 1
In einen Fermenter mit einem Volumen von 600 1 wurden 300 1 eines Kulturmediums gegeben, das 2 % Glucose, 0,1 # Pepton (Kyo~ kuto der Kyokuto Seiyaku K.K. Japan) und 3 # Malzextrakt enthielt und in dieses Medium wurde Penicillium citrinum SANK 18767 eingeimpft. Die Züchtung wurde bei einer Temperatur von
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28° C, einer Belüftung von 3CO 1/;·.λώ unter'Hühr-n r. ϊ *· l'^O Upra während 91 Stunden durchgeführt.
Die Kulturbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, t wobei 280 1 des Filtrats erhalten wurden. Das so erhaltene Filtrat wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pK-Wert von 4,0 eingestellt und zweimal mit 250 1 Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 150 g des getrockneten Produkts erhalten wurden. 120 g des Produkts wurden an einer mit IO4O g Silicagel gefüllten Säule adsorbiert (Wakogel C-200 der Wako Junyaku K.K. Japan), die dann in der angegebenen Reihenfolge mit 5 1 Benzol, 7,5 1 Benzol-Äthylacetat (95:5) und dann mit 28 1 Benzol-Äthylacetat (80:20) entwickelt wurde. Aktive Eluate befinden sich in 2 Fraktionen, nämlich der ersten mit C bezeichneten eluierten Fraktion (die ML-236 C enthält) und der zweiten mit B bezeichneten eluierten Fraktion (enthaltend ML-236 B). Dann wurde die Säule mit 2 1 Aceton entwickelt, wobei die dritte, mit A bezeichnete Fraktion (enthaltend ML-236 A) eluiert wurde. Die zuerst genannten beiden Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft, wobei aus der Fraktion C 2,42 g und aus der Fraktion B 2,61 g der getrockneten Produkte erhalten wurden.
Die Fraktion B (2,61 g) wurde in 100 ml Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser v/urde verworfen. Die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde über Nacht stehengelassen, wonach die so abgeschiedene kristalline Substanz gewonnen wurde. Die Substanz wurde dann einmal aus Benzol uüd. anschließend einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 232 mg ML-236 B in reiner Form als weiße Kristalle erhalten wurden. Durch Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt, daß es sich um eine reine Substanz handelte. Sie zeigte auf die Biosynthese von Cholesterin in einer Konzentration von 0,01 yug/ml eine inhibierende Aktivität von etwa 50 f>.
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Beispiel 2
In einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 6 t wurden .5000 1 des gleichen Kulturmediums wie in Beispiel 1 gegeben und dann wurde Penicillium citrinum SANK 18767 eingeimpft. Die Züchtung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 während 90 Stunden durchgeführt. Die Kulturbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, wobei 2590 1 Filtrat erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 450 1 eingedampft und das Konzentrat wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und dann mit 450 1 Ä'thylacetat extrahiert. 390 1 des Extrakts wurden zur Trockene eingedampft, wobei 346 g einer öligen Substanz erhalten wurden. Die Substanz wurde an einer mit 5,18 kg Silicagel (Wakogel C-200) gefüllten Säule adsorbiert, die dann in der angegebenen Reihenfolge mit 98 1 n-Hexan, 60 1 n-Hexan-Aceton (95 : 5) und schließlich mit 150 1 n-Hexan-Aceton (85 : 15) entwickelt wurde. Die erhaltene aktive Fraktion (42 1, enthaltend ML-236 B und andere aktive Substanzen) wurde zur Trockene eingedampft, wobei 40 g des trockenen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer geeigneten Menge Benzol gelöst und unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde über Nacht stehengelassen, wonach ML-236 B in Form von Kristallen abgeschieden war, während andere aktive Substanzen in der Lösung" verblieben waren. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann einmal aus Benzol und schließlich einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,8 g der reinen Verbindung ML-236 B erhalten wurden.
Beispiel 3 v
In einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 6 t wurden 3000 1 eines Kulturmediums gegeben, das 2 $ Glucose, 0,1 $ Pepton (Kyokuto) und 3 % Malzextrakt enthielt, und in dieses Medium wurde Penicillium citrinum SANK 18767 eingeimpft. Die Züchtung wurde bei einer Temperatur von 28° C, unter einer Belüftung von 3000 1/ min. und unter Rühren mit 145 Upm während 96 Stunden durchgeführt.
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Die Kulturbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, wobei 2900 1 Filtrat erhalten wurden. Das so erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 450 1 konzentriert und das Konzentrat wurde dann mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, wonach es mit 500 1 Äthylacetat extrahiert wurde. 500 1 des Extrakts wurden zur Trockene eingedampft, wobei 327 g einer öligen Substanz verblieben. Die Substanz wurde an einer 5,5 kg Silicagel (Wakogel C-200) enthaltenden Säule adsorbiert, die dann nacheinander mit 10 1 n-Hexan, 60 1 n-Hexan-Aceton (95 J 5) und dann mit 150 1 n-Hexan-Aceton (85 : 15) entwickelt wurde. Es wurden zwei aktive Fraktionen erhalten, nämlich eine erste eluierte Fraktion, die ML-236 C enthielt und eine zweite eluierte Fraktion, die MI-236 B enthielt.
Danach wurde die Säule mit 20 1 Aceton entwickelt, wobei die dritte aktive Fraktion, die ML-236 A enthielt, eluiert wurde.
Die erhaltenen Fraktionen wurden gesondert zur Trockene eingedampft .
Das trockene Produkt (194 g) aus der ML-236 Α-Fraktion wurde in
2 1 Äthylacetat gelöst und die erhaltene lösung wurde dreimal mit 500 ml-Anteilen einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, weiter mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert, wobei 70 g des getrockneten Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde an einer 150 g Silicagel enthaltenden Säule (Wakogel C-200) adsorbiert, die danach mit 1 1 Benzolvund
3 1 Benzol-Äthylacetat (8 : 2) gewaschen wurde und mit 5 1 Benzol-Methanol (95 : 5) eluiert wurde. Die Hauptfraktionen wurden zur Trockene eingedampft, wobei 9 g ML-236 A in Form einer öligen Substanz erhalten wurden.
Das getrocknete Produkt ( 38 g ) aus der ML-236 B-Fraktion wurde in 500 ml Benzol gegeben und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde über Nacht stehengelassen, wonach ML-236 3 sich
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in Form von Kristallen abgeschieden hatte. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und einmal aus Benzol und danach einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10,5 g der Substanz ML-236 B in reiner Form erhalten wurden.
Schließlich wurde das getrocknete Produkt (3,2 g) der ML-236 C-Fraktion in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wurde an einer 50 g Silicagel (Wakogel C-200) enthaltenden Säule adsorbiert, die dann nacheinander mit 500 ml Dichlormethan und dann mit Dichlormethan-A'thylacetat (95 : 5) entwickelt wurde. ML-236 C enthaltende Fraktionen wurden gewonnen
und zur Trockene eingedampft, wobei 2,1g ML-236 C als ölige
Substanz erhalten wurden.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Arzneimittel, welches
mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen ML-236 A,
ML-236 B oder ML-236 C als Wirkstoff enthält und außerdem übliche pharmazeutisch geeignete Träger oder Exzipienten enthält.
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Claims (6)

P a tentansprüche
1. Verbindungen der Formel
HO..
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydrox; gruppe oder eine 2-Methylbutyryloxygruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ML-236 A, ML-236 B und MI-236 C der Formeln
CH
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dadurch gekennzeichnet , daß man einen Ml-236-bildenden Mikroorganismus des Genus Penicillium in einem Kulturmedium unter aeroben Bedingungen züchtet und die Substanzen MI-236 in bekannter Weise aus der Kulturbrühe gewinnt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mikroorganismus Penicillium citrinum SANK 18767 verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Züchtung bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 30° C durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man den pH-Wert des Kulturmediums innerhalb eines Bereiches von 3 bis 9 hält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Züchtung während einer Dauer von 20 bis 240 Stunden durchführt.
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