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DE2315422A1 - Neue pyrido(1,2-a)pyrimidin- und neue pyrido(1,2-a)-(1,3)-diazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue pyrido(1,2-a)pyrimidin- und neue pyrido(1,2-a)-(1,3)-diazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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Publication number
DE2315422A1
DE2315422A1 DE2315422A DE2315422A DE2315422A1 DE 2315422 A1 DE2315422 A1 DE 2315422A1 DE 2315422 A DE2315422 A DE 2315422A DE 2315422 A DE2315422 A DE 2315422A DE 2315422 A1 DE2315422 A1 DE 2315422A1
Authority
DE
Germany
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group
formula
acid
compound
converted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2315422A
Other languages
English (en)
Inventor
Zoltan Meszaros Dr Cehmlng
Agoston Dr David
Peter Dvortsak
Istvan Hermecz
Agnes Horvath
Gabor Dr Horvath
Hozsef Dr Knoll
Geb Mindler Vera Dr Kovacs
Geb Parkanyi Piroska Simon
Peter Dr Szentmiklosi
Geb Debreczy Lelle Vasvari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE2315422A1 publication Critical patent/DE2315422A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Automation & Control Theory (AREA)
  • Transportation (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pafenfamvdf Dr.-bg. Loiiahos
Annasirafje 19-Telefon 555061
Frankfurt (Main), ά. 26.März 1973
Cblnoin Gyogyszer -es Yegyeszeti Termekek G-yara RT., Budapest IV., To utca 1-5, Uagarn
NEUE PYRIDOO-,2-a/PYRIMIDIN- UND NEUE PYRIDO/l,2-a7-A,37· DIAZEPIN-DERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Durch die Kondensation des substituierten 2-A-mino-Pyridins und des Athoxymethylenmalonsäurediäthylesters gewonnenen substituierten 2-Pyridil-amino-methylenmalonate, in Diphyl unter Rückfluss zyklisiert, von der Position des am Pyridinring vorhandenen Substituenten abhängigt bilden sich entweder Pyridol/l>2-a7pyrimidinderivate Zwenn an Stellung 6 ein Wasserstoffatom ist7» oder 1,8-Naphtiridinderivate /im Falle eines substituierten Pyridinringes in der 6-Stellung7 &· Am. Chem. Soc. 70 33U8-5O /19^87 7.
A-3O6-77 -1-
309840/1198
Die zwei Arten des Reaktionsweges illustriert Abb. 1.
Weitere Mitteilungen berichten über andere in Diphyl durchgeführte Ringschluss-Reaktionen der substituierten -2-Pyridil-amino-methylen~malonate, welche zu PyridpA,2a7pyrimidinderivaten führen fj. -Am." Chem.Sog. TfT5491-7 /195277, Indian J. Chem* 9 2O1~6 fl.9717, J* Chöm. Soc. 1971 2735-87· Anstatt des Diphylöls werden auch andere hochsiendenden Lösungsmittel verwendet £&§k Patentschrift No. 3 o72 485/.
Im Falle einer Destillation bei niederem Druck der durch die Kondensation des substituierten 2-Amino-pyridins und des Athoxy-methylen-aceto-azetats bzw. Athöxy- -methyl-cyano-acetats gewonnenen substituierten 2-Pyridil-amino-methyl-aceto-aeetate bzw. -cyano-acstate bildet eich in jedem Fall /also auch im Falle einer 6-er Sub" stitutiorj? ein Pyrido/l,2a7pyrimidinderivat C3\ Am. Chem. Soc. J30 3o66-9 £195877. Es soll bemerkt werden, dass die Beschreibung des experimentellen Teiles ziemlich lückenhaft ist und dass die für das 6-Methyl-2-amino-pyri€li?iderivat bewchriebenen Reaktionen nicht reproduzierbar sind. Auf diese Mangelhaftigkeit des Artikels wui?d© die Aufmerksamkeit auch von anderen Autoren gelenkt /J. Het« Chem. JB, 759-762 /197177·
Neuerlich wurde die Zyklisierung der 2-Pyridil-amino-methylen-malonate auch in Polyphosphorsäure durchgeführt .&. Org. Chem. 3J_ 3015-20 /196877. In dier sem Falle bildet sich auch aus den 6-Alkyl-sufostituierten 2-Pyridil-amino-methylen-malonate ein Pyi»ido£l ,2a7pyrimidinderivat, die Aufarbeitung des Reaktionsgemisefrae ist jedoch schwerfüllig und das Verfahren ist einfacher reproduzierbar wenn der Ringschluss in einem Gemisch von Phosphoroxichlorid-Polyphosphorsäure durchgeführt wird /Englisches Patent Nr. 1 209 9467·
Im Zusammenhang mit der Anwendung des PyridqA,2a7"
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3098AO/11
pyrimidins wird die photographische Anwendung als sensibilisierender Agent angeführt /USA Patentschrift Nr. 3 072 4587, ferner wird die blutzuckerspiegelsenkende Wirkung des S-Methyl-ii-oxo-S-äthoxy-karbonyl-ifH-pyrido/i^cJ-pyrimidins /Indian J. Chem. £ 201-6 /197177, und auch über die analgetische Wirkung des 1,6-Dimethyl-3-äthoxykarbonyl-4-oxa-6,7 ,8,9-tetrahydro-4H-pyridoA ,2a?pyrimidiniummethosulphats berichtet /Ärz. Forsch. 2_1 729-38 /197177.
Das erste PyridoA,2a7A »37 diazepinderivat wurde durch die Reaktion des 2-Amino-pyridins und des Tetraalkyl-bernsteinsäurechlorids hergestellt /Are. Pharm. 276 181-5 Λ93877.
Auch durch Umsetzung von 2-Amino-pyridin und )T- -Brom-butyrilbromid gelangt man zum PyridoZl,2a7-/l»37-diazepinderivat /j. Chem.Soc. 1964 2763-697.
Im weiteren wurde über die Herstellung des IQa- -Cyklopentyl-perhydro-pyrido/1,2a7Z1,37diazepin-7-ons /USA Patentschrift Nr. 3 334 099.7 berichtet, durch Umsetzung von 5-Cyklopentyl-5-oxo-pentansäure und 1,4-Diamino-butans. Im Zusammenhang mit dieser Verbindung wird über die auf das Zentralnervensystem ausgeübte und über die antiphlogistische Wirkung berichtet.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze und quaternäre Salze
R, und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine, an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Ringes A anschliessende Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden* der A Ring gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen
Ru eine !Carboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radikal ist;
R3 eine Oxogruppe ist, falls n=0; oder Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Nitro- oder
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χ, 2345422
Amino ist, falls η = 1;
m = 0, falls η = 1 oder m = 1 oder 2, falls η = 0, wobei falls η = 1 eine der gestrichelten Linien eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung bedeutet und falls η = 0, die endocyclische gescl&icheite Linie eine Einfachbindung und die exocyclische gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt/.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen und quaternären Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man
a_7 eine Verbindung der Formel II cyclisiert /worin R,, R2 und A die obige Bedeutung haben; R5 und Rg eine !Carboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radikal bedeuten und p = l oder 2j; oder
b7 eine Verbindung der Formel III oder deren Salz /worin R1» R2 und A die obige Bedeutung haben? mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt /worin R5„ Rg und ρ die obige Bedeutung habeii? und die gebildete Verbindung der Formel II cyclisiert;
und erwünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel V /worin R1, R2, n, m, A und die gestrichelte Linien die obige Bedeutung haben3
Rg eine Karboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radi-
kai bedeutet;
R7 eine Oxogruppe ist, falls η = 0 oder R7 Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy oder Oxo ist, falls η = 17 eine Rg-Gruppe in eine R^-Gruppe und/oder eine R7-Gruppe in eine R3-Gruppe überführt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder quaternäres Salz überführt öder eine Verbindung der Formel I aus deren Salz oder quaternärem Salz freisetzt.
Die Herstellung der beim Ringschluss verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel II erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung
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der Formel IV.
Man kann auch auf folgende Weise vorgehen: Die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV gewonnenen Verbindung der Formel II wird ohne Isolierung aus dem REaktionsgemisch zyklisiert.
Die Verbindungen der Formeln I, II, III und V können am Ring A gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen, so z.B. die folgenden Gruppen: Alkyl- -Gruppen /z.B. Methyl, Athyl-Gruppe usw.J, Nitro-Gruppe, Halogenatome /z.B. Chloratom, usw*J, Hydroxy-Gruppe, AIkoxy-Gruppe /z.B. Athoxy-Gruppe, uswv7, Karboxy1-Gruppe, Alkoxykarbonyl-Gruppe /z.B. Athoxycarbonyl-Gruppe, usw«.7, Karboxamid-Gruppe, Amino-Gruppe, Alkylamino-Gruppe /z.B. Methylamino-Gruppe, usw.^7, Acylamino-Gruppe /z.B. Acetylamino-Gruppe, usw,J.
Als Ausgangssubstanz können derartige Verbindungen der Formeln II oder IV vorteilhaft angewendet werden, in welchen Rc und RR eine Karboxyl-Gruppe oder eine AIk-
° D η
oxyikarbonyl-Gruppe /z.B. Athoxykarbonyl-Gruppe/ bedeuten.
Die Zyklisierung kann in der Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder sauren Kondensationsmitteln vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 25°C und fOO°C durchgeführt werden.
Als inertes Lösungsmittel bewehren sich Diphylöl, Paraffinöl, Trichlorbenzol oder Mineralölfraktionen.
Als saure Kondensationsmittel bewehren sich Phoephoroxyhalogenide /z.B. Phosphoroxyehlotfid, Phosphoroxybromid7, Phosphortrihalogenide /z.B. Phosphortrichlorid?» Thionylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und Polyphosphorsäure-äthylester oder deren Gemische.
Die bei dem Ringschluss gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel V können in zwei Subgruppen eingereiht werden, so wie auf die Verbindungen von allgemei-
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nen Formel Va wie PyridoZl92aJpyi*imidinderivate9 fn s O9 m = Ij, und Vb Pyrido-A,2a7A93id£azepinderivatii9 in = 1,
. m - 0; R^, R179 Rg, R2 A und die Bedeutung der gestridhelten Bindung wie oben7» welche sich im Läufe des Ringgehlus· ses nebeneinander bilden -/tails aus einer Verbindung dar allgemeinen Formel II ausgegangen wird9-worin .ρ ψ ~£7 und die Trennung dieser Verbindungen au$ ihrer abweieliendesi Basizität bzw. ihrer verschiedenen UaISsliehkeit in d®a Reaktionsgemisch beruht*
So z.B., wenn die Cyklisiexnmg in Diphylöl durchgeführt wird, wird das REaktionsgemisch siach-dez1 Beendigung der Reaktion mit Petr©lather5 verdünnt und e^st ~ die Verbindung der allgemeinen Formel Va mit 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt, dann das Geraisch mit 20%Ig<sr Salzsäure ausgeschüttelt und die Verbindung vom allgemeiner Formel Vb gewonnen» Die weitere Verarbeitung erfolgt ss-. parat, nach verschiedenen Methoden» ·
Wird die Cyklisierung ah der Geg@nu©rt von Kon-densatxonsmxtteln durchgeführt. ^g. B. mit
" rid-Polyphosphorsäuregemiseh? 9 seh©id@-t -Salz der Verbindung der all-gemein©!* Formel fa aas9 dem das Reaktionsgemische naeh d©^ Bsendigung d@s .Ring-Schlusses mit absolutem Alkohol ss^setst wurd@| dieses Salz.wird filtriert» Bas Filtrat wird alt Wasser und die Verbindungen der allgem©isi©n Formel ¥b Mit" Benzol · extrahiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt mit separaten bekannten Methoden.
Schon die Erkennung an nmä für sich iit ü&©s»- raschend, dass während im FAlIe w©m thsrnisehdEi Eimgsehluse der 6-substituierten-2-Pyi>idiliMin©<=a@th|rlea'=üiii©Eate.- die Zyklisation nicht auf den Stickstoff ston des' Pppielinringes erfolgt, sondern auf dem 3»St£ejk©ta£fat©sa am Pyridinringes stattfindet, und somit Eicht ©in Fyr2.d@£2.D2a7-pyrimidin9 sondern ein Maphtirid£nd©i»i^at gebildet wird Γζ·Β. J. Am. Chem. Soce-70 33«»8-SO Ä
■6»
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aus den homologen 6-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgehend die Zyklisierung sowohl auf thermischem Wege wie auch in der GEgenwart von sauren Kondensationsmitteln, der Ringschluss stets am Stickstoffatom des Pyridinringes erfolgt.
Wenn die Zyklisierung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird, x*erden Verbindungen der allgemeinen Formel Vb erhalten, wo die Bedeutung des R- eine Hydroxyl-Gruppe ist idie endocyclische gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung und die exocyclische gestrichelte Linie eine Einzelbindung7, welche auch in der tautomeren Form vorkommen kann, wo die Bedeutung des R- eine Οκο-Gruppe ist, Siehe Abb. 2.7·
Wenn die Zyklisierung in dem Gemisch von Polyphos phorsäure-Phosphoroxychlorid durchgeführt wird, erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel Vb, in welchen die endocyclische gestrichelte Linie eine Doppel- . bindung und die exocyclische gestrichelte Linie eine Einzelbindung bedeutet, und die Bedeutung von R- ein Chloratom ist.
Wenn die Zyklisierung in dem Gemisch von Phosphorsäure -Phosphoroxybromid durchgeführt wird, erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel Vb, wo die enddcyclische gestrichelte Linie eine Doppelbindung und die exocyclische gestrichelte Linie eine Einzelbindung bedeutet, und die Bedeutung von R7 ein Wasserstoffatom ist.
Falls wir aus einer Verbindung der Formel II oder IV ausgehen, wo ρ = 2 ist, wird sowohl im Falle einer Zyklisierung in inertem Lösungsmittel, wie auch in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, nur eine PyridoZl,2a7-pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten, wo η s 0 und m = 2.
Die Rg-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V wird mit an sich bekannten Methoden zu Gruppe R1^ der Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt..I»
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Falle· der Rg-Athoxycarbony!-Gruppe Icann z-.B. derart vorgegangen werden j dass bei Zimmertemperatur mit wässriger verdünnter Natriumhydroxydlösung umsetzt, die Estergruppe hydrolisiert wird, dann'mit Salzsäure angesäuert, die erhaltene Säure ausgeschieden, oder mit einer alkoholischen Ammonialösung 'amidiert, das Säureamid-Derivat erhalten wird,, welches mit Wasserentziehungsmittel-behandelt /z.B.. Dicyklohexylkarbodiimid oder PhosphorpentoxydJ in eine Nitrilgruppe umgewandelt werden kann-9 oder mit Hydrazinhydrat.gewärmt, in alkoholischer Lösung in Säurehydrazid-Derivat übergeführt wird. Im Falle der Rg-!Carboxylgruppe kann z.B. auf die Weise vorgegangen werden9 dass die Säure mit trockenem alkoholischen Chlorwasserstoff-Gas behandelt wird. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen R. eine Alkoxy-Karbonylgruppe ist. Durch Behandlung mit Thionylchlorid wird eine Säurechlorid-Gruppe ausgebildet» welche mit Ammonia behandelt9 in eine Säureamid-Gruppe überführt werden kann. ·
Die R7 -Gruppe der Verbindungen de.r allgemeinen Formel I kann noch an sich bekannten Methoden ζην R3-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Im FaU e von R? s Hydroxy 1-Gruppe können wir z.B. folgendermassen vorgehen: mit Halogen^j,ierungsiftittein behandelt Zz.B. Pho'sphoroxychlorid erwärmt? wird die'Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom ausgetauscÜ und die erhaltene Halogenbindung tfird erwünschtenfalls im Gegenwart von Natriumacetat katalitisch mit einem Palladium-Katalisator dehalogenisierts oder im Falle von K7 = Halogenatom /z.B. Chloratom/ mit Alkoholat /s.B. Natrium-methylat oder Nat'rium-phenolat? behandelt in eine Alkoxy-, oder Aryloxy-Gruppe überführt, oder im Falle von R7'= Wasserstoff atom, erwünschtenfalls mit einem Mitrierungsmittel behandelt in eine Nitro-Gruppe wird eingeführt, welche z.B. katalytisch Zz.B. in der Gegenwart von Palladium oder Raney-NickelJ in eine Aminogruppe reduziert werden kann.
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Falls erwünscht, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit nicht-toxischen organischen oder anorganische Säuren, oder mit Quaternäriiiem*}«« mitteln in ihre Quaternärsalze übergeführt werden. Aus den Salzen bzw. Quaternärsalzen kann die Basis freigesetzt werden und falls erwünscht, zu einem anderen Salz umgebildet werden. Auf diese Art können z.B. folgende Salze vorteilhaft hergestellt werden: Salzsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Perchlorsäure-, Ameisensäure-, Essigsäure-, Zitronensäure-, Apfelsäure- und Salicylsäuresalze bzw. quaternäre Alkyl-Halogenide /z.B. Methojodid7, Alkylsulphate /5.B. Metosulphat7» p-Toluolsulphonat, Benzolsulphonat, usw.
Die neu· hergestellten Verbindungen können teilweise als Arzneimittel verwendet werden, teilweise sind sie bei der Herstellung von medizinisch wertvollen Derivaten anwendbare Zwischenprodukte. Einige der Repräsen-· tanten verfügen über eine analgetische, eine antiphlogistische und antipyretische bzw. andere vorteilhafte auf dais Zentralnervensystem ausgeübte aktive Wirkung /z.B. Beruhigungsmittel, Schlafmittel und Tranquillantς?*
Im Falle der Anwendung in der Heilkunde, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von Präparaten verwendet, die den Wirkstoff und inerte, nicht-toxische feste oder flüssige Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die Präparate können in fester Fora ft.B. Tablette, Kapsel, Drag^eJ?» oder flüssiger Form /z.B. Lösung, Suspension, Emulsion/ angewendet werden.
Als Träger werden zu diesem Zweck gebräuchlich« Substanzen /z.B. Talkum, Kalziumkarbonat, Magnesiurastearat, Wasser, Polyäthylenglykolat, usw.? verwendet.
Die Präparate können, falls erwünscht, auch die üblichen Zusätze /z.B. emulgierende Mittel, die den Zerfall fördernde Substanzen uswt7 enthalten.
Einige pharmakologischen Daten der erfindungsge-
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massen Verbindungen sind die Folgenden:
Verbindung
Dose p.o. Narkosezeit /mg/kg? £seo7 Verlängerung%
Il
3-Athoxykarbony1-5-chlor- -pyrido/1,2a7A ,37-diazepin
3-Athoxykarbonyl-9-metfoyl-5-οχο-Ί,5-dihydro-pyrido (X, 2a7 £1»3j7diazepin
10-2*1
85
3-Äthoxykarbony-S-oxo- -U ,5-dihydro-pyrido-Ω., 2a7£L, 3jdiazepin
810
3-Äthoxykarbonyl-8-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyridoA * 2a7 £L,37diazepin
1^229
SOO
3-Athoxykarbony1-7-meth yl-5-oxo-«t ,5-dihydro-py ridoA »2a7A ,37diazepin
3029
297
3-Athoxykarbony1-pyrido Ci. ,2a7 A »37diazepin
4500
1+003
S68 56U
3-Karboxy-5-chlor-7-methy 1-pyr idoA, 2a7 A»37-diazepin
183«*
213
3-Athoxykarbonyl-8-chlor- -5-oxo-H,5-dihydro-pyrido
620
-10-
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Dose ρ.ο. /Forts.2
Verbindung /ing/kg? Narkosezeit
500 /secj? Verlängerung!
Il
3-Athoxykarbonyl-7-me-
thyl-pyrido-/l,2a7 /1, 37 -
diazepin		 327
3-Äthoxykarbonyl-5-chlor-
-7-methyl-pyrido/l, 2a7-
/1,3/diazepin 500 - »»58
Wie es auch aus den obigen Angaben hervorgeht» haben auch diese Diazepin-Derivate vom neuen Typ ebenso wie die anderen Diazepin-Derivate eine erhebliche narko*- sepotenzierende Wirkung. Diese Wirkung kann infolge der niederen Toxizität der Verbindungen vorteilhaft ausgenutzt werden, die Verbindungen können als minor-Tranquillante verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens werden in den Beispielen erörtert, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
1«*,6 g /0,05 MoIJ 2-r5-Methyl-2-pyridil?-aaino-methylen-bernsteinsäure-diäthylester werden in 100 ml Diphylöl von 22O-230°C eingeführt. Die Lösung wird auf 25O°C gehitzt und bei dieser Temperatur gerührt. Der eich aus diesem Reaktionsgemisch bildende Äthylalkohol wird kontinuierlich abdestilliert. Der Alkohol berechneter Menge destilliert binnen 30-UO Minuten ab.
Verarbeitung: Das abgekühlte Reaktionsgemiseh wird mit 100 ml Petroläther verdünnt, dann erst mit 3x100 ml 5%iger Salzsäurelösung, dann mit 3x100 ml 20%iger SaIesäurelösung ausgeschüttelt. Der Neutralisierung aus der
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309840/1198
5%iger Salzsäure-wässrigen Phase und Ausschüttelung mit
Benzol folgend wird die 3-Athoxykarbonyl-aiethyl7-|t-oxo-7~ - methyl-UH-Pyrido/l92a7pyrimidinbas8 erhalten. Ausbeute: 50-55%. Die Basil wird 2-mal aus absolutem Alkohol kristallisiert. F.: 128 -. 1300C.
Berechnet: C 63,40 H S'S73 N 11,38 % Gefunden: C 63S92 H 5S58 N 11,42.%. Die 20%ige Salzsäure-wässrige Phase wird ahnlieh verarbeitet. Es wird die 3-Athoxykarbonyl-5-oxo-8-· -methyl-i+95-dihydro-pyridoA s2a7£L 937diazepinbase gewonnen, mit einer Ausbeute von 25 - 28%. Das Rohprodukt wird einmal aus abs. Alkohol krystallisiert, oder mit Kolon-" nenchromatographie gereinigt. F.: 96 - 98 °C.
Berechnet: C 63,40 H S973 N 11,38 % Gefunden: C 63,12 H 5s8O N 11,28. %. Bei dem obigen Verfahren j als Äusgangsmaterial 2-£3-Methyl-2-pyridi:L7-amino-methylen-bepnsteinsäure-Diäthylester anwendend, mit einer Ausbeute von 56 %, bekommen wir 3-/Athoxykarbonyl-methyl/-4-oxo-9-inethyl-ilH-pyridoZ!ls2aL7r pyrimidin CP.: 88 -· 9O°C7.
Wenn der Ausgangsstoff Z-ZS-Chinolyl-aminO-methylen7-bernsteinsäure-diäthylester ist9 mit einer Ausbeute von 60 %, erhalten wir 3-/Äthoxykarbonyl-methyl7- -«♦-oxo-ifH-benzo^f7pyrido£L,2a7pyrimidin Z-P.: 121- 122°C7, und mit einer Ausbeute von 7%, 3-Athoxykarbonyl-5-oxo- -U,S-dihydro-benzo/gJpyridoA,2aJ/IS3?diazepin /Φ.: 11O-112°O7.
Beispiel 2
Mi^t 14,6 g A),05 Moi7 2-/4-Methyl-2-pyridil7- -amino-methylen-bernsteinsäure-diäthylester wird die in Beispiel 1 beschriebene Ringschlussreaktion durchgeführt.
Verarbeitung: Aus dem Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Petroläther das schwer lösliche 3-Athoxykarbonyl-5- -oxo-9-methyl-4 ,5-dihydro-pyrido/l ,2a_7 A »37-diazepin prä-
-12-
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zipitiert. Ausbeute: 56%. Die Krystalle werden in 20facher abs. Alkohol umkristallisiert. F.: 148-15O0C. Berechnet: C 63,40 H 5,73 N 11,38 % Gefunden: C 62,90 H 5,92 N 11,44 %. Die Diphyl-Petroläther Mutterlauge wird mit Salzsäurelösung ausgeschüttelt, die wässrige eaure Phase wird neutralisiert und mit Benzol ausgeschüttelt. Es wird ein Gemisch des oben beschriebenen Pyridodiazepin- -Derivates und des entsprechenden Pyrido/l,2a7pyrimidin-Derivates erhalten. Das Gemisch wird z.B. mit Kolohnenchromatographie getrennt; es wird das 3-/Athoxykarbonylmethyl7-4-oxo-8-methyl-4H-pyrido/l,2a7pyrimidin mit einer Ausbeute von 10 % erhalten. Die Kristalle werden in 4-fachem abs. Alkohol umkristallisiert.
.F : 118 - 120 0C.
Berechnet: C 63,40 H 5,73 N 11,38 % Gefunden: C 63,82 H 5,82 M 11,29 % '
Beispiel 3
10,8 g /0,1 Mo]J 2-Amino-6-methyl-pyridin und 20,2 g /0,1 Mol7 2-Formyl-bernsteinsäure-diäthylester werden in 150 ml Diphylöl gelöst. Die Lösung wird unter Rühren binnen 1 Stunde auf 2500C gehitzt. Erst destilliert Wasser, dann Äthylalkohol aus dem Gemisch ab. Nach der Destillierung von Wasser und Alkohol berechneter Menge wird die Lösung abgekühlt und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Produkt wird mit Kolonnenchromatographie gereinigt. Es wird mit einer Ausbeute von 25 % das 3-/Athoxyke ■ QnyJ.« -methyl7-4-oxo-6-methyl-4H-pyridoA,2a7pyrii&idin #. ι 89-90°Cj
/Berechnet: C 63,40 H 5,73 N U»38 I
Gefunden : C 63,57 H 5,58 N U,29 IJ und mit einer Ausbeute von 15 - 20 % da« 3r^
-methyl-** ,5-dihydro-pyrido/l ,2*7 A 98 - 1000C?
-Ϊ3Γ-
309840/1198
gerechnet: C 63s40 H 5,73 K-11,38 % Gefunden: C 63,12 H 5,82 N 11,1*0 $? erhalten.
Beispiel i»a .
Zu 27,8 g /0,1 Mol? 2-£2~Pvridil-amino-methylenj-bernsteinsäure-diäthylester werden 46 g /0,3 Mol? dest. Phsophoroxychlordd zugegeben. Das Gemisch wird bis zum Sieden gewärmt, dann während einer halben Stunde 3 ml Polyphosphorsäure zur Lösung tropfenweise zugegeben. N®eh diesem Schritt hört die Salszäuregasentwieklung im Verlaufe weiteren anderthalb-zwei Stunden stufenweise auf. Während dessen beträgt die Temperatur des Ölbades 130-13 5 0C, die innere Temperatur bewegt sich zwischen 110-1200C. Am Ende der Reaktion wird das Gemisch auf 6O-7O°C abgekühlt, dann, in kleinen Protionen, 100 ml abs. Alkohol hinzugetröpfelt. Es scheidet das kristalline 3-iÜthoxykarbonyl-methyU-^-oxo-^H-pyrido/l,2a7pyrimidin-hydrochlorid aus der Lösung aus.
Das Salz wird aus 15-faeher Menge abs. Alkohol umkristallisiert. F.: 239-2UQ0C* .
Berechnet: C 53,65 H >»,88 N 10,42 Cl 13,19 % Gefunden: C 53,21 H 5,01 M 10,35 Cl 12,98%.
Die obige Mutterlauge wird mit Wasser auf das 3fache Volumen verdünnt und die mure-wassrige alkoholische Lösung mit Benzol ausgeschüttelt. Der Rückstand wird mit Vakuumfraktionierung oder Kolonnenehromatographie gereinigt und somit das 3-Athoxykarbonyl-5-chX©2»~py2*ido/l,2a7-A,37-diazepin mit einer Ausbeute von 2 - 3 % erhalten. F.: «t3-^6°C.
Berechnet: C 57,49 H H9«*2 N 11,18 Cl It,IU %
Gefunden : C 57,82 H 4,68 N 10,62 Cl 13,90 %. Die~wässrige Phase neutralisierend» mit Benzol ausgeschüttelt und die Benzollösung aufarbeitend wird ©ine weitere Menge von 3-ZAthoxykarbonyl-Methy^-«»-oxo-«»H-pyrldo-
-1"+-
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£L»2a7pyrimidin als Base erhalten. Die Base wird aus 3-fachem abs. Alkohol umkristallisiert. F.: 115- 116°C. Gesamtausbeute: 80 - 84 %. Berechnet: C 62,06 H 5,21 N 12,06 % Gefunden : C 62,23 H 5,31 N 12,01 %.
Beispiel 4b
Wenn die obige Reaktion auf der V/eise durchgeführt wird, dass die Siedezeit nur 1 Stunde beträgt und die innere Temperatur 108 - 1100C beträgt, so erhalten wir das Reaktionsgemisch wie oben aufgearbeitet, neben 3-/Athoxykarbonyl-methyl7-4-oxo-4H-pyrido/l ,2a?pyrimidin mit einer Ausbeute von 65-70 %^das 3-Athoxykarbonyl-5- -OXO-U,5-dihydropyridoA,2a7/1*3?-diazepin mit einer Ausbeute von 2-3%. Die Base wird aus 15fachem Alkohol umkristallisiert. F.: 141 - 143°C.
Berechnet: C 62,06 H 5,21 N 12,09 % Gefunden : C 61,78 H 5,23 N 12.44 %.
Laut Verfahren 4a7 vorgehend und als Ausgangssubstanz 2-£5-Chlor-2-pyridi^7-amino-methylen-bernstein-
Il
säure^-diäthylester anwendend, erhalten wir 3-Athoxykarbonyl-methyl7-4-oxo-4H-pyridoA,2a?pyrimidin mit einer Ausbeute von 50 - 55 % /F.: 141-142 0C, HCl F.: 218 - 219°C7 und 3-Athoxykarbonyl-5,8-dichlor-pyridoA ,2a7 A»3J-diazepin mit einer Ausbeute von 2-3%, F.: 87-9°C.
2-£3-Hydroxy-2-pyridil7-amino-methylen-bern-
steinsäure-Diäthylester anwendend, erhalten wir 3-ZAth- oxykarbonyl-methy:iJ-4-oxo-9-hydrox3.-4H-pyridoA, 2a7pyrimidin mit einer Ausbeute von 80 % /."F.: 174-177°C, HCl, F.: 247-248°C, Zersetzung?.
2-£δ-Methyl-2-pyridi^7-amino-methylen-bernsteinsäure-Diäthylester anwendend, erhalten wir 3-/Athoxykarbonyl-methyl7-4-oxo-6-methyl-4H-pyridoA ,2a7pyrimidin mit einer Ausbeute von 40 % /T.: 91-92°C, HCl, F.: 238-239°C7 und S-Athoxykarbonyl-S-chlor^-methyl-pyridolA,2a7/l»37-
-15-
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diazepin mit einer Ausbeute von 40% /F.: 31-360C9 HC1OU, F.: 197-980C9 Siedepunkt; 175-1800CZO9H
Beispiel 5
Zu 29 ,V g /O9I Mo]J 2-/fc-Methyl-2-pyridiI?-anfr
no-methylen-bernsteinsäure-Diäthylester werden 86 90 g £0,3 Μοΐ7 Phosphoroxycfolorid"gegeben. Das Gemisch wird auf 6O-7O°C gewärmt 9 gerührt und wählend einer= halben Stunde 3 ml Polyphosphateäuz*e häszugetröpfelt9 dann die Lösung wird über eine halbe Stunde in einem 130-110°0igen Ölbad gerührt, wobei Bromwasserstoff-Gas entwickelt= Nachher wird das Gemisch auf 700C abgekühlt und in kleinen Teilen 100 ml abs. Alkohol hinzugetröpfelt.
Das 3-/Äthoxykarbonyl-methyl7=H«-oxo-6-methyl-
-im-pyrido£L,2a7-pyrimidin-Hydrobx'omid-Salz kristallisiert aus der Läsung aus. Ausbeute? 30%. Die Kristalle i^erden aus 17fachem abs« Alkohol umkristallisiert« F.; 228°C Zersetzung? ·
Berechnet: C **7972 H «»,63 M 8-,56 . Br ~24,1(2 % Gefunden : C 47?88 H ^983 N 8938 Br 2U931 I. Die Mutterlauge des Rohproduktes wird-mit Wasser auf das 3fache Volumen verdünnt und mit Beng©l ausgeschüttelt . Die Benzollösung wird getrocknet s dann eingedapmft* Der Rückstand wird einer Vakuurnfpaktionierung pm= terworfen, oder aus 2fachem P'etrdäther kristallisiert» . 3-Athoxykarbonyl-7-methyl-pyrido£l,-2€i7/l»i7diazepin wird mit einer Ausbeute von 2«4 % erhalten. F.: 670C9 Siede- ..
punkt: 162-16i+oC/0,3 Hgram; HCl-SaIz, F. ι Berechnet: C 67,81 H 6,13 N 12,17 % Gefunden : C 67962" H 5,32 N 11,95.%
Beispiel 6
Zu der mit 8 ml Wasser hergestellten 0,14 g A9OIl Mol7 Natriumhydroxid lös u ng werden 296 g Zt)9Ol Mol? 3-Äthoxykarbonyl-methyl7-4-oxo-6,8-dimethyl-4H-pyridq7-
-16-
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CX»2a7pyrimidin ££.: 96~98°C7 gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt. 20-30 Minuten später erhalten wir eine scharfe Lösung. Die Lösung wird mit 20%iger Salzsäure auf pH 3 gesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhalten wir 3-/karboxyl-methyl7~U-oxo-6,8-dimethyl-HH- -pyrido£l,2a7-pyrimidin mit einer Ausbeute von 80%. F.: 182-183°C.
Berechnet: C 62,06 H 5,21 N 12,06 % .
Gefunden : C 61,95 H 5,25 N 12,30 %.
ti
Es wird aus S-Athoxykarbonyl-methy^-f-oxo-g- -methyl-UH-pyridoA ,247-pyrimidin 3-ZKarboxyl-methyl7-t- -oxo-9-methyl-4H-pyridoA,2a7-pyrimidin CT.: 211-213°C7;
aus 3-ZAthoxy!carbonyl-methy 17-U-OXO-T-ChIOr-^H- -pyridoO., 2a7-pyrimidin; das /3 -Karboxy-methylJ-i-oxo-?- -chlor-4H-PyridoA,2a7-pyrimidin Ct.: 253-255°C; Zers.7,
aus S-^Athoxykarbonyl-methylJ-H-oxo-benzo/i/-pyridoA ,2a7-pyrimidin S-ZKarboxy-methyl^-U-oxo-HH-benzo/"f7pyrido£L,2a7-pyrimidin /F.: 223-225°C, Zersetzung?, hergestellt.
Beispiel 7
Zu 13,3 g Λ>,05 Mol7 S-Karboxy-S-chlor-T-methyl- -pyrido/i,2a7A,37diazepin werden 50 ml 2,5%ige NaOH-LÖ-sung gegeben. Das Gemisch wird Über anderthalb Stunden leicht gesiedet. Die erhaltene Lösung wird mit 20*iger Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus »»0-fachem, 96%-igen Alkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhalten wir 3-Karboxyl-5-chlor-7-methyl-pyridoß.,2a?A,37diazepin mit einer Ausbeute von 75-80%, F.: 232-23H 0C.
Berechnet: C 55 ,83 H 3 ,83 N 11 ,8«* Cl 1* ,98 %
Gefunden : C 55 ,62 H 3 ,90 N 11 ,75 Cl m ,50 %.
-17-
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Beispiel 8
_ es
2,3 g /0,01 MoIJ 3-Athoxykarbonyl-7-methyl~pyx»i-
do/is2a7/l,i7diazepin werden in 3 ml konz.1 Schwefelsäure gelöst. Unter ausserer Abkühlung wird bei einer Temperatur von 2O-25°C während 10 Minute 2 ml 10Q%ig@p Salpetersäure eingetröpfelt. Machher wiipd die Lösung bei 2i»@rtem~ peratur eine halbe Stunde lang gehütet9 auf SO g Eis'gegossen und der pH der Lösung mit einer1 2©%ig©a- IaOH-Lösung auf der Wert von pH 2 eingestellt» Di© ausgeseMedene * braunfarbige Substanz wird filtriert und das S-Äthoxykarbonyl-5-nitro-7-methyl~pyrido/l92a7Zl»3jdias@pin mit e-iaer ■ Ausbeute von 69% erhalten.
Die Kristalle, aus 5-faeher abs.Alkohol kristallisiert, erhalten wir eine weissfarbige Substanz9 die bei 1OH - 1060C schmilzt.
Berechnet: C 5S972 H H9TB N 15,27 % Gefunden : C 56,33 "H -ι»,8& Ν 1%S98 .%.
Beispiel 9
2,5 g /0,01 Hol/ 3-Atfo©2sykarbonyI-5-Qhlor-pyribdoA,2a?/i,3jdiazepin w@rd©si in 20 ml abs. Alkohol gelösts dann 0,8 g /0,01 HoL? @rhitst©.ü Matfieaazatat und Oj25'g Pd/C Katalysator werden hinsugefögto Die - Beteleganisi&vung spielt sich binnen 15 Minuten ab« ttaetsher wird der Katalysator und das ausgeschiedene MaCl aus .des^ Lösung filtriert, der Alkohol abdestillierts der Rückstand in Ben-.zol aufgenommen, die Besizollösimg mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wirH mit Vakuumfraktionierung gereinigt. 3 -Athoxykarbonyl-p^idoA»2a7-Af37diazepin wird mit einer itobdiat© von SS --9© % erhalten. F.: 52-5«r°C, Siedepunkt: 1S6°C/O92 Hiiä^ Berechnet: C 6S9SS H S9SS N 1299S %-Gefunden : C 66,>»8 H 5,97 N 12s9O
Beispiel 10
Zu I1*,6 g /0,05 Mol? 2°ß-Pyridil-amino-methylen/
-18-
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-glutarsäure-Diäthylester werden 22,9 g /0,15 Mol7 Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und während einer halben Stunde werden 1,5 ml PoIyphosphorsäure zugetröpfelt. Es wird so lange gerührt und erwärmt bis die Salzsäureentwicklung aufhört.
Nachher wird zu dem bis 700C abgekühlten Reaktionsgemisch 50 ml abs. Alkohol zugetröpfelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und in 2-fachem abs. Alkohol umkristallisiert. Es wird das 3-/2-Athoxykarbonyl-äthyl?-4-oxo-4H-pyrido/l, 2a7pyrimidin-hydrochlorid-Salz erhalten, mit einer Ausbeute von 65%. F.: 187-189°C Zersetzung?.
Berechnet: C 55,23 H 5,3»» N 9,91 Cl 12,5«» % Gefunden : C 55,05 H 5,38 N 9,87 Cl 12,71 %.
Beispiel 11
15,3 g /0,05 Mol_7 2-£6-Methyl-2-pyridil7-amino- -methylen-glutarsäure-diäthylester werden zu 100 ml Diphylöl von 200-22O0C zugefügt. Die Lösung wird auf 25O°C gewärmt und HO Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt,
ti
während das Äthanol berencheter Menge aus dem REaktionsgemisch destilliert wird. Nach Abkühlung wird die Lösung mit 100 ml Petroläther verdünnt und mit 2x100 ml 5%iger Sal'zsäurelösung ausgeschüttelt. Die saure-wSssrige Phase wird mit Benzol durchgeschüttelt, dann der Neutralisierung folgend mit Chloroform das 3-Z"2-Athoxykarbonyl-äthyl7-»»- -oxo-e-methyl-HH-pyrido/l,2a7~pyrimidin ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgedampft und der Rückstand mit 1-facher Menge von Äthylacetat kristallisiert. Das
pyrimidin wird mit einer Ausbeute von 55-60%, F.: 91-93°C, erhalten.
Berechnet: C 6»»,60 H 6,20 N 10,76 % Gefunden : C 6«»^7 H 6,20 N 10,87 %.
-19*
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Claims (18)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    ■J/.
    Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I und deren Salzen und quaternären Salzen» - ' /worin
    R1 und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine» an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Ringes A anschliessende Gruppe der Formel -CHsCH-CHsCH- bilden; der Ring Ä gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen kann,
    R4 eine Karboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radikal ist;
    R3 eine Oxogruppe ist, falls η = 0; oder Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Nitro- oder A-mino ist, falls η = 1;
    m =0, falls η = 1 oder m = 1 oder 2, falls η = 0, wobei falls η = 1 eine der gestrichelten Linien eine Einfachbindung und die andere eine Doppelbindung bedeutet und falls η = 0, die endocyclische gestrichelte Linie eine Einfachbindung und die exocyclische gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt?
    dadurch gekennzeichnet»» dass man aJ eine Verbindung der Formel II eycllsiert /worin R^9 R2 und A die obige Bedeutung haben; R5 und Rß eine Karboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radikal bedeuten und p=l oder 27; oder
    b_7 eine Verbindung der Formel III oder deren Salz /worin R1, R2 und A die obige Bedeutung haben? mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt /worin R5, Rg und ρ die obige Bedeutung haben? und die gebildete Verbindung der Formel II cyclisiert;
    und erwünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel V /worin R15R2* n,-m,A und die gestrichelte Linien die obige Bedeutung haben,
    -2o-
    309840/1 198
    Rg eine Karboxylgruppe oder ein Karbonsäurederivat-Radikal bedeutet;
    R7 eine Oxogruppe ist, falls η = 0 oder R7 Wasserstoff,
    Halogen, Hydroxy oder Oxo ist, falls η = l7
    eine Rg-Gruppe in eine R^-Gruppe und/oder eine R?-Gruppe in eine Rg-Gruppe überführt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder quaternäres Salz überführt oder eine Verbindung der Formel I
    aus deren Salz oder quaternärem Salz freisetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch
    gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff
    Verbindungen der Formel II oder IV verwendet, in welchen R5 und Rg Karboxylgruppe oder Alkoxy-karbonylgruppe bedeuten .
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansrüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formeln II oder III ver- wendet, in welchen der Α-Ring durch eine oder mehrere Halogenatome, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Karboxy, Alkoxykarbonyl, Karboxamido, Alkylamino oder Acylamino-Gruppen substituiert ist.
  4. ^. Verfahren nach der Ansprüchen 1 bis 3, d adurch gekennzeichnet, dass die Zyklisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II auf thermischem Wege durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis U, dadurch gekennzeichnet, dass die thermische Zyklisierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als intertes Lösungsmittel Diphylöl, Trichlorbenzol, Paraffinöl oder eine Mineralölfraktion verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zykli-
    -21-
    309840/1 198
    sierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von sauren Kondensationsmxtteln durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und'7, dadurch gekennzeichnet, dass als saure Kondensationsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphoi»- oxybromid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure 9 Polyphosphorsä«re s Poly-=· phosphorsäure-äthylester oder deren Gemische verwendet werden.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8S dadurch gekennzeichnet, dass die Zykli° sierung zwischen Temperaturen von 25°C und 4000C durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach Methode b/ desAnspruchs Ij dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV gebildete Verbindung der Formel II ohne Isolierung derselben unmittelbar im REakt ions gemisch cyclisi^ert.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis. 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine R7~Gruppe durch eine der nachstehenden Reaktionen in eihe Rg-Grupe überführt: falls R7 = Wasserstoff durch Umsetzung mit Halogenierungsmittel, vorteilhaft mit Brom durch Halogen ersetzt, durch Umsetzung mit einem Nitrierungsmittel in eine Nitrogruppe überführt, die Nitrogruppe gegebenenfalls zu einer Aminogruppe reduziert, eine Verbindung worin R7 Halogen bedeutet durch Umsetzung mit einem Alkoholat in eine Alkoxyverbindung oder durch Umsetzung mit einem Phenolat in eine Aryloxyverbindung überführt oder durch katalytische Dehalogenierung in Wasserstoff überführt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine R -Gruppe durch eine der nachstehenden REaktionen in eine Ru-Gruppe überführt: eine Alkoxykarbonylgruppe in die Karboxylgruppe hydrolysiert, durch Umseiaung mit Hydrazin oder
    -22-
    309840/1198
    dessen Hydrat oder Salz in die Säurehydrazydgruppe überführt, durch Umsetzung mit Ammonia in Karobxamidogruppe überführt, diese Gruppe erwünsentenfalls durch Behandlung mit einem Wasserentziehungsmittel» vorteilhaft mit Phosphorpentoxyd in eine Nitrilgruppe umwandelt oder eine !Carboxylgruppe durch Esterifizierung in eine Alkoxykarbohylgruppe oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid in eine Säurechlorid überführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren, vorteilhaft mit Ameisensäure, Essigsäure, Salizylsäure, Zitronensäure oder Apfelsäure, bzw. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure ums etζt.
  14. IU. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch '. gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der1 Formel I mit einem Quaternärisierungsmittel, vorteilhaft mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft Methyljodidj oder einem Dialkylsuphat, vorteilhaft Dimethylsuphat oder Diäthylsulphat; oder einem p-Toluolsulphonsäureester, vorr teilhaft p-Toluolsulphonsäuremethylester oder Benzolsulphonsäureester, vorteilhaft Benzolsulphonsäuremethylester quatfcrnärisiert.
  15. 15. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder deren Salze oder quatemäre Salze enthalten.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, das8 man eine Verbindung der Formel I oder deren Salz oder quaternäres Salz mit "inerten festen oder flüssigen Trägern vermischt.
  17. 17. Verbindungen der Formel I oder deren Salze oder quaternäre Salze /worin die Substituenten die i» An-
    -23-309840/1198
    spruch 1 angegebene Bedeutung haben?
  18. 18. Die in den Beispielen angeführten Verbindungen der Formel I.
    3Q984Ö/ 1 198
    Leerseite
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