[go: up one dir, main page]

DE1695080A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number
DE1695080A1
DE1695080A1 DE19661695080 DE1695080A DE1695080A1 DE 1695080 A1 DE1695080 A1 DE 1695080A1 DE 19661695080 DE19661695080 DE 19661695080 DE 1695080 A DE1695080 A DE 1695080A DE 1695080 A1 DE1695080 A1 DE 1695080A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
pyrido
hexahydro
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661695080
Other languages
English (en)
Inventor
Pfenninger Heinz A
Doebel Karl J
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1695080A1 publication Critical patent/DE1695080A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

J. R. GEIGY A.G. BASEL 21 Dr. Ψ. ZumtUln Mn. - Dr. E. Assmann 1695080
Dr.R.Ko«nfgsbarg*r - Dipl. Phys.R. Holzbau« . Dr. F. Zumstein jun.
P ID 95 080.4 Patentanwalt· ??n^/PP 1 Λ«*
• MO η ch. η 2. •ffluhoim.raß. 4/Hl ^UJ/ÜO ±60*
Neu· vollständige Anmeidungsuntarlagen
Verfahren zur Herstellung von neuen !«-heterocyclischen Verbindungen __^_
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen, sowie die daraus erhältlichen neuen Verbindungen.
N-heterocyclische Verbindungen, im besonderen 11-substituierte l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] ri,4]benzodiazepin-12-one der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher R-^ und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen
(insbesondere Chlor, Brom oder Jod), Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, oder, wenn R-. und R0 zusammengenommen werden, die Methylendioxygruppe und R3 Alkyl, Alkenyl, Carbonylakly1, Niederalkoxycarbonylalkyl, Niederalkoxyalkyl, Niederdialkylaminoalkyl, Phenyl, Phenyl (nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet,
sind bisher nicht bekannt geworden. flftQfl5fl/2
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen Verbindungen "der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften * Insbesondere zeigen sie analgetische, tranquilisierende und/oder lokalanästhetische Wirkung, wie dies auf Grund von Üblichen pharmakologisehen Testversuehen nachgewiesen werden konnte.
Der Ausdruck "Alkyl" definiert gesättigte monovalente, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie z. B. Methyl«, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Isooctyl-, Nonyl- und Decyl-Reste. Der Ausdruck "Niederalkoxy" definiert Alkoxyreste, deren Alkylteil höchstens 6 Kohlenstoffatome in gerader, oder verzweigter Kette enthält, wie z. B. Methoxy-, Aethoxy-, N-Propoxy-, Isopropoxy-, n- But oxy-, Isobutoxy-, n-Amyloxy-Reste. Der Ausdruck "Alkenyl11 definiert äthylenisch ungesättigte monovalente, aliphatische Gruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyl-, Methallyl-, 2- oder 3-Butenyl- und ähnliche Reste.
Pyridobenzodiazepine, die in 11-Stellung unsubstituiert sind, sind z. B. aus der Belgischen Patentschrift Nr. 641.744 bekannt geworden. Die tranquilisierende Wirkung dieser vorbekannten Stoffe ist weniger spezifisch als diejenige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, wie nachstehend noch eingehender erläutert werden soll.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on der allgemeinen Formel II,
. 2 009850/2104
NH-CO
(ID
in welcher
R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid oder einem Sulfat eines Alkohols der allgemeinen Formel III,
R3 - OH (III)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gewUnschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem üblichen Quaternierungsraittel oder in ein N-Oxyd durch Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäure überführt.
Als säurebindende Mittel und geeignete inerte Lösungsmittel seien erwähnt:
1. Alkalimetallalkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Aethylat, Propylat, oder n- oder tert. Butylat (mit Hatriummethylat oder Kalium-tert.Butylat als bevorzugte Kittel), und zwar in Dimethylsulfoxyd; oder
2. Alkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium- oder K&liuahydrid(wobei Natriumhydrid bevorzugt ist), in ätherähnlichen Lösungsmitteln wie beispielsweise in Tetrahydrofuran,
009850/2104
ff"M
Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther etc.; oder
3. Alkalimetallaniide, wie z. B. Lithium-, Natrium- oder .vil iu!v.;;r.iid (vrobei Natriumamid bevorzugt wird), in inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.; ocer schliesslich
4. Alkyl- oder Aryllithium, wie z. B. Niederalkyllithium ur.d insbesondere Butyllithium, oder Phenyl lithium, und zwar in inerten organischen Lösungsmitteln, wiez. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Hexan etc.
Verbindungen der Formel II werden nach BeIg. Patent 641.744 hergestellt.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine gemäss vorliegender Erfindung sind Racemate, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
BAD ORIGINAL - 4 -
009850/2104
in 12a-Stellung aufweisen. Sie können in ihre d- und 1-Formen in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Es ist aber auch möglich, von optisch aktiven Isomeren der allgemeinen Formel II auszugehen. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann dann ohne Beeinflussung des Asymmetrie-Zentrums durchgeführt werden.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine der allgemeinen Formel I können in ihre N-Oxyde (in 5-Stellung) übergeführt werden. Diese Umwandlung kann durch Reaktion der 11-substituierten Pyridobenzodiazepine mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder durch Behandlung mit Persäuren, wie z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, u.dgl. vorgenommen werden. Die erhaltenen N-Oxyde sind Stereoisomeren-Gemische, bestehend aus 2 Racematsn, welche ihrerseits in ihre entsprechenden optisch aktiven Formen in an sich bekannter Weise aufgespalten werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur die oben beschriebenen Pyridobenzodiazepin-Derivate in Form ihrer freien Basen, sondern schliesst auch pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Säureadditionssalze ein, welche in an sich bekannter Weise unter Verwendung von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure etc. hergestellt werden können.
Die quaternären Ammoniumsalze und Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Addition von Alkyl- oder Aralkylestern von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Aethylbromid,
009850/2104
?ropylbrcr.id, Benzylchlorid, Benzylbrcmid, Methylsulfat, Xethylcen^oes-alfonat, ur.d Xethyl-p-toluolsulfonat an die entsprechenden freien Basen erhalten.
Wie bereits erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Für die vorbekannten Stoffe der Formel II konnten ebenfalls pharmakologische Wirkungen nachgewiesen werden, u. a. tranquilisierende Wirkung. Die erfindungsgemässen, in H-Steilung substituierten Pyridobenzodiazepine zeigen eine noch ausgeprägtere tranquilisierende Wirkung , was nicht ohne weiteres vorausgesehen werden konnte. Die Einführung einer niederen Alkylgruppe in 11-Stellung erhöht die Spezifität der tranquilisierenden Wirkung bereits deutlich; durch Einführung einer Phenyl(nieder)alkylgruppe, wie z. B. der Benzylgruppe, wird diese noch weiter gesteigert. Auch gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid ist die Spezifität der tranquilisierenden Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen um ein Mehrfaches erhöht. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral, oder parenteral in üblichen Doseneinheitsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln, oder Injektionslösungen gemäss üblicher pharmazeutischer Applikationspraxis angewendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
009850/2104 BAD OBlGlWAU
Beispiel 1
8-Chlor-ll-inethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] Q«4ibenzodiazepin -12-on
Man suspendiert 6,27 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on (Smp. 224-225°) in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd, gibt 1,5 g Natriummethylat dazu und rührt bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Dann werden zu dieser Lösung 5,3 g Methyljodid auf einmal zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird dann unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Man stellt das Reaktionsgemisch alkalisch durch Zugabe von 2-n. Natronlauge und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, den man abfiltriert, trocknet und aus Hexan umkristallisiert} Smp. 107-108°.
Diese Substanz kann auch folgendermassen hergestellt werden:
a) Man rührt 10 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H) pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 4,5 g ter.t. Kaliumbutylat in 80 ml abs. Dimethylsulfoxyd bis eine klare Lösung entsteht. Dann gibt man auf einmal 2,5 g Dimethylsulfat zu und rührt die Lösung während 20 Stunden. Die Reaktionslösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die ausgefallene, guinmiartige Masse mit Chloroform ausgezogen. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Der z.T. feste Rückstand wird in-siedendem Hexan aufgenommen, und die Hexanlösung wird zu einem kleinen Volumen eingedampft. Das kristallisierte 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-12-on wird abfiltriert und aus Hexan um-
009850/2104 0R1Q1NAU
16S5080
kristallisiert. Smp. 107-108°.
b) 50 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,l-c][l,4]benzodiazepin und 22,4 g tert. Kaliumbutylat werden zusammen in 250 ml abs. Dimethylsulfoxyd gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann gibt man 31 g Methyljodid dazu und rührt die Lösung «'während 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und die ausgefallene gummiartige Masse mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Hexan aufgenommen. Die Hexanlösüng wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert . Smp. 107-108°.
Beispiel 2
8-Chlor-ll-methyl--l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido Γ2,1-cIf IyA 1benzodiazepin-12-on-5-oxyd
Man löst 5 g e-Chlor-ll-methyl-l^,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 9 g m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform und kocht während 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird abgekühlt und die Reaktionslösung erst mit gesättigter NatriumkarbonatIosung, dann mit Wasser gewaschen. Man dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Aceton um, wobei man ihn mit Tierkohle'behandelt. Man erhält das N-Oxyd als weisse Kristalle vom Smp. 197-198° (Zersetzung).
Aus den Mutterlaugen konnte das andere Isomere isoliert werden.
009850/2104
BAD OFUGINAL Beispiel 3
8-Chlor-5,ll-dimethyl-l,2,3,lljl2,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido Γ2 ,1-c] ri%4lbenzodiazepin-12-on-.jodid
5 g 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H,6H) pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-12-on werden bei Raumtemperatur in 25 ml Methyljodid gelöst. Nach 15 Stunden wird das Methyljodid unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Das Produkt, eine weisse kristalline Substanz, wird aus Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Smp. 283-284° (Zersetzung) .
Beispiel 4
' III ■ %
(+) 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyridc r2,l-c1["l,4~lbenzodiazepin-12-on
Man löst 16,1 g racemisches 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,11,12,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepinAl2-on und 22,9 g Dibenzoyl-1-weinsäure in 700 ml heissem Isopropanol. Dann gibt man vorsichtig Wasser zu, bis die Lösung trüb zu werden beginnt und lässt die Mischung 2 Tage bei 5° stehen. Es fällt ein Salz aus, welches abfiltriert wird. Man suspendiert das Salz in Aethanol zur Entfernung von wenig öligem Material, filtriert nochmals und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält so das Produkt vom Smp. 154-155° (Zersetzung); [α]^5° = + 292°, „ (c = 1,665 in Dimethylsulfoxyd; 10 cm).
Man zersetzt dieses Salz (5g) mit 1-n. Natronlauge und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
009850/2104
eingeengt. Das verbleibende OeI wird aus Hexan kristallisiert und umkristallisiert. Smp. 109-110°} Γα]β7° = + 385° (c = 1,8 in Aethanolj 10 cm).
Beispiel 5
(-) 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,12r12a-hexahydro(4H)6H)pyrido
Γ 2,1-c1Tl,4Tbenzodiazepin-12-on
Man verwandelt 24,9 g racemisches 8-Chlor-l,2,3,11,12,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on mit Hilfe von 33,5 g Dibenzoyl-d-weinsäure ([a]D ° = - 69,8° c = 1,81 in Aethanolj 10 cm) in 150 ml abs. Aethanol zum Dibenzoylweinsäuresalz. Das Aethanol wird dann entfernt und der Rückstand in einer kochenden Aethanol-Wasser Mischung (bestehend aus ca. 1000 ml Wasser und 500 ml Aethanol) aufgelöst. Beim Stehenlassen fällt ein teilweise kristalliner Niederschlag aus. Die überstehende Lösung wird abdekantiert, und der gummiartige Rückstand mit helssem Aethanol gewaschen und filtriert. Das so erhaltene Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert, Smp. 181-182°; Γα]ρ5° = - 225° (c = 1,185 in Dimethylsulfoxyd ; 10 cm). Dieses Salz wird mit 1-n. Natronlauge zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und untßr vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird aus Hexan kristallisiert und umkristallisiert. Man erhält das reine Produkt vom Smp. 110-111°; fa]j; = - 368° (c = 2,16 in Aethanol; 10 cm).
009850/2104
Beispiel 6
8-Chlor-ll-äthyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H)6H)pyrido[2,l-c] fl«4"lbenzodiazepin-12-on , '
- . Man gibt 25,1 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H) pyrido[2,l-G][l,4]benzodiazepin-12-on und 5,4 g Natriummethylat zu 500 ml abs. Dimethylsulfoxyd und rührt die Mischung 30 Minuten bei 50°. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man langsam bei der gleichen Temperatur 15,6 g Aethyljodid zu und erwärmt die Reaktionslösung während weiteren 5 Stunden. Die abgekühlte Re- ^ aktionsmischung wird dann in ungefähr 1000 ml Eiswasser gegossen
ι und die Mischung wird mit Kaliumkarbone.t alkalisch gestellt. Die wässrige Schicht wird dann vom gummiartigen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird in Chloroform aufgelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
• Das so erhaltene OeI wird im Hochvakuum destilliert, Kp.
152-154°/O,O15 Tovr. Das gelbe OeI kristallisiert aus Hexan und wird aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert,
Smp. 58-59°. w
Beispiel 7
ll-Allyl-8-ehlor-l,2,3,11,12, 12a-hexahydro(4H,6H)pyrido r2Tl-ciri.4ibenzodiazepin-12-on Hvdrochlorid
Man löst 5,0 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,i2a-hexahydro(4H,'6H) pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 1,2 g Natriummethylat : in 60 ml abs. Dimethylsulfoxyd und rührt die Mischung während 18 Stunden. Die Reaktionslösung wird dann in 500 ml eiskaltes > "' Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt mit Essigester
009850/2104 BAD
extrahiert. Die organische Lösung wird mit 2-n. Salzsäure .. . behandelt und die wässrig-saure Lösung wird mit festem KaIi-. karbonat bei 0° alkalisch gestellt und das ausgefallene Reaktionsprodukt schliesslich mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nun mit gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es gleibt ein gelbliches, viskoses QeI zurück. Dieses wird in wenig äthanolischer Salzsäure aufgelöst. Das Lösungsmittel und die überuÄ schüssige Säure werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in wenig abs. Aethanol aufgenommen und mit Aether verdünnt. Das Hydrochlorid fällt aus, wenn man diese Lösung über Nacht bei 20° stehen lässt. Durch Sublimation bei 160°/ 0,001 Torr und eine weitere Umkristallisation aus Aethanol/Aether wird das Produkt gereinigt; Smp. 214° (Zersetzung).
Beispiel 8
8-Chlor-ll-isopropyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido Γ2 ,l-c.]rii4lbenzodiazepin-12-on Mal eat ;
•w Man suspendiert 25,0 g 8-Ghlor-l,2 ,3,Il ,12 ,I2a'-hexahydro 4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiäzepin-12-on und 5,97 g Natriummethylat in IOC ml abs. Dimethylsulfoxyd, erwärmt die Mischung auf 100° luid rührt bei dieser Temperatur während 30 Minuten. Man erhält schliesslich eine klare Lösung, der man tropfenweise bei 100° eine Lösung von 18,3 g Isopropylbromid in 50 ml-abs. Dircethylsulfoxyd zugibt. Das Reakticnsgemlsch wird während 15 Stunden bei 100° weitergerührt.
Man lässt es abkühlen, giesst es in 500 ml Eiswasser und stellt durch Zugabe von festem Kaliumkarbonat alkalisch. Die wässrige
009850/2104
BAD ORIGINAL
" 13 " 16 55080
Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit'Tierkohle-behandelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende OeI wird in 2-n. Salzsäure aufgelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wird alkalisch gasteilt und mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein viskoses OeI zurück, das unter Hochvakuum destilliert wird. Kp. 150-155°/0,065 Torr.
Das Maleatsalz wird durch Zusammengehen von 6,4 g der freien Base und 2,54 g Maleinsäure in Aethanol und Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt. Die zurückbleibende glasartige Masse wird aus Isopropanol kristallisiert und umkristallisiert; Smp. 157-158°.
Beispiel 9
ll-Butyl-8-chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido r2,l-ciri«4ibenzodiazepin-12-on Maleat
Man sdspendiert 25,8 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l2-on in 100 ml abs. Dimethylsulfoxyd und gibt 6,0 g Natriummethylat zu. Dann wird auf 100° erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Schliesslieh tropft man eine Lösung von 20,4 g Butylbromid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd dazu und rührt und erhitzt während weiteren sechs Stunden. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen, worauf ein gummiartiger Niederschlag ausfällt. Die wässrige Schicht wird dekantiert und mit Chloroform ausgezogen. Der klebrige Nieder-
009850/21 OA
schlag wird in Chloroform aufgenommen und die beiden Chloroformlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein OeI zurück, welches unter Hoehavkuum'destilliert wird, worauf man ein fast farbloses OeI erhält; Kp. 154-157°/O»l Torr. 9,5 g der freien Base werden in Aethanol mit 3,97 g Maleinsäure zum Maleat umgesetzt. Man verdampft den Aethanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol; Smp. 137-138°.
Beispiel 10
ll-Benzyl-8-chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] f 1,4 lbeniOdiazepin-12-on Hydrochlorid _.
25 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on, 6 g Natriammethylat und 100 ml abs. Dimethylsulfoxyd werden zusammen bei 100° ca. 30 Minuten gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann wird eine Lösung von 18,9 g Benzylchlorid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd bei 100° zugetropft und die Lösung während weiteren 5 Stunden unter Rühren erhitzt. Man lässt abkühlen und giesst die Reaktionslösung in ungefähr 500 ml Eiswasser. Der gummiartige Niederschlag wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende OeI unter Hochvakuum destilliert; Kp. 180°/0,008 Torr. Das erhaltene OeI wird mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid verwandelt und
^" 009850/2104
BAD ORIGINAL - "
aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 200-202° (Zersetzung).
Beispiel· 11 ' ' ' '"' ·.' " ' " 8-Chlor-li-(N,N-diffiethylainlnopropyl)-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4Ht6H)r.<yridcf 2,1-cifl, 4Tbenzodiazepln-12-on Dlmaleat
Man suspendiert 5,0 g 8-Chlor-l,2,3,11,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]ben^odiazepin-12-on in 150 ml abs. Dioxan, gibt 1 g in OeI suspendiertes Natriumhydrid dazu und kocht die Mischung unter Rückfluss eine Stunde lang, bis kein Wasserstoff mehr entweicht. Dann tropft man eine Lösung von 2,7 g NjN-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Dioxan zu, was etwa 30 Minuten in Anspruch nimmt und erhitzt und rührt das Gemisch während 14 Stunden weiter. Dann verdünnt man die Reaktionslösung" mit Wasser. Der grösste Teil der Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rest mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Fhase wird abgetrennt, und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit festem Kaliumkarbonat bei 0° alkalisch gestellt. Die freie Base wird mit Esisigester ausgezogen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dieses OeI wird in Benzol gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-
Durchmesser
kolonne Chromatograph!ert (/2,5 ein; Höhe 14 cm, Al2O3 von Woelm, Aktivität I, basisch). Die ersten 600 ml Benzol eluierten ein schweres OeI,-das unter Hochvakuum im Heissluftbad destilliert wird, Kp. 190°/O,003 Torr. Man löst 2,1g der freien Base in Aethanol und gibt 1,62 g Maleinsäure zu. Nachdem das.Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft ist, kristallisiert man den Rückstand aus Isopropanol. Nach Umkristallisieren erhält man das Dimaleatsalz vom Smp. 136-137°.
009850/2104 ..........

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclisehen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    R- '
    (I)
    in welcher R-, und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
    Trifiuormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder, wenn R^ und Rj, zusammen genommen werden, die Methylendioxygruppe, und
    R3 Alkyl, Alkenyl, Carbonylalkyl, Niederalkoxycarbonylalkyl, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyl, Phenyl(nieder) alkyl, Phenyl(nieder)alkenyl oder Cycloalkyl bedeuten
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze und die N-Qxyde, dadurch gekennzeichnet, dass ein l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido f2,l~cj[l,4]benzodiazepin-12-on der allgemeinen Formel II,
    NH - CO
    T "I
    (II)
    50/2104 · BADORIC31NAL
    - 17 - Τ695Ό80
    in welcher Rn und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenid oder einem Sulfat eines Alkohols der allgemeinen Formel III,
    R3-OH (III)
    in welcher Rodie oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbirriing der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen ^ Säure überführt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem üblichen Quaternierungsmittel oder in ein N-Oxyd durch Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäure
    überführt. . .
    00985072104
DE19661695080 1965-06-23 1966-06-22 Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Pending DE1695080A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46644365A 1965-06-23 1965-06-23
US466439A US3324116A (en) 1965-06-23 1965-06-23 Certain pyridobenzodiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1695080A1 true DE1695080A1 (de) 1970-12-10

Family

ID=27041661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695080 Pending DE1695080A1 (de) 1965-06-23 1966-06-22 Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Country Status (9)

Country Link
US (2) US3324116A (de)
BE (1) BE682971A (de)
DE (1) DE1695080A1 (de)
DK (1) DK114777B (de)
GB (1) GB1083278A (de)
IL (1) IL26015A (de)
NL (2) NL6608673A (de)
NO (1) NO120581B (de)
SE (1) SE326189B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131484C (de) * 1965-06-23
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3947408A (en) * 1974-08-05 1976-03-30 American Cyanamid Company Pyrrolo-benzodiazepines, method of preparation and method of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150125A (en) * 1959-09-22 1964-09-22 Wander Ag Dr A 5-(basic substituted)-10, 11-dihydro-11-oxo-5h-dibenzo[b, e][1, 4]diazepine compounds
US3297755A (en) * 1960-12-02 1967-01-10 Hoffmann La Roche 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds
US3300504A (en) * 1964-01-06 1967-01-24 Geigy Chem Corp Lower alkyl esters of (substituted) benzyl pipecolinic acid and derivatives thereof
NL131484C (de) * 1965-06-23

Also Published As

Publication number Publication date
GB1083278A (en) 1967-09-13
IL26015A (en) 1970-02-19
NO120581B (de) 1970-11-09
US3324116A (en) 1967-06-06
NL131484C (de)
DK114777B (da) 1969-08-04
SE326189B (de) 1970-07-20
US3483187A (en) 1969-12-09
NL6608673A (de) 1966-12-27
BE682971A (de) 1966-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695093A1 (de) Neue Imidazolderivate
DE2925448A1 (de) 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2340873A1 (de) Morpholinderivate
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1695080A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2840786C2 (de)
DE2657950A1 (de) Trifluormethylthioderivate von cyproheptadin
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
DE1620151B1 (de) 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0023593B1 (de) Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung
DE1620654C3 (de) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1933599A1 (de) Chinolinderivate
AT264528B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen sowie von deren Salzen, quaternären Ammoniumsalzen, N-Oxyden und optisch isomeren Formen
DE1695212B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten
CH505850A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
DE1545947A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten
EP0014996B1 (de) Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2237502A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
AT240373B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DD246299A5 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter anziridin-2-carbonsaeurederivaten
CH643833A5 (de) Aminoisochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und solche verbindungen enthaltende arzneimittel.
CH613452A5 (en) Process for the preparation of novel tetrahydropyridine derivatives