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DE2312460C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesaure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesaure

Info

Publication number
DE2312460C3
DE2312460C3 DE19732312460 DE2312460A DE2312460C3 DE 2312460 C3 DE2312460 C3 DE 2312460C3 DE 19732312460 DE19732312460 DE 19732312460 DE 2312460 A DE2312460 A DE 2312460A DE 2312460 C3 DE2312460 C3 DE 2312460C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
acetamido
aminobenzoic acid
water
diaminobenzoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19732312460
Other languages
English (en)
Other versions
DE2312460A1 (de
DE2312460B2 (de
Inventor
Chnster Lennart Karlskoga Haakansson (Schweden)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saab Bofors AB
Original Assignee
Bofors AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE7203208A external-priority patent/SE377563B/xx
Application filed by Bofors AB filed Critical Bofors AB
Publication of DE2312460A1 publication Critical patent/DE2312460A1/de
Publication of DE2312460B2 publication Critical patent/DE2312460B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2312460C3 publication Critical patent/DE2312460C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für bestimmte Vertreter von Jodverbindungen, beispielsweise 3-Acetamido-2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)-benzoesäure, die als Röntgenkontrastmittel Verwendung finden.
Es ist bekannt, 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure aus 3,5-Dinitrobenzoesäure gemäß einer Synthese herzustellen, die mit einer partiellen Reduktion mittels säure beginnt. Nach der Acetylierung zur 3-Acetamido-5-nitrobenzoesäure wird das gewünschte Produkt durch wiederholte Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten.
Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus gesehen sollte es vorteilhafter sein, 3,5-Dinitrobenzoesäure direkt zur 3,5-Diaminobenzoesäure zu reduzis-an und danach das rraiiri'incnKto ΚΛλ ΠΛ QPP ti/1/"1^ Π VH t ^- Ar'^f^f'ilTTllfi/'fc— Τ-£1ΓΤ>ΙΠ<*\—
benzoesäure, mittels einer Acetylierungsreaktion ge-
spezieller Reduktionsmitte! zu 3-Amino-5-nitrobenzoe- 25 maß den folgenden Reaktionsgleichungen herzustellen:
COOK
O2N
NO2
H2N
COOK NH,
COOH
3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ergibt Gegebenenfalls kann auch ein lösliches Salz, beispielsweise ein Natriamsaiz d?r ivL-icralsäure in einer solchen Menge zugesetzt werden, daß diese Löslichkeii noeh weiter
sten, kann die Lösung mit einem zuvor bereiteten Salz der ä-Acetamido-d-aminobenzoesäure mit der verwendeten Mineralsäure angeimpft werden. Danach wird unter gründlichem Rühren und der erforderlichen "Kühlung Acetanhydrid zugesetzt, and zwar in einer AcNH
NH2
Versuche zur Durchführung einer derartigen partiellen Acetylierung haben jedoch bisher lediglich Gemische ergeben, in welchen die gewünschte Monoacetylvcrbindung zusammen mit erheblichen Mengen der Ciacetylverbindung und/oder nicht umgesetzter Diaminobenzoesäure zugegen ist. Es ist dabei nicht möglich, die Monoacetylverbindung auf wirtschaftliche Weise in brauchbarer Reinheit aus derartigen Gemischen zu isolieren.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es jetzt möglich, die Monoacetylierung der 3,5-Diaminobenzoesäure so durchzuführen, daß S-Acetamido-S-aminobenzoesäure in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein gemäß den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichnetes Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung mit einem leicht löslichen Salz der Mineralsäure durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial, 3,5-Diaminobenzoesäure, wird in einem Überschuß von V/asser mittels einer geeigneten Mineralsäure aufgelöst Die Mineralsäure wird in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol 33-Di3.T.inobeRzoesäijre zugegeben. Die Lösung wird auf eine Temperatur von O bis 200C gekühlt, welche eine Menge von mindestens einem Mol pro Mol 3,5-Diaminobenzoesäure.
Um Acetanhydridverluste durch Hydrolyse zu kom-
Überschuß eingesetzt Die Reaktion kommt leicht in Gang. Wenn das Anhydrid tropfenweise zugesetzt wird, scheiden sich wachsende Mengen des kristallinen Mineralsäuresalzes der 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ab. Nachdem die Gesamtmenge des Anhydrids zugesetzt worden ist, z.B. innerhalb von 30—60 Minuten oder mehr, wird das Rühren bei der gleichen Temperatur für eine geeignete Zeitspanne fortgesetzt, um die Reaktion zu beenden.
Aus dem erhaltenen Mineralsäuresalz wird die freie 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure durch Zusatz einer Base ausgefällt, z. B. indem man den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt des Produktes, d.h. etwa 3,8, einstellt Dies kann direkt in der Reaktionsmischung erfolgen. Das Mineralsäuresalz kann jedoch auch zunächst abfiitricrt und in Wasser suspendiert oder gelöst werden.
Geeignete Mineralsäuren sind z.B. Salzsäure und Salpetersäure.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von
Beispiel 1
Eine Lösung aus
tonzentnerier'SaJzs1iure(0,2-$Oi)
5JBg Natriumchlorid (0;t Mo!) und
100g Wasser
wurde ber 12°C mit etwa i—2πϊ£ ieinkrisfaiiinen
a-Acetamido-S-aminobenzoesäure-hydrochlorids angeimpft. 10.2 Acetanhydrid (0,1 Mol) wurden tropfenweise unter Röhren bei etwa 12°C innerhalb von 45 Knuten zugegeben. Es bildete sich allmählich ein kristalliner Niederschlag aus. Das Rühren wurde für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert. Er wurde in 10 ml Wasser suspendiert und unter Rühren mit einer 25%igen NaOH-Lösung versetzt, bis ein konstanter pH-Wert von etwa 3,5—4 erreicht war. Die erhaltene 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C getrocknet Das erhaltene getrocknete und fast farblose Produkt wog 13,6 g entsprechend einer Ausbeute von 64% des Produktes mit einem Mol-Kristallwasser.
Das Produkt wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie (TLC) analysiert Es zeigte sich, daß es praktisch keine 3,5-Diaminobenzoesäure enthielt Die Diacetylverbindung wurde in einer Menge von etwa 0,5% nachgewiesen. Das Produkt war sonst frei von Verunreinigungen. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 22 ί 0C nach Verdampfung des Kristallwassers.
Beispiel 2
Das Bf hpiel 1 wurde wiederholt jedoch mit dem Unterschied, daß oie Menge des Acetanhydrids auf 13,2 g (0.13 Mol, d. h. 30% Überschuß in bezug auf die eingesetzte 3,5-Diaminobenzoesäure) gesteigert wurde. Es wurden 16,7 g 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 78% des Produktes mit KristaHwas&.T. Das Produkt erwies sich bei der dünnschicht-chromatographischen Analyse als frei von 3,5-Diaminobenzoesäure und enthielt etwa 0,5% der Diacetylverbindung. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 221 C nach dem Verdampfen des Kristallwas-
SerS· Qeisr-el 3
Das Beispiel 1 wuidc wir ierholt jedoch mit dem Unterschied, daß die Meng; des Acetanhydrids auf 17,4 g (0,17 Mol. d. h. 70% Überschuß) gesteigert wurde. Nach der Zugabe des Acetanhydrids innerhalb von 70 Minuten bei 12° C wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur für 60 Minuten fortgesetzt Das ausgefällte HydrochWid der Acetylverbindung wurde nach dem Abfiltrieren in 200 ml Wasser suspendiert und auf etwa 75°C erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Dann wurde tropfenweise verdünnter Ammoniak zugesetzt, bis ein pH-Wert von 33 erreicht war. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Die Substanz wurde nach Kühlung auf 1O0C abfiitriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden 16,8 g eines wasserfreien Produktes erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 87%. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 2210C. Die dünnschicht-chromatographische Analyse ergab einen Gehalt von etwa 0,5% der Diacetyiverbindung.
Wie aus den Beispiele» 1 bis 3 ersichtlich ist kann die .Ausbeute gesteigert werden, indem man einen geeigneten Überschuß Acetanhydrid verwendet ohne daß dabei eine vermehrte Bildung der Diacetylverbindung
auftritt· Beispiel 4
75°C erwärmt wurde, anstatt daß das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert wurde. Dann wurde Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 3,8 zugesetzt. Es bildete sich ~>eim Kühlen ein kristalliner Niederschlag aus. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen wurden 15 g eines wasserfreien Produktes erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 77,5%. Der Schmelzpunkt betrug 219 bis 221°C. Der Gehalt an Diacetylverbindung betrug 1%.
Beispiel 5
Eine Lösung aus
15,2 g 3,5-Diaminobenzoesäure (0,1 Mol)
20 g 65%iger Salpetersäure (0,2 Mol) und
100 ml Wasser
wurde bei 6O0C hergestellt und auf 12°C gekühlt, wobei sich ein Niederschlag ausbildete. 15,3 g Acetanhydrid (0,15 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren bei 12° C innerhalb von 60 Minuten zugesetzt Das Rühren wurde bei \TC für weitere drei Stunden fortgesetzt Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 75 bis 8O0C in 200 ml Wasser gelöst Dann wurde Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 3,8 zugegeben, wobei sich eir kristalliner Niederschlag ausbildete. Nach dem Kühlen auf 10°C wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 15,7 g wasserfreier 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure, entsprechend einer Ausbeute von 81%. Der Schmelzpunkt betrug 215 bis 217°C und der Gehalt an Diacetyiverbindung t,5 bis 2%.
Beispiel 6
Eine Lösung aus
15,2 g 3^-Diair.inobenzcesäure(0,J Mol)
10 g konzentrierter Salzsäure (0,t MoC)
17,4 g Natriumchlorid (^3 Mol) und
iOOg Wasser
, 'Das Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei man Wasser "zuder Reakiionsmischung zusetzte, welche dann auf wurde bei 12° C mit etwa 1 bis 2 mg ft-nkrist^Jltner. 3-Acetamido-5-aminoben2oe2äure· hydrcchlurids angeimpft. 153 g Acetanhydrid (O1S 5 Mol) wurden lartgse?. tropfenweise unter Rühren bei etwa 12° C innerhalb vo-60 Minuten zugeführt Das Rühren wurde bei 12° C für weitere drei Stunden fortgesetzt Der erhaltene Niederschlag wurde sbfiitriert und dann in 20OmI Wasser suspendiert. Danach wurde er auf etwa 8O0C erwärmt, wobei eine praktisch klare Lösung erhalten wurde. Ammoniak wurde tropfenweise zu dieser Lösung bis zu efaem pH-Wert von 3,8 zugesetzt. Es badete iich ein kristaiiiner Niederschlag. Nach dem Kühlen auf 100C wurde der Niederschlag abfiltriert und
. mh ΐ χ 25 mi wasser gewascneii- Haen ueui ürockiren im Vakuum wurden 16,0 g (823%} des wasserfreien
Produktes erhalten, das eine» SrhäuilzjgMi':t von 217 bis 219°C aufwies. Das Produkt erwies sich bei der Jörwischfdtt-chrofflafog^phiseheft Ansivse ae ff?? von 33-Diaminobenzoesäure De? Gehalt an Diac«::y!verbindung betrug etwa 'r%

Claims (2)

12 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Diaminobenzoesäure in wäßriger Lösung mit mindestens einem MoL Mineralsäure, pro Mol eingesetzter 3,5-Diaminobenzoesäure, löst, dann unter langsamer Zugabe von mindestens einem Mol Acetanhydrid, pro MoI 3,5-Diaminobenzoesäure. bei O bis 200C acetyliert und anschließend mit einer Base die 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines leicht löslichen Salzes der Mineralsäure durchführt.
DE19732312460 1972-03-14 1973-03-13 Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesaure Expired DE2312460C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE320872 1972-03-14
SE7203208A SE377563B (de) 1972-03-14 1972-03-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2312460A1 DE2312460A1 (de) 1973-09-20
DE2312460B2 DE2312460B2 (de) 1976-11-25
DE2312460C3 true DE2312460C3 (de) 1977-07-14

Family

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