DE2828074A1 - Form ii der 2-(4-chlorphenyl)- alpha -methyl-5-benzoxazolyl-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Form ii der 2-(4-chlorphenyl)- alpha -methyl-5-benzoxazolyl-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie durch weniger als 10 Gew.% der Form I verunreinigt
ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 3t dadurch gekennzeichnet, daß man die Form I von Benoxaprofen
auf eine Temperatur zwischen 90 und 1700C erhitzt.
5» Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man Benoxaprofen aus einer
Lösung in n-Butylacetat langsam und kontrolliert kristallisiert.
6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) die Form II von Benoxaprofen
nach Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen
Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
7. Verwendung der Form II von Benoxaprofen nach Anspruch 1 bis
3 bei der Bekämpfung von Entzündungen oder mit Entzündungen verbundenen Krankheiten.
809882/0939
T 51 520-
Anmelder; Lilly Industries Limited, Henrietta House,
Henrietta Place, London W.1., England
Form II der 2-(4-Chlorphenyl)-α-methyl··
5-bensoxazolyl-essigsäure, Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form einer pharraakologisch aktiven Substanz, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie pharmazeutische Mittel bzw. Arznei™ mittel, welche diese neue polymorphe Form der genannten
Substanz enthalten.
In der britischen Patentschrift 1 435 721 und in einem
Artikel im "Journal of Medicinal Chemistry", 18, 53 (1975), ist angegeben, daß die Verbindung 2-(4-Chlorphenyl)-ccmethyl~5-benzoxazolyl-essigsäure,
die auch unter ihrem Gattungsnamen "Benoxaprofen" bekannt ist, ein wirksames
antiinflammatorisches Mittel darstellt, das derzeit
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klinisch getestet, wird. Darin finden sich keinerlei
Hinweise auf die polymorphen Eigenschaften von Benoxaprofen» Die in diesen Publikationen angegebenen
Herstellungsverfahren führen jedoch zur Bildung der kinetisch bevorzugten polymorphen Form von Benoxaprofeny
die nachfolgend als "Form I" bezeichnet wird« Diese kinetisch begünstigte polymorphe Form stellt jedoch
nicht die thermodynamisch stabile Form dar, die nachfolgend als "Form II" bezeichnet wird, und sie neigt
daher zu einer polymorphen Umwandlung bei der Lagerung.
So haben beispielsweise statistische zyklische Behandlungen, die bei Temperaturen zwischen 4 und 37 C
durchgeführt wurden, gezeigt, daß nach 2 Jahren eine 20%ige Umwandlung der Form I in die Form II auftritt,
Wenn man berücksichtigt, daß pharmazeutische Präparate, de Wirkstoffe dieses Typs enthalten, im allgemeinen
eine Lebensdauer bzw. Gebrauchsdauer in der Größenordnung
von 5 Jahren haben sollten, so ist daraus zu ersehen, daß die metastabile Natur der Form I schwerwiegende
Probleme in bezug auf handelsfähige Zubereitungen, wie Tabletten, Cremes und Suspensionen,
aufwirft. Bezüglich der Diskussion einiger der mit der Verwendung von metastabilen Formen von Wirkstoffen
in pharmazeutischen Zubereitungen verbundenen Probleme darf auf den zusammenfassenden Artikel im "Journal of
Pharmaceutical Sciences", 5J3, 8, 911 (1969), verwiesen
werden.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine
polymorphe Form der 2-(4-Chlorphenyl)~a-met'hyl-5-benzoxazolyl-essigsäure
(Benoxaprofen) zu finden, die ausreichend stabil ist, um für die Herstellung von
pharmazeutischen Präparaten mit einer zufrieden«· stallenden Lebensdauer bzw. Gebrauchsdauer verwendet
werden zu können.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht mit einer
polymorphen Form (Form II) der 2-(4-Chlorphenyl)-a~ methyl-5-benzo2:azolyl-essigsäure (Benoxaprofen), deren
Kristalle bei Verwendung einer gefilterten Rupfer-Nickel-Strahlung
bei λ =» 1,5405 das folgende Pulverbeugungsdiagramm
aufweisen:
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X-
"d" in A 11.77 8.06 7.07 5.67 5.30 5.06 4.79 4.41
4.17 3.93 3.65 3.56 3.24 3.09 3.03 2.97 2.81 2.75 2.66 2.57 2.37 j 2.29 ; 2.15
2.04 1.98 1.91 1.78
I/I c
10 10
70 100
10
20
10
50
80
05
30
90
60
40
15
05
20
05
02 8098S2/0939
Die wie vorstehend charakterisierte Form II von. Benoxaprofen kann auch durch ihr Infrarotspektrum
von der Form I unterschieden werden. Bei Verwendung eines Perkin Eimer 297-Spektrophotometers, wobei
das Benoxaprofen in einer ICaliumbromidscheibe homogen
dispergiert ( verteilt) ist, sind die folgenden Unterschiede festzustellen:
1») Die Form I weist eine scharfe, mittelstarke Bande
-1
bei 880 cm auf, während die Form II eine entsprechende Bande bei 885 cm" besitzt j
2.) in dem Bereich von 1200 bis 1330 cm" weisen beide
Formen ähnliche Positionen der Banden auf, die Stärken sind jedoch unterschiedlich; In der Form I
sind die Banden bei 1220 und 1250 cm" beträchtlich stärker als die übrigen, während in der Form II
alle Banden von ähnlicher Stärke sind;
3f) die starke Bande in der Nähe von 1700 cm ist bei
der Form I beträchtlich schärfer als bei der Form
Die Infrarotanalyse, welche das typische Prüfungsverfahren für ein handelsübliches Material darstellt,
ist empfindlich genug, um schon 10 Gew.% der Form I in Chargen des Materials der Form II nachzuweisen.
Chargen der Form II, die unter Anwendung dieses Spektralanalyseverfahrens untersucht worden sind, haben sich
in pharmazeutischen Präparaten, z.B. in Tabletten,
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~t 2828CH4
Kapseln oder Suspensionen, als völlig zufriedenstellend erwiesen, so daß diese Präparate bei der Lagerung nicht
verschlechtert bzw. abgebaut werden.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die polymorphe Form II von Benoxaprofen,
die durch weniger als 10 Gew.% der Form I verunreinigt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende
Erfindung ein Arzneimittel bzw« ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff die Form II der oben genannten
Verbindung Benoxaprofen, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten,
pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff,enthält.
Die polymorphe Form II von Benoxaprofen in dem oben angegebenen Präparat sollte bei Anwendung des vorstehend
beschriebenen Infrarotsprüfungsverfahrens rein sein, d.h. sie sollte weniger als 10 Gew.%
der Form I enthalten.
Die Form II kann aus der Form I hergestellt werden durch Erhitzen des zuletzt genannten Materials auf
eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 90 bis 1700C.So kann beispielsweise die Form I durch Er-
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hitzeii in einem Fließbettrockner bzw« Wirbelbetttrockner
auf eine Temperatur von etwa 115 C für einen Zeitraum von bis zu 3 Stunden in die Form II
umgewandelt werden. Je höher die angwendete Temperatur ist,' um so schneller erfolgt die polymorphe
Umwandlung von der Form I in die Form II. Die Form II kann aber auch durch langsame und kontrollierte
Kristallisation aisL.ösungen von Benoxaprofen in
n-Butylacetat hergestellt werden.
Kristalle der Form II von Benoxaprofen können auch hergestellt werden durch thermische Zersetzung des
Ammoniumsalzes von Benoxaprofen bei. .Temperaturen innerhalb des Bereiches von 90 bis 160 G nach dem in der
US-Patentschrift 4 098 437 beschriebenen Verfahren.
Gemäß einem Aspekt dieses Verfahrens wird das Benoxaprofen-ammoniumsalz
direkt aus der Hydrolyse von 2-(p~Chlorphenyl)-2-methyl-5-benzoxazoIy!acetonitril
in Form eines unlöslichen Niederschlages isoliert. Der Niederschlag wird gesammelt und bei einer Temperatur
innerhalb des oben angegebenen Bereiches getrocknet, wobei während der Trocknungsperiode sich das Ammoniumsalz
zersetzt unter Bildung von trockenen Kristallen der Form II von Benoxaprofen. Das Trocknen wird so lange
fortgesetzt, bis die Zersetzung des Ammoniumsalzes praktisch vollständig ist. Die Ausbeute an Material
der Form II liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 95 bis 98%.
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Das Ammoniumsalz kann aber auch in einem innerhalb des Bereiches von 90 bis 160 C siedenden Lösungsmittel
suspendiert werden und die dabei erhaltene Suspension oder Aufschlämmung kann vorzugsweise
unter Rückfluß erhitzt werden, d.h. sie kann auf den Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt werden,
bis das Ammoniumsalz praktisch vollständig zu Ammoniak und der freien gereinigten Alkansäure
zersetzt ist. Wenn die auf diese Weise gebildete gereinigte Säure in dem zum Aufschlämmen des
Ammoniumsalzes verwendeten Lösungsmittel (z.B. n-0ctan) praktisch unlöslich ist, wird die Form II
von Benoxaprofen durch Erhitzen des Salzes in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten. Wenn
Benoxaprofen in dem zum Aufschlämmen des Ammoniumsalzes verwendeten Lösungsmittel (z.B. n-Butylacetat)
löslich ist, erhält man ein unkristallisiertes Produkt. Mit jedem Lösungsmitteltyp kann
Benoxaprofen durch Dekantieren oder Filtrieren von dem Lösungsmittel getrennt werden« Wenn Benoxaprofen
in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, wird die Lösung in der Regel eingeengt und/oder abgekühlt,
um die Kristallisation zu verbessern^und man erhält weitere Kristalle aus der Mutterlauge.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, welche die Art und Vorteile der Erfindung erläutern,
nähert erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein,
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Das auf Seite 55 des "Journal of Medicinal Chemistry", JL8 (1975), Methode D, beschriebene Verfahren wurde genau
wiederholt. Es wurde ein konventionelles Umkristallisationsverfahren angewendet, d.h. die Ben-;oxaprofenlösung
in Äthanol wurde hergestellt durch Erwärmen auf einem Wasserdampfbad und die dabei erhaltene Lösung
wurde unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Die Infrarotanalyse und das Röntgenpulverbeugungsdiagratnm
zeigten beide, daß sich ausschließlich die Form I von Benoxaprofen gebildet hatte.
41 kg 2-(4-Chlorphenyl)-a-methyl-5»benzoxazolylacetronitril
wurden in 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 80 C etwa 2 Stunden lang hydrolysiert.
ο Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 40 C abgekühlt und dann langsam unter starkem Rühren in kaltes Wasser
gegossen. Der so hergestellte feste Niederschlag aus 2-(4-Chlorphenyl)-a-methyl-5-benzoxazolyl-e!ssigsäure
wurde durch Filtrferen gesammelt und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegenüber
Lackmus keine saure Reaktion mehr ergaben. Der Filterkuchen wurde bei 70 bis 80 C getrocknet, die Ausbeute
betrug 40 kg (Reinheit 77%). Der Filterkuchen wurde dann in 48,3 1 Dimethylformamid bei 55 C gelöst und
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die dabei erhaltene Lösung wurde mit etwa 180 1 Aceton verdünnt. Die dabei erhaltene Lösung wurde
filtriert, das Filtrat wurde gesammelt und es wurden etwa 11 1 einer 28%igen wässrigen Ammonium-
hydroxidlösung langsam zu dem bei etwa 35 C gehaltenen
Fiitrat über einen Zeitraum von etwa 1/2 Stunde zugegeben. Während der Zugabe des
wässrigen Ammoniumhydroxids fiel das Anmoniumsalz
der 2-(4-Chlorphenyl)-a-meth.yl-5-benzoxazolyl-essigsäure
langsam aus, wobei man eine Aufschlämmung erhielt.Nachdem die Zugabe des Ammoniumhydroxids
beendet worden war, wurde der pH-Wert der Aufschlämmung geprüft und er betrug, wie gefunden wurde,
etwa 9« Dann wurde die Aufschlämmung in einer Eis/—
Wasser-Mischung auf etwa 0 C abgekühlt und das ausgefallene Ammoniumsalz; wurde durch Filtrieren abgetrennt·
Der Filterkuchen wurde mit kaltem Aceton (0 C) gewasiien und der gewaschene Filterkuchen wurde
3 Stunden lang in einem Schalentrockner bei 125 C getrocknet. Während dieser Erhitzungs- und Trocknungsperiode zersetzte sich das Ammoniumsalz, wobei man
zuerst die freie Säure 2-(4-Chlorphenyl)-ct-methyl-5-benzoxazolyl-essigsäure
als Form I erhielt, die dann einer thermischen Umwandlung in die Form II unter??
lag. Es wurde 29,65 kg gereinigte freie Säure erhalten, die, wie durch einen entsprechenden Nachweis
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28280^4
ermittelt wurde, eine Reinheit von etwa 95% aufwies0
Die Gegenwart der Form II wurde gezeigt durch das Röntgenpulverbeugutigsdiagramm und die Infrarotanalyse«
Bei Verwendung des gleichen Trocknungssystems erhielt man bei den nachfolgend angegebenen Zeiten
und Temperaturen die Form II (in einer Reinheit von 97% oder höher)s 6 Stunden bei 95 C, 2,5 Stunden
bei 1250C, 1,5 Stunden bei 1400C, 0,5 Stunden bei
155°C.
892 g der Form I von Benoxaprofen wurden in 9,8 1
n-Butylacetat suspendiert und die gerührte Suspension
wurde auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt zur Herstellung einer Lösung· Die Temperatur
der Lösung wurde dann langsam (mit 10 C pro Stunde) verringert, bis Raumtemperatur erreicht worden war.
Die dabei erhaltenen Benoxaprofen-Kristalle wurden abfiltriert, mit 892 ml Äthanol gewaschen und im
Vakuum bei 80 C getrocknet,Ausbeute 760 g# Das Infrarotspektrum
und das Röntgenpulverbeugungsdiagramm der Kristalle zeigten,daß die reine Form II erhalten
worden war.
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282807*
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt, welche die Form II von
Benoxaprofen enthielten:
Form II von Benoxaprofen 100 rag
Stärke 55,1 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,25 mg
Magnesiumstearat 1,65 mg
Die Form II von Benoxaprofen und die Stärke wurden miteinander
gemischt und mit dem Polyvinylpyrrolidon in Form einer 20%igen Lösung in Wasser granuliert. Dann
wurde zusätzliches Wasser zugegeben zur Erzielung eines geeigneten Granulats, das durch ein Sieb aus
rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 1 mm passiert wurde. Die dabei erhaltenen Körnchen wurden
auf einer Schale in einem Wasserdampfofen bei 50 bis 60 G getrocknet. Die getrockneten Körnchen
wurden dann durch ein Sieb (mit einer Maschenweite von 0,5 mm) passiert, mit Magnesiumstearat gemischt
und zu Tabletten gepresst. Die so hergestellten Tabletten wurden 2 Jahre lang bei 4, 25 und 40 C
gelagert. Es wurde keine Beeinträchtigung (Verschlechterung) der physikalischen Eigai schäften der Tabletten
oder ihres Aussehens innerhalb dieses Zeitraumes festgestellt.
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-If
Die Form I von Benoxaprofen wurde in 5 ml-Glasampullen
eingefüllt und dann über einen Zeitraum von 2 Jahren zyklischen Temperaturänderungen unterworfen. Das angewendete
wöchentliche zyklische Programm war das folgende:
| Montag | Dienstag | Mittwoch | Donnerstag |
| 37°C | 40C | 150C | 370C |
| Freitag | Samstag | Sonntag | |
| 4°C | ' 150C | 15°C |
Dieser Test diente dazu, die praktischen Lagerungsbedingungen zu imitieren» Nach 2 Jahren wurde das
Benoxaprofen analysiert und es wurde gefunden (durch Infrarotanalyse), daß nicht weniger als 20 Gew.% der
Form v4i durch eine polymorphe Umwandlung in die Form II
übergegangen worden waren. Dieser Versuch zeigt eindeutig die metastabile Natur der Form I von Benoxaprofen.
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Claims (2)
- Patentansprüche;/1«" Form II der 2-(4-Chlorphenyl)- i£-methyl~5--t>enzoxazolyl- y essigsäure (Benoxaprofen).
- 2. Form II der (2-(4-Chlorphenyl)- <£-methyl~5-bönzoxazolylessigsäure, gekennzeichnet durch das folgende Pulverbeugungsdiagramm bei Verwendung einer gefilterten Kupfer-Nickel-Strahlung mit λ = 1,5405:
"d" in X I/I 11.77 10 8.06 10 7.07 70 5.67 100 5.30 10 5.06 20 4.79 10 4.41 50 4.17 80 3.93 05 3.65 30 3.56 90 3.24 60 3.09 40 3.03 15 2.97 15 2.81 05 2.75 05 2.66 05 2.57 05 2.37 10 2.29 05 0FW31NAL !HSPECTCD809862/0939
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| DE2431255C3 (de) | 1973-06-29 | 1980-11-06 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Amino-alkyläther des Morphins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Reagens zur antikörperspezifischen Bestimmung von Opiumalkaloiden |
| DE2728323A1 (de) * | 1976-06-23 | 1978-01-19 | Int Pharmaceutical Patents Co | Optisch aktive derivate von benzoxazolylpropionsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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