DE69607921T2

DE69607921T2 - Verfahren zur herstellung von halosubstituierter aromatischer säure

Info

Publication number: DE69607921T2
Application number: DE69607921T
Authority: DE
Inventors: Massimo Gagna; Marina Mauro; Felice Viscardi
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2000-08-17
Anticipated expiration: 2016-05-18
Also published as: SI9620011A; HUP9700189A1; AU5818996A; KR100269079B1; JP4012568B2; MX9700549A; US5763650A; CN1154688A; HU217686B; NO314257B1; ES2103254T3; NO970263L; DE69607921D1; JPH10503530A; HUP9700189A3; GR3033957T3; EP0773923B1; PT773923E; DE773923T1; GR970300029T1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure der Formel (I)
Die Verbindung der Formel (I) ist verwendbar als Zwischenprodukt für die Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmedien, im besonderen von solchen, die nicht-ionisch sind.
Diese Verbindung wird in Beilstein und in Chemical Abstracts zitiert und ihre Herstellung wurde zum ersten Mal in dem US-Patent No. 2820814 (Schering Corp., 1955; CA 52: 16305; GB-A-785670) beschrieben, unter Verwendung eines Überschusses an Iodmonochlorid in Salzsäure bei Raumtemperatur. Die 5-Aminoisophthalsäure (oder 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure) kann direkt triiodiert werden, obwohl man schrittweise iodieren kann, wobei die als Zwischenprodukt anfallende mono- oder dihalogenierte Substanz isoliert wird und einer weiteren Iodierung unterworfen wird. Die resultierende Reaktionsausbeute von 60% ist nicht zufriedenstellend für die industriel le Anwendung und wie in dem Beispiel des obigen Patentes gezeigt, ist es notwendig, einen Reinigungsschritt durchzuführen, welcher aus einer Behandlung mit Kohle und weiterer Umfällung durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure besteht, wodurch die Endausbeute verringert wird.
In einem jüngeren Artikel (J. Org. Chem, 59, 1344, 1994) beschreiben Ranganathan et al. die Iodierung der 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure, welche einer schon aus der Literatur bekannten Methode folgt (Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 3210, 1956), wobei KICl&sub2; verwendet wird, welches in situ durch Reaktion zwischen KIO&sub3; und KI in Gegenwart von Salzsäure gebildet wird. Die Reaktion wird bei neutralem pH und bei einer Temperatur von 55-60ºC mit einer resultierenden Ausbeute von 74% ausgeführt, immer nach Reinigung mit Kohle und sukzessiver Umfällung durch Ansäuerung und Kristallisierung durch Methanol.
Bei beiden zitierten Referenzen ist die Reinigung notwendig, da in dem Endprodukt Spuren von mono- oder diiodierten Produkten vorhanden sind, wie auch farbige Nebenprodukte. Beide zitierten Verfahren werden bei einer extrem niedrigen Konzentration an Ausgangsmaterial durchgeführt.
In jüngerer Zeit sind einige japanische Patentanmeldungen veröffentlicht worden (Mitsui Toatsu Chemical Ltd., JP-A- 3197451, JP-A-1224203, JP-A-1224202, JP-A-1201002, JP-A- 1201003, JP-A-1047746, JP-A-1047745, JP-A-1047744), die die Herstellung und Reinigung von 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure betreffen und die Rückgewinnung des Iods aus den Mutterlaugen.
Eine erste Patentanmeldung JP-A-1047744 beschreibt eine Verbesserung der Reaktionsausbeute unter Iodierungsbedingun gen wie im Schering-Patent, wobei die Reaktion bei einer höheren Temperatur (80-100ºC) durchgeführt wird, mit einer genannten resultierenden Ausbeute von 97,7%. Wie aus dem Stand der Technik, wie er in der nachfolgenden Patentanmeldung JP- A-3197451 zitiert wird, entnommen werden kann, ist die resultierende Produktreinheit nicht ausreichend, und diese Anmeldung beschreibt die Herstellung der obigen Verbindung durch Behandlung von 5-Aminoisophthalsäure mit ICl in Gegenwart von H&sub2;SO&sub4; oder H&sub3;PO&sub4; als Katalysator, um dieses Problem zu lösen.
Der Säurekatalysator wird in einer Menge von 0,1-20 Mol-% zugesetzt, vorzugsweise 1-10% entsprechend der Säure. Die Konzentration der Säure ist 1,0-15 Gew.-%, vorzugsweise 2,0-10 Gew.-%. Iodmonochlorid wird mit 3,0-4,5 Moläquivalenten verwendet, vorzugsweise mit 3,0-3,9 Moläquivalente bezogen auf die Vorstufe. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 50- 100ºC für 1-5 Stunden durchgeführt. Das Endprodukt ist in hoher Reinheit (99,5%) und hoher Ausbeute (98,1%) erhalten.
Das Problem, welches die obige Anmeldung löst, ist die Verunreinigung des Produkts durch die mono- oder diiodierten Zwischenprodukte. Dieses Ziel wird durch die Katalyse mit Schwefel- oder Phosphorsäure gelöst und sogar ohne Verwendung von Salzsäure als Lösungsmittel für ICl. Die Patentanmeldung enthält keine Vorschläge wie die Bildung von farbigen Verunreinigungen vermieden werden kann, welche in den vorigen Dokumenten erwähnt sind und die ebenso in den Produkten vorhanden waren, die wir unter den Bedingungen, wie sie in der Anmeldung beschrieben sind, erhielten.
In dem experimentellen Teil beider Anmeldungen wurde die Konzentration des Substrats erhöht, verglichen mit den früheren Referenzen aus dem Stand der Technik, sie ist aber immer noch gering, wenn die industrielle Produktivität in Betracht gezogen wird.
Bei allen diesen Referenzen ist das Ausgangsprodukt isolierte 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure in nicht disoziierter Form.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgeführt entsprechend der Offenbarung des beigefügten Anspruchs 1.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Iodierungsbedingungen, gemäß denen das erfindungsgemäße Verfahren funktioniert:
- Das Verhältnis der HCl-Äquivalente bezogen auf die Mole an 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure reicht von 0 : 1 bis 2 : 1, vorzugsweise von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1;
- Das Verhältnis der H&sub2;SO&sub4;-Äquivalente bezogen auf die Mole an 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure ist vorzugsweise 2,0 : 1;
- Das molare Verhältnis von HCl zu ICl in der IC&sub1;-Lösung in HCl reicht von 0,4 : 1 bis 1,2 : 1;
- Die Temperatur der Iodierung reicht von 75 bis 110ºC, vorzugsweise von 70 bis 95ºC.
Wegen der Gegenwart der Säuren in den oben beschriebenen Mengen, ist es zum ersten Mal möglich, das gewünschte Produkt als weiße (Hydratform) oder gelbe (wasserfreie Form) Kristalle in exzellenter Ausbeute und hoher Reinheit, frei von dunkel gefärbten Verbindungen ohne weitere Reinigung zu erhalten.
Ein anderer bemerkenswerter Vorteil der Anwesenheit von Schwefelsäure in den vorher beschriebenen Mengen, welcher ex trem wichtig für die industrielle Produktivität ist, ist die Möglichkeit, die Iodierung unter Substratkonzentrationsbedingungen durchzuführen, welche höher sind als die normalen Standards in Abwesenheit von Schwefelsäure, mit der gleichen Ausbeute.
In dem experimentellen Abschnitt ist ein Beispiel gezeigt, bei dem drei Salzsäureäquivalente ohne Zusatz von Schwefelsäure zugesetzt sind, und ein Beispiel, bei dem nur Schwefelsäure zugesetzt ist. Im ersten Fall wird eine entscheidend geringe Ausbeute erreicht, während im zweiten Fall die Ausbeute zufriedenstellend ist, aber das Endprodukt ist dunkelbraun, wodurch nachfolgende Reinigung erforderlich wird.
Die folgenden Beispiele der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollen anschaulich sein und keinesfalls den Umfang der Erfindung begrenzen. BEISPIEL 1 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure

A) 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure

325 g 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure (Produkt ist im Handel erhältlich) werden in ein Reaktionsgefäß zusammen mit 2,8 l Wasser eingebracht. Es wird auf 60-70ºC erhitzt, und das Ausgangsprodukt wird durch Zufügen von 410 g 30%igem NaOH gelöst. Dann werden 10 g Kohle hinzugefügt; die Aufschlämmung wird gefiltert und der Filter wird mit 200 ml Wasser gewaschen.
8 g Pd/C 5% (im Handel erhältlich) werden dann beschickt und mit etwa 0,01 m³ Stickstoff konditioniert. 0,1 m³ Wasserstoff werden unter Anlegen eines Drucks von 30 kPa hinzugefügt. Die Temperatur erreicht spontan 50ºC und wird durch Kühlen konstant gehalten. Sobald der Wasserstoffverbrauch endet, wird die Lösung unter Druck eine Stunde aufbewahrt und dann wird der übrige Wasserstoff durch Waschen mit 0,02 m³ Stickstoff entfernt. Die Suspension wird gefiltert und der Filter wird mit 100 ml Wasser gewaschen, wodurch etwa 3,85 kg der Lösung erhalten werden, die 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalz enthält.

B) 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäüre

In ein Reaktionsgefäß, welches mit 2,75 l Wasser gefüllt ist, werden in dieser Reihenfolge 0,08 kg HCl (34% Gew./Gew.), 3,85 kg einer aus der vorangegangenen Reaktion stammenden Lösung von 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalz und 375 g H&sub2;SO&sub4; (wäßrige Lösung, 1 : 1). Der Inhalt wird auf 70ºC erhitzt, und während drei Stunden werden 1,35 kg einer Lösung von ICl in HCl (44,5% Iod, molares Verhältnis IC1 : HCl = 1 : 1) (Produkt im Handel erhältlich) hinzugefügt. Wenn diese Zugabe vollständig ist, wird die Lösung auf 90ºC erhitzt und die Temperatur für sechs Stunden gehalten. Dann wird der Inhalt auf 60ºC gekühlt und in ein anderes Reakti onsgefäß überführt, wo es auf 30ºC gekühlt wird. Die Aufschlämmung wird durch Zusatz von 45 g Natriumbisulfid unter Rühren entfärbt, dann zentrifugiert und das Produkt wird mit 0,3 kg Wasser gewaschen, wodurch 935 g des gewünschten Naßproduktes erhalten werden. Nach Trocknen werden 830 g des gewünschten Produkts erhalten.
Gesamtausbeute der zwei Stufen (an wasserfreiem Produkt): 95,0%
Wassergehalt: 2%
Potentiometrischer Test: 99,3%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der Struktur konsistent.

BEISPIEL 2

Vergleichsbeispiel der Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiod- 1,3-benzoldicarbonsäure in Gegenwart von 3 HCl-Äquivalenten.
Entsprechend dem Verfahren wie in BEISPIEL 1 beschrieben, werden 3,8 kg einer Lösung von 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalz mit IC1 in Gegenwart von 0,48 kg HCl (34% Gew./Gew.) umgesetzt.
Gesamtausbeute der beiden Stufen an wasserfreiem Produkt: 82,0%
Die chemisch-physikalischen Eigenschaften stimmen mit den vorher beschriebenen überein.

BEISPIEL 3

Vergleichsbeispiel der 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure-Herstellung in Gegenwart von 3 H&sub2;SO&sub4;-Äquivalenten.

Entsprechend dem Verfahren beschrieben in BEISPIEL 1, werden 3,85 kg der Lösung von 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalz mit IC1 in Gegenwart von 450 g H&sub2;SO&sub4; (wäßrige Lösung, 1 : 1) umgesetzt.
Gesamtausbeute der zwei Stufen an wasserfreiem Produkt: 91,0%
Die chemisch-physikalischen Eigenschaften stimmen mit den oben beschriebenen überein, aber das Produkt ist dunkelbraun.

BEISPIEL 4

Vergleichsbeispiel: 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure-Herstellung entsprechend dem Verfahren, wie in BEISPIEL 1 von JP-A-3197451 beschrieben, wobei der Maßstab um einen Faktor 3 erhöht wurde.

In ein Kühlmantel-Reaktionsgefäß, welches mit einem Rührer ausgestattet ist, werden 57,2 g 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure (5% Wassergehalt, Titer 95%, gleich 0,3 Mol), 1440 g Wasser, 1,47 g Schwefelsäure beschickt. Es wird auf 70ºC erhitzt und 306,9 g (0,945 Mol) einer 50 Gew.-%igen IC1- Lösung in 35%iger HCl werden während einer Stunde eingetropft. Die Reaktion wird unter Rühren bei 70ºC innerhalb von vier Stunden vollständig ausgeführt. Es wird auf 10ºC gekühlt, und das Precipitat wird abgefiltert und es wird unter reduziertem Druck konzentriert. Wir erhielten 144 g (86%) eines bräunlichen kristallinen Feststoffes, der aus 5-Amino- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure bestand, welche 0,8% Gew./Gew. Wasser und 1% an Verunreinigungen, welche von unvollständiger Iodierung herrührten, enthielt.

BEISPIEL 5

Vergleichsbeispiel: 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure-Herstellung nach dem Verfahren, wie in BEISPIEL 1 von JP-A-3197451 beschrieben, aber ohne Isolierung der 5- Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure.

Das Verfahren nach BEISPIEL 4 wird wiederholt, aber an Stelle der isolierten 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure wird eine äquivalente Menge (580 g) der Lösung, welche 5-Amino- 1,3-benzoldicarbonsäurennatriumsalz enthält, welches am Ende des Hydrierens erhalten wird, beschickt. Nach Vervollständigung der Reaktion erhält man eine schwarze Suspension, daraus nach Filtration eine geringe Menge (70 g) eines schwarzen Feststoffes, welcher aus 5-Amino-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure besteht, welcher stark mit Verunreinigungen kontaminiert ist, wahrscheinlich aufgrund von Oxidation.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarbonsäure, umfassend die folgenden Stufen:

a) katalytische Hydrierung von 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure in neutraler oder basischer Umgebung, wobei eine wäßrige Lösung aus 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalz erhalten wird;

b) Zusatz von HCl und H&sub2;SO&sub4; zu dieser wäßrigen Salzlösung;

c) direkte Iodierung der Lösung, die bei der Stufe b) anfällt, ohne weitere Reinigung mit einer Lösung von IC1 in HCl, wobei, bezogen auf die Mole an 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure, das Verhältnis der gesamten Säureäquivalente, die durch HCl und H&sub2;SO&sub4; zur Verfügung gestellt werden, im Bereich von 2,5 : 1 bis 3,5 : 1, das Verhältnis der H&sub2;SO&sub4;- Äquivalente im Bereich von 0,5 : 1 bis 3,5 : 1 und das Verhältnis von IC1 im Bereich von 3,0 : 1 bis 3,5 : 1 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der H&sub2;SO&sub4;-Äquivalente zu den Molen an 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure 2,0 : 1 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von HCl zu ICl in der ICl-Lösung des HCl im Bereich von 0,4 : 1 bis 1,2 : 1 liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Temperatur bei der Stufe c) im Bereich von 75 bis 110ºC, bevorzugt von 70 bis 95ºC liegt.