DE2312042A1 - Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Landscapes
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Description
CEPHALOSPORINE UND VERFAHREN ZU dWeN HERSTELLUNG
Britische Priorität vom 1^· März 1972 aufgrund der Anmeldung·
• Kr. 11690/72
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine und Verfahren zu
deren Herstellung sowie diese Cephalosporine enthaltende
pharmazeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Ester von Cephalosporinen der allgemeinen Formel
pharmazeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Ester von Cephalosporinen der allgemeinen Formel
R1-(X1 U
:TCO-NH-CH - CH
CO V--N
j"!
CH2 - R'
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In der Formel
bedeutet R eine Alkylg-ruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
309881/1Uf
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
eine Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphtyl, eine heterocyclische Gruppe wie Thxenyl, Furyl, Pyra—
zolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Thiadiazolyl, Sydnonyl oder Tetrazolyl, worin
die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen mit mindestens einer der folgenden Gruppen substituiert
sein können.:
Alkylgruppen mit 1 bis "3 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isoprogrl, v
Halogenatomen, wie Chlor, Brom,Jod und Fluor, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Nitrilgruppen,
Azidogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und
Isopropoxy, Carboxylgruppen, Carboxymethylgruppen oder Carboxamidomethylgruppen;
R eine Gruppe S-R , worin R eine Methyl-, Äthyl-,
Benzyl- oder heterocyclische Gruppe, wie eine Iraidazolyl—,
Benzoimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl- oder. Thiadiazolylgruppe ist,
eine Xanthatgruppe,
eine Dxthiocarbamatgruppe, wie Dimethyl-, Piperidyl-,
4-Alkyl-piperazido- oder h-Dialkylpxperazonium-dithiocarbamatgruppe,
309881/1141
eine Thimiraniumgruppe,
eine Azidogruppe,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, wie
eine Methyl—, Äthyl—, Propyl—, Isopropyl—, Butyl■*, soo-Butyl-
oder tert-bütylgruppe,
ein Wasserstoffatom,
eine Alkanoyloxygruppe, wie Acetoxy .oder Propionyl-
eine Carbonyloxy-rgruppe, wie 'Methylaminocarbonyloxy, ■
1-Pyridinium,
und worin die Alkanoyloxy-, Carbonyloxy- und 1-Pyridiniumgruppen
mit mindestens einer Gruppe, wie Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl,
Propyl oder Isopropyl,
Halogenatomen, wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, Hydroxylgruppen, Nitrilgruppen, Hydroxymethylgruppen,
Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen substituiert
spin können,
fH3 °
-CH-O-C-R ,
-CH-O-C-R ,
CTT f\
R^ O
-CH-X^-fe OR7,
-CH-X^-fe OR7,
v,Torin R . ein Wasser st off atom, ein Methyl- oder eine
.Äthylgruppe,
X2 Sauerstoff oder NlI
X eine
R basische Gruppe, wie eine Alkyl- oder Aralkyl-
R basische Gruppe, wie eine Alkyl- oder Aralkyl-
-309881/1U1 " h
gruppen bedeutet, die mit substituiertem oder unsubstituiertem.NH2
substituiert ist, wie Alkyl-NHCH-,
Ar alkyl-NHCHo, AJiyl-NH- (θ) , Aralkyl-NH- ®f -CH-
-5 ( I
0, -CH-CH0- <Ö>
; m
7 ·
R eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder 2-Äthyl-hexylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe, wie Cyelopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
eine Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphtyl;
eine Arylkylgruppe, wie Benzyl oder Naphtylmethyl oder
eine heterocyclische Gruppe ist und worin die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen mit mindestens einer Gruppe, wie Aminogruppen,substituierte Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppenj ■
eine Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphtyl;
eine Arylkylgruppe, wie Benzyl oder Naphtylmethyl oder
eine heterocyclische Gruppe ist und worin die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Gruppen mit mindestens einer Gruppe, wie Aminogruppen,substituierte Aminogruppen, wie Methylamino-, Diäthylamino- oder Acetamidogruppenj ■
Halogengruppen, wie Fluor , Chlor oder Brom, Nitrogruppen;
■
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyl-Butoxy
oder Isobutoxy substituiert sein können und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe;
eine Alkyloxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl,
Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor oder Jod;
eine Azidogruppe; '
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe;
eine Alkyloxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl,
Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor oder Jod;
eine Azidogruppe; '
eine Anjinogruppe;
eine substituierte Aminogruppe, wie Methylamino, Diäthyl-
.309881/11A1
amino, Benzylsulphenylamino, Weirhoxy-(hydrox3^-phosphinylamino
oder Acetamido;
3 3
eine Carboxylgruppe oder die Gruppe -CÖOR , worin R die
obige Bedeutung hat, oder
eine Nifcrilgruppe bedeutet,
η = O oder 1 ♦ ·
πι = O oder 1 ist.
Beispiele von Resten, die unter die obigen Definitionen und unter ,die Definitionen in der gesamten Beschreibung
fallen, sind: Alkyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Äthylhexyl;
Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl;
Alkoxy: Meihoxy, Athoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy,
Isobutoxy;
Halogen: F, Cl, Br;
Aryl: Phenyl, NajiSipl, Naphtylraethyl, Indanyl;
Aralkyl: Benzyl, Naphtylmethyl;
heterocyclische Gruppen:
heterocyclische Gruppen:
" " Il Χ . TT . ν1
J' ir- JiT- ΓΎ TT 11Fe-
ti
309881/1U1
Die vorstehenden Beispiele erläutern, soweit anwendbar, alle bisher erwähnten Reste und andere Reste, die/nachstehend
in der Beschreibung auftauchen, im Rahmen der für jeden Rest angegebenen Definition und innerhalb der
Grenzen hinsichtlich Anzahl der Kohlenstoffatome, die
für jeden Rest vorgeschrieben sein können.
Die Erfindung betrifft ferner solche chemischen Zwischenprodukte,
die neu und bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I benutzbar sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll für
die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen,
die durch bakterielle Organismen hervorgerufen werden. Sie können isoliert und als solche, jedoch je nach Vorhandensein
von basischen oder sauren Gruppen im Molekül in Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen
oder anorganischen Säuren oder Basen benutzt werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Salzsäure,
Zitronensäure und Fumarsäure. Beispiele geeigneter Basen
sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyl, Cälciumhydroxyd,
un-Aluminiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder giftige Amine,
wie Trialkylamine einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N Dxbenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N -bis-Dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niederalkylpiperidin, z.B. N-Äthyl-pippieridin und andere Basen, die für die Her-
309881/1141
stellung von Salzen mit Cephalosporinen benutzt worden sind. . .
Die Seitenkette der Cephalosporinstruktur in Formel I
kann ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ©C -Stellung·
enthalten. 2Je. nach der Konfiguration um dieses Kohlenstoff
atom wird die Verbindung in zwei verschiedenen dia· stereoisomeren Formen auftreten, die beide biologisch
aktiv sind» Auch können die ,,Estergruppen asymmetrische
Atome enthalten, z.B., wenn R ist CH„, C2H1*, CH-
-CH-Q-COR ,
j 2 5 j 3 I
-CH-O-COR6,-CH-X2-COOR7 oder -CH-X2-CDOR7, iias zur Entstehung
von verschiedenen diastereoisoraeren Formen führt, und die auch alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich,
daß die Erfindung die reinen Diastereoisomeren sowie deren Gemische umfaßt.
Es ist bekannt, daß Cephalosporine der allgemeinen Formel
II: -
R1 - (X1)
H -L
CO - BH - CH - CH
CO -
H2 C -
COOH
II
12 11 unter deren Salze, worin R, R,, X , Y , m und η die oben
angegebenen Bedeutungen haben, gute antibakterielle Aktivi-
309881/1141
tat gegen grampositive und gramnegative Bakterien einschließlich.
Penicillinase erzeugende Staphylococcen haben. Verbindungen der allgemeinen Formel II werden
jedoch bei oraler Verabreichung schlecht absorbiert». weshalb die Verbindungen allgemein injiziert werden.
Eine Aufgabe der Erfindung ist esfdeshalb, Ester dieser
Verbindungen zu schaffen, die oral gut absorbiert und
dann innerhalb des Körpers hydrolysiert werden, um Blut-
und Organspiegel der Verbindungen der all gemeinen. Formel
II zu liefern, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten angemessen sind, welche durch gegen Cephalosporine
der allgemeinen Formel II empfindliche Bakterien hervorgerufen werden. Um die volle antibakterielle
Aktivität der Cephalosporine der allgemeinen Formel II zu erzielen, ist es notwendig, solche Estergruppen zu
wählen, daß sie in vivo unter Freisetzung der Cephalosporine der allgemeinen Formel II rasch hydrolysiert werden.
Ein wesentliches Merkmal der Erfindung besteht darin, solche Estergruppen vorzusehen, die im Körper nach
oraler Aufnahme rasch hydrolysiert werden.
Diese Verbindungen in der Formel I werden gut vertragen,
sie geben eine niedrige Frequenz von Nebeneffekten und
können in pharmazeutischen Präparaten entweder als solche oder in Form ihrer Salze leicht benutzt werden. Auch lassen
sie sich mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln ver-
309881/1141 .. ' . ' " 9 "
mischen f In solcheit Präparaten kann das Verhältnis
zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern bzw. Hilfsmitteln zwischen 1 und 95 1P schwanken. Das
Präparat kann entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees bearbeitet oder in Arzneimittelbehälter,
wie Kapseln eingebracht werden· Soweit es sich. um Mischungen handelt, können sie au:Öh auf Flaschen gefüllt
werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Träger, die zur
oralen o'der enteralen Verabreichung oder zur örtlichen Aufbringung geeignet sind, können bei der Anfertigung
der Präparate benutzt werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kalk, pflanzliche
und tierische Fette und Öle, pflanzliche Gummi und PoIyalkylenglycol
und andere bekannte Träger für Arzneimittel sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser verbindungen
geeignet. Außerdem kann die Zubereitung anderepharmazeutisch aktive: Bestandteile enthalten, die sich.
zusammen mit den Verbindungen nach der Erfindung bei Behandlung von Infektionserkrankungen verabreichen lassen.
Beispiele anderer geeigneter Antibiotika sind Gentamycin und Polymycin.
Bei der Behandlung bakterieller Infektio^fnen beim Menschen
werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 tng/kg/Tag, vorzugsweise
im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag in abgeteilten Do—
309881/1U1 - 10 -
sierungen, z.B. 2, .3 oder 4 mal am Tag gegeben» Die hierbei
benutzten Dosierungseinheiten betragen z.B. 175» 350,
500 und 10Ö0 Mg der Verbindungen. ·>
Bevorzugte Verbindungsklassen nach der Erfindung sind solche
3 - r ·
der Formel I, in denen R aus niederem Alkoxycarbonyloxymethyl,
1t-Niederalkoxycarbonyloxyäthyl, 1 '-Nxederalkoxycarbonyloxypropyl,
Niederalkoxycarbonylaminomethyl» 1·-
Niederalkoxycarbonylaminoäthyl, 1*-Niederalkoxycarbonylaminopropyl,
aminoaubstituiertem .1-Niederacylbxyäth.yl,
aminosubstutiertem 1 '-Niederacyloxypropylphenoxycarbonyloxymethyl,
5-Indanyloxymethyl, 1 '-Phenoxycarbonyloxyätliyl,
1'-(5-Indanyloxy)—carbonyloxyäthyl besteht.
Weitere Klassen bevorzugter Erfindungen erhält man durch Substituierung der Acyloxyreste oder der Alkoxycarbonyloxy-f
Acyloxycarbonyl oxy-, Alkyloxycarbonylaraino- oder der
Acyloxycarbönylarainogruppen in R durch Amino-, Methylamino-
oder D-Wiederalkylaminogruppen.
Beispiele geeigneter und bevorzugter Erfindungen nach der Erfindung finden sich in der folgenden Tabelle.
)n-CH-CO-NH-CH-CH
· COOR,
309881/1141 .
η -
44
| -R1 | 6 A | C10HS | X1 | η | Y1 | • R2 | R5 |
| "6Χ1 5 | Il Jl SsT |
■ 0" | H | OCOCH3 | -CH2OCOOC2H5 | ||
| C6H5 | 0 0 |
H H |
OCOCH3 .0COCH3 |
-CH2OCOOC2H5 -CH-OCOOC2H5 |
|||
| C6H5 | 0 | H- | OCOCH3 | -CH-OCOOC3H7 | |||
| C6H5 .. | 0 | H | OCOCH3 | -CH2NH-COOC2H5 - | |||
| C6H5 | 0 | H | OCOCH3 | -CH2-OCOOCH2CH2IiH2 | |||
| 0 | H | OCOCH, 3 ·. |
-CH2OCOOC2H5 | ||||
| • | 0 | H | OCOCH3 | fs -CH-OCOOC2H5 |
|||
| 0 | H | OCOCH3 | -CH2OCOOC2H5 |
309881/1141
-ο ο
O Cj
β OV O
O O κ, -.
C f.- 0
| χ1 ■ | ■ | 0 | t | Il | Y1 |
| S | 0 | H | |||
| S : 'ι S |
0 | .H | |||
| S | 0 | H · | |||
| 0 | H | ||||
| 0 | H | ||||
| 1 | H t |
||||
| ■1 | H ' | ||||
| 1 1 |
H' H |
||||
| 1 | H | ||||
| 0 | V | ||||
| 0 | Ν,' | ||||
| 0 |
NH2
309 |
23120A2 r:
i I
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5.
■ OCOCH,
' OCOCH3
OCOCIi
QCOCH,
• OCOCH
3-
OCOCH,,
OCOCH,
OCOCH,
OCOCH,
OCOCH
OCOCH
3
-CH-OCOOC2H5
-CH-OCOOC2H5
-CH2-OCOOC2H5
-CH2OCOOC2H5
-CHoOCOOCz-Hc
!H-OCOOC2H5
-CH2-OCOOC2H5
-CH-OCOOCH2CH2-Nh-CH3
-CH2-OCOOC2H
OC2H5
-CH2-OCOOCH2 CH2 NH2
-CH2-OCOOC2H5
-CH-OCOOC2H5
!H3
-CH2-OCOOC2H5
881/1141
ιβα '— +§· 9 V*
* ο j ο
R1
C6H5 C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5 C6H5
C6H5
C6H5
X1
NH,
NH,
NH,
NH
..OH
OH
OH
OH
OH
R2
OCOCH,
R-
CU,
-CH-OCOOC2H5 .
-CH-OCOOC2H5 .
Τ2 -
• 1 -CH-(
OCOCH,
OCOCH,
-COOH I * OCOCH.,
OCOCH,
OCOCH,
OCOCH,'
OCOCH,
OCOCH
-CHo-OCOOCcH
gH5
-CHo-OCO
.CH2-OCOOC2H5
-CH2-OCOOC2H5
CH5
-CH-OCOOC2H5
-CH-OCOOC2H5
CH,
-CH-OCOCH
-Ch2-OCOOCH2CH2NH2
-CH2-OCOOC6H5
-CH2-OCOOC2H5
2H-OCOOC2H5
fH3
UH-OCOCH,
CH2-NHCOOC2H5
cc- ■ ο σ *j
H-
• H-
H ·
H ■ ·
H.
"NH,
NH,
-CH,
-S-CS-
-S-C'
CH2-OCOOCH2Ch2NH2
-CH2OCOOC2H5-
JH.
N-NH2
-SO*
-S
NH
9881/1141
JH-OCOOC2H5
-CH2-OCOOCH2CH2NHCh5
-CH2-OCOOC2H5
-CH2-OCOOC2H5
-CH2-OCOOC2H5
-CH2-OCOOCH2CH2Nh2
-CH2-OCOOC2H5.
-CH2-OCOOC2H5'
f 3
-CH-OCOOC2H5
-CH2-NH-COOC2H5
Die Verbindungen nach, der Erfindung werden nach verschiedenen
Methoden hergestellt. , · ·
Methode A
R ·- (X 5n T PH
R1'-
-CO-NH-
1'
III
R1 '- (X1 )« f
- CO- NH -
Jm
- ch? ·
COOH
ο'
2'
'η
CH
I1
γΊ
- CO .-NH-
iOOR
1 2 3 2
In den vorstehenden Formeln haben R , R , R t X t τη, η
1 1 * 2f 3f
und Y die oben genannten Bedeutungen und R , R t R
1 ' -12 3 1
und Y sind gleich R , R , R^ bzw. Y oder, falls diese
letzteren Gruppen Amino- oder Carboxygruppen enthalten,
sind es deren geschützte Derivate» Y ist ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder eine funktionell
äquivalente Gruppe, wie ein organischer Sulphonsairerest.
309881/1141
- 16 -
Nach dieser Methode wird ein Cephalosporin der allgemeinen.
Formel III vorzugsweise in Form seines Salzes z.B. des
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylammonium- oder Tetra-
"3 E
alkylammoniumsalzes mit einer Verbindung R- t Y untar Lieferung
einer Verbindung der Formel V zur Umsetzung gebracht· Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform,
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd
oder Hexamethylphosphoramid oder in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. wässrigem
Dioxan oder Aceton durchgeführt. s
1 · 21 V 1 ' 12 3 1
Wenn- R , R , RJ und Y gleich R , R , R^ bzw. Y sind,
gehören die Verbindungen der Formel USifö**vä
i au den Verbindungen nach der Erfindung nach der
allgemeinen Formel I. ¥enn sie geschützte Amino- oder Carboxylgruppen
enthalten, können die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise in mindestens einer ,zusätzlichen Stufe entfernt
werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu liefern. Als Schutzgruppen können solche benutzt werden,
die ohne Zerstörung des Cephalosporinringsystemes entfernt werden können. Solche Schutzgruppen sind iii der Technik
bekannt und können wiedergegeben werden z.B. durch die
.0 Benzoyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulphonyl-, 2-lb-Tolylsttlphoriyl-äthoxycarbonyl-,
ß-Trichloräthoxycarbonyl- und i-Methoxycarbonylpropen-2-yl-gruppe als Schutzgruppen für
Aminogruppen und z.B. durch die Benzyl-, ß-Trichloräthyl-
309881/1141 " 17 "'
■jy- —
oder 2,6-Dichlorbenzylgruppen zum Schutz von Carboxylgruppen.
Um Aminocephalosporinester der allgemeinen Formel I Sau erhalten, können ferner die entsprechenden
Azido- oder Nitroverbindungen, die auch zu den Vei»-
bindungen der allgemeinen Formel I gehören, z.B. durch katalytische Hydrierung reduziert werden»
Methode B
f CH - CO
♦1 '
x J m
Z.+ H2N-CH-,
CO -*
VII
CH N.
CH,
S/
iOOR-
CH τ CO - NH - CH-ii
CO -
:oor3 '
CH
\- CO - CH - CH - CH CH2 Λ' ■ . ■ COOR3 j
Nach dieser Methode wird ein aktiviertes Carbonsäurederi-
12' 1f
vat VI, %iorin X , R , m und Y die bei der Methode A
angegebenen Bedeutungen haben und -CO-Z eine zur Umsetzung mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes befähigte
reaktive Gruppe, z.B. ein Säurechlorid oder dessen
- 18 -
309881/1141
funktionelles Äquivalent tat, mit einer Verbindung nach
ρ» nt Formel VII zur Umsetzung gebracht, wobei R~ und R die
oben für den Cephalosporinester V angegebenen Bedeutungen
haben. Wie bei Methode A angegeben, ist diese Verbindung
entweder eine Verbindung nach der Erfindung der -allgemeinen Formel I oder sie kann in ein© solche Verbindung
durch Entfernung der Schutzgruppe . umgewandelt werden»
.
Die Reaktion zwischen VT und VIX stellt eine Acylierung
dar. und kann in der für Acylierung von Estern von 7-Aminocephalosjjor
insäur en beschriebenen Weise durchgeführt werden. Die acylierende Gruppe CO-Z in VI kann eine Säurechloridgruppe
oder eine in derselben Weise funktionierende Gruppe, z.B» ein Säurebromid, ein Säureazid, ein Anhydrid,
ein Mischanhydrid, das mit einer anorganischen Säure oder
einer organischen Säure, wie einer Carbonsäure, einer Sulphonsäuret besonders einer Alkoxyaraeisensäure gebildet
ist, oder ein Rest sein, den man durch Umsetzung der Otsubstituierten
Phenylessigsäure und eines Carbodiimides oder N,N -Carbonyldiimidazols oder einer anderen in ähnlicher
Weise reagierenden Verbindung erhält. Die Um-» setzung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Aceton, Äthylacetat, Chloroform,
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder
Hexame thylphosphoramid in Wasser oder in wässrigen organischen
Lösungsmitteln in Gegenwart organischer oder an- · organischer Basen, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin, N-.''..".
; · . · . - . ■ - ■ ■ ■· - 19 r
309881/1141
Methyl-raorpholiniNatriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder.
Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
Die Ester der allgemeinen Formel VII lassen durch Be-
handlung von Salzen der entsprechenden Säuren (Bl = H)
3* 2 3* 2 -
mit Verbindungen R -Y erhaltenf wobei R und Y die
oben genannten !Bedeutungen haben. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid.
in
Statt dessen können auch/die 7-Position acylierte Derivate
der Verbindungen der Formel
H2N-CH-
' CO -it i-CH^-R2
COOH
2t -
worin R die obige Bedeutung hat, mit Acylgruppen, die
öhiie Zerstörung des Cephem-Ringsystems entfernt werden
3' 2
köniien, mit R -Y behandelt werden, um Ester der Cephemstruktur zu liefern, aus denen dann die Acylgruppen unter Lieferung der Ester der Formel VII' entferifc werden· Die eine Methode besteht in der Umsetzung eines Salzes, z.B. des Natron-, Kalium- oder Tetraalkylammoniumsalzes der Verbindung der Formel
köniien, mit R -Y behandelt werden, um Ester der Cephemstruktur zu liefern, aus denen dann die Acylgruppen unter Lieferung der Ester der Formel VII' entferifc werden· Die eine Methode besteht in der Umsetzung eines Salzes, z.B. des Natron-, Kalium- oder Tetraalkylammoniumsalzes der Verbindung der Formel
309881/1U1
--2G-
Q) -CH2-C-NH-CH-IH CH2. .
"—^ . . 1A rn - w .C-CHn-R
2' 3» 2
worin R die obige Bedeutung hat, mit R -Y in einem
organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylathy!keton, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethyl
sulphoxyd oder Hexaraethylphosphoramid bzw. in einem
Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wassers, z.B. wässrigem Aceton oder Dioxan unter Lieferung des entsprechenden
Esters. Die Phenylaeetylsextenkette wird dann nach der in dem niederländischen Patent 6 401 421 oder
der südafrikanischen Patentschrift 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart
einer tertiären organischen Base entfernt, um ein Iminochlorid zu liefern, das mit einem Alkohol, wie Pro-•panol,
zu dein entsprechenden Iminoäther umgesetzt wird,
der durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, um den Ester VII
zu erhalten. Statt dessen kann die Phenylaeetylsextenkette auch durch enzymatisch^ Hydrolyse unter Benutzung
einer E.Coliacylase in Analogie zu der in der französischen Patentschrift 1 576 027 beschriebenen Methode
entfernt werden.
Nach noch, einer anderen Methode werden am Stickstoff geschützte
Derivate der Verbindwungen der Formel
309881/1141
H2N"
·- CH -
CO -
?H
GOOH
2« %t 2
worin R die obige Bedeutung hat, wie Rf -Y t. zu dem
entsprechenden Ester umgesetzt, aus dem die Schutzgruppen
unter Lieferung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII entfernt werden. ' Beispiele von Schutz·
gruppen, die benutzt werden können, sind die Benzyloxy— carbonylgruppe, die durch katalytisch^ Hydrierung entfernt
wird, die ο-Nitrophenylsulphenylgruppe, die durch
Behandlung mit nucleophilen Mitteln bei saurem pH-Wert (,japanische Patentschrift 505 176) entfernt werden kann,
und die Tritylgruppe, die durch milde Säurehydrolyse entfernt werden kann.
Methode C
(X1 ) f CH j- CO - NH -CH-
R1 '- (X1 )
CH
L·-
H
N-
N-
Bl
VIII
GH τ CO - NH -CH-
1 '
CO -
CH
N
N
IX
309881/1141
CH,
CH - COOR
.CH,
- CR
H - COOR1
3'
R1 '-. (X1)
f CO - NH -
'η
τ CH ■- CO-NH-
XI
3 '■
1 In diesen Formeln haben R oben genannten Bedeutungen
1 » 3' -1
R^ X
2 ·
, m, η and Y die
Wenn R der Formel I Wasserstoff ist, können die Verbindungen
nach, der Erfindung aus den entsprechenden Penicillinestern VIXl hergestellt werden.
Nach bekannten Methoden, z.B. durch Oxydation mit Wasserstoff
peroxyd oder einer Persäure werden die Penicillinester in die entsprechenden Sulphoxide IX umgewandelt»
die z.B* durch Behandlung mit Säurekatalysatoren, wie p-Toluolsulphonsäure
in Xylol oder mit einer Säure einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid oder mit einer organischen
Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base oder* eines Phosphonatsalzes, z.B. Pyridiniumphosphat, iii die
Cephalosporinester X umgewandelt werden, die entweder Verbindungen nach der Erfindung innerhalb der Formel I
sind oder in solche nach den Angaben bei Methode A und B
umgewandelt werden können.
■.-.-23.-309881/1141
.Methode D
Nach dieser Methode wird die Carboxylgruppe in. der 4-Position
eines natürlichen Cephalosporins oder eines funktionellen Derivates hiervon durch Umsetzung mit einer
3* 2 3* 2
Verbindung der Formel R -Y verestert, wobei R und Y
die obigen Bedeutungen haben, worauf* die so gebildete "Verbindung nach der in der belgischen Patentschrift 628 h$h
beschriebenen Methode in einen Imino'äther durch. Ums et zung
beispielsweise mit einem Trialkyl-oxonium-fluorborat überführt wird, worauf der so erhaltene Iminoäther mit einer
Verbindung der Formel
1 '
(χ1 )n t 9H t co - z
CH
1 * 1 1 '
worin R ,X, Y , m, η und Z die obigen Bedeutungen
worin R ,X, Y , m, η und Z die obigen Bedeutungen
und
haben, umgesetzt/das Reaktionsprodukt ±n üblicher ¥eise
haben, umgesetzt/das Reaktionsprodukt ±n üblicher ¥eise
zu der Verbindung der Formel
R1 '- (X1 ) f CH 4 CO - NH -
CH
•1 '
Y
κ1
CO -
,2'
COOR-
hydrolysiert wird. Diese Verbindung wird,wie oben bei
Methode A beschrieben, in eine Verbindung der Formel I
umgev»ande It.
309881/1141
Nach, dieser Methode kann die Acyl ie rungs stufe ohne Iso
lierung des Iminoätherzwisahenproduktes durchgeführt
werden. Statt dessen kann der Iminoether auch durch Umsetzung: des Cephalosporins mit einem Halogenierungs-1
mittel, wie Phosphorpentachlorid und anschließend mit
/ einem Alkohol, wie Methanol, erhalten uierdan. ,
s natürliche Cephalosporin ist Cephalosporin C mit
seinen Derivaten« Statt dessen kann man auch, ein halbsynthetisches
Cephalosporin als Ausgangsmaterial verwenden t -
¥ie oben erwähnt, kann das Ausgangsmaterial in Form,
eines Salzes,. z.B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalses bei einigen Herstellungsweisen
für die Verbindungen der Erfindung benutzt werden·
Außerdem kann man Tetraalky!ammoniumsalze und andere analoge
Salze, z.B. solche, worin das Kation die Formel
A1A^A-Vn ty hat,
benutzen, worin A aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituierten7
oder unsubstituiertem Aryl oder substituiertem oder
2 3 h
unsubstituiertem Aralkyl besteht und A , A und A - unter
sich gleich oder verschieden - aus geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehen, unter
309881/1141 - 25 ~
2 3h
der Bedingung, daß A , A jrnd A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn A "Alkyl ist.
der Bedingung, daß A , A jrnd A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn A "Alkyl ist.
Zur Erläuterung werden nachstehend beispielshalber ge-
12 3 * 4 '
eignete Kombinationen von A , A ,A und A in dem qua-
1 2 3 ■ 4 ■" 4·
ternär en Araiaoniumion A, A, A, A ,N angegeben.
ternär en Araiaoniumion A, A, A, A ,N angegeben.
| TABELLE | A2 ■· | II | n~Propyl | »-Fropyl | |
| A* | n-Propyl | i-Propyl | i-Propyl | ||
| n-Prqpyl | i-Propyl | n-Butyl | n-Butyl | ||
| i-Propyl | n-Butyl | i-Butyl | i-Butyl | ||
| n-Butyl | i-Butyl | n-Pentyl | n-Pentyl . | ||
| i-Butyl | n-Pentyl | n-Hexyl | n-Hexyl .' | ||
| n-Penfcyl | n-Hexyl | Methyl | Methyl | ||
| n-'Eexyl | Methyl | Äthyl | Äthyl '-. | ||
| Phenyl | £thyi | Äthyl | ' Äthyl | ||
| Phenyl ; . | Äthyl | Äthyl | Äthyl | ||
| p-Tolyl | Äthyl | ||||
| p-Chlorphenyl |
1 h
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält
das betreffende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann
in zwei enantiomeren Formen auftreten. Epimere Formen
12 3 h-
können auftreten, wenn A , A , A. und/oder A mindestens
1 asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten.
Beispiele von quaternären Ammoniumionen mit einem asymmetrischen
Zentrum finden sich in der ηachstehendeil Ta-
belle· 309881/1141
23120Λ2
| TABELLE III | A2 | A3 | a4* '■' ■ | |
| A1 | n-Propyl | i-Propyl | n-Butyl | |
| Benzyl | n-Propyl | i-Propyl | s'e c-Butyl | |
| Benzyl | n-Propyl | n-Butyl | . sec-Butyl, | |
| Benzyl | n-Propyl | n-Butyl | ^' sec-Butyl | |
| n-Propyl | n-Propyl | n-Propyl | sec-Butyl | |
| n-Propyl | n-Propyl | n-Prop^l | -''■_ ;sec-Pentyl | |
| n-Propyl | n-Propyl | *n-Prppyl | ;..,■ ^:^iec-Hexyl . | |
| n-Propyl | n-Propyl | n-Butyl | sec-Hexyl | |
| n-Propyi |
Die vorstehend beschriebene Verwendung einer quatemären
Salzfona des Ausgangs stoffes für die Herstellung der Verbindungen
nach der Erfindung wurde bisher in der für dieses
Gebiet einschlägigen Literatur nicht beschrieben. Bei dieser Methode ist das bevorzugte Kation das Tetraalkylammoniumion,
besonders das Tetrabuty-laramouiumioa,
Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Me.thylenchlorid
und Aceton.
Die quaternäre Airiraoniumsalzforra des vorstehend beschriebenen
Ausgangsstoffee kann hergestellt werdent indem man
den betreffenden Ausgangsstoff mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel '.-'■-.'
1 2. 3 h
worin A ,. A , A und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und B ein geeignetes Anion, wie HSOj- " ,
Cl " oder CHJ3OO " ist, unter;. Bildung eines quaternären
Salzes des Ausgangsstoffes umsetzt, Die Salze nach der vorstehenden Formel, die B ale Anion enthalten, können
in bekannter Weise analog den Angaben beispielsweise in
der belgischen Patentschrift 751 791 hergestellt werden·
Q Bei der bevorzugten Ausführungsform besteht das Anion B σ
7-Acylaraino-^ -cephern-^-carbonsäureester können in die
entsprechenden Ester von Δ -Cephem-4-carbonsäuren teilweise
umgelagert werdenj die geringere antibakterielle
' Aktivität besitzen als die entsprechenden Δ -Verbindungen. Die Gegenwart solcher Ester kann mit hJ-lfe von UV-, IR- und
NMR-Spektroskopie ermittelt werden. In Fällen, wo solche
2' " 3
A -Ester auftreten, können sie in die gewünschten &>· -Ester
nach an sich-bekannten Methoden, z.B. durch Oxydieren
des Zl -Esters zu eines SuIfoxyd, Behandlung desselben
mit Acetylchlorid und dessen Reduktion, z.B. mit Natriumdithionat zu dem Δ -Ester umgewandelt werden.
2 3
Statt dessen können auch die Δ - und Δ. -Ester, beispielsweise
durch Chromatographie voneinander getrennt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.
- 28 -
309881Λ1141
sporanat
Eine gerührte Suspension von 2,5 g (6,0 inM) Natrium-7-.
(thienylacetamido^cephalosporanat in 25 nil Dimethylformamid
wurde mit 1,66 g (12,0 mM) Chlorine thylathylcarbonat
versetzt. Nach 23 Std. Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in ein Gemisch von Äthylacetat und Wasser gegossen·
Die organische Phase., wurde 'mit gesättigtem Natrium
bicarbonat und■„Salzlösung gewaschen, getrocknet und im
Vakuum zu einem Peststoff eingedampft, der wiederholt
mit Petroläther gewaschen wurde, um überschüssiges Chlormethyläthylcarbonat zu entfernen. Der Rückstand wurde getrocknet
und ergab 1,2 g eines grauen festen Stoffes, F = 107 bis 111°C. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption
bei I785-I75O cm" , was das Vorhandensein von ß-Lactarn und
Estercarbonylgruppen anzeigt. . ■
Das Produkt wurde in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die
gerührte Lösung wurde in Eis gekühlt, während 1,1 g (5»75 mM
9O/4ige m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid im
Verlauf von 10 Minuten zugegeben wurde. Nach 3 Std. Rühroi
bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzsole gewaschen, getrocknet und
im Vakuum zu 0,7 g Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiertev,
F =120 bis 130°C.
309881/1141
~ 29 -
0,4 g (2,3. πΐί-l) Natriumdithionit wurden zu einer gerührten
Lösung von 0,7 g 0»**· raM)Weth.oJiycarbonyloxymethyl-7-(2--thienylacetamido)-cephalosporanatsulphaxyd
in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde auf* Eis gekühlt,
während kt5 g (58 rsM)Acetylchlorid im Verlauf' von
10 Minuten zugesetzt wurden, und dann wurde weitere 30 Minuten gekühlt. Die Suspension wurde in gesättigte NatriurabicarbonatlBsung
gegossen und mit Ä*thylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salz—
sole gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei 0,3 g Äthoxycarbonyloxymethyl-y-CS-thienylaceta.mido)-cephalosporanat
als Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Das Produkt ze-igte starke IR-Absorption
bei 178Ο ~ 1750 cm" , was das Vorhandensein
von ß—Lactam und Estercarbonylgruppen anzeigte. Es wurde
gefunden, daß es durch menschliches Serum rasch hydrolysiert wird.
Auf dieselbe ¥eise können Äthoxycarbonylaminomethyl-7-(3-thienylacetamido)-cephalosporanaty(2-Methyl-1,3-dioxen-5-yl)-.oxycarbonyloxyme
thyl-7-(m-Chlorphenylacetamido)-cephalosporanat,
1l-(2"-N-Benzyloxycarbonyl-methylamino)-äthoxycarbonyloxy-äthyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
hergestellt werden.
•1»77 g (12,8 ibM) Chlormethyläthylcarbonat wurden zu einer
309881/1141
gerührten Suspension von 3»O S (6*4 mM) 7-(D-©C-Acetophenylacetamido)-cephalosporanät
in 25 nil Dimethylformamid bei. Zimmertempe.ratur gegeben. Die Reaktionsmischrang;
wurde 23 Std. gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt»
Die Lösung wurde nacheinander mit Hasser, wässrigem .Natriunibicarbonat
und Salzsolo gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30 C eingedampft. Der Rückstand -wurde wiederholt
durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen, um überschüssiges Chlormethyläthylcarbonat zu entfernen.
0,4 g entstehender gelblicher Gummi 'wurde im 75 ml Chloroform
aufgelöst und auf 00C gekühlt. Die kalte gerührte Lösung wurde mit 1,1 g (5» 75 mMy°-0$iger m-Chlorbenzoesäure
in 50 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten versetzt,
JNfach 3 Std. Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung
rait gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzsole gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zu 0,5 g gelbem Feststoff eingedampft.
0»2* g (213 mM.)Natriumdithionit wurden zu einer gerührten
Lösung von 0,4 g (0,73 mMiÄthoxycarbonyloxyraethyl-7-(D-(X
-azidophenylacetaraidoj-cephalosporanatsulphoxyd in
. 10 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde auf .
Eis gekühl ty während innerhalb 10 Minuten 2,67 S
Acetylchlorid zugesetzt wurden, worauf A^eitere 30 Minuten
gekühlt wurde. Die Suspension wurde in gesättige Natriumbicarbonatlösung
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzsole gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zu 0,1 g eines gelt>-
309881/1141 - 31 -
lichen Öles eingedampft. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption
bei 2120 und 1785 bis 175Ο cnT , was das Vorhandensein
einer Azidogruppe, eines ß-Lactamringes und
von Estercarbonylgruppen anzeigt« Das Produkt ließ sich in Gegenwart von menschlichem Serum leicht zur entsprechenden
Cephalosporansäure hydrolysieren.
Auf dieselbe Weise konnten Phenoxycarbonyloxymethyl-?-
(azidoacetaraido)-cephalosporanat» Phenoxycarbonyldxy—
methyl-7-(Cyclohexylacetamido)-cephalosporanat und 7-(
2— thienylacetamido)-3-azidomethyl-cephem-äthoxycarbonyloxymethylester,
Äthoxycarbonyloxyäthyl-7-(sydnonyl-3-acetamido)-cephalosporanat
und Äthöxycarbonyloxyäthyl-7-(Sydnonyl-3-acetamido)-3-(5'-methyl-thiodiazolyl-thio·*
methyl)-cephem-4-carboxylat hergestellt werden.
Äthoxycarbonyloxyraethyl-7-(D- OC-aminophenylacetaraido)-cephalosporanathydrochlorid
°» 1 S (°»19 mM)Äthoxycarbonylox3Tiiethyl-7-(D-öC-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
in 25 ml Äthylacetat "wurde h
Stunden über 1 g eines Kohlekatalysators mit 5 $ Palladium hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit
Äthylacetat gewaschen. Das Piltrat wurde mit Wasser durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur Erreichung von pH =
3,0 extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und
Mgefriergetrocknet, um das Hydrochlorid von 1'-Äthoxycar-
309881/1141 - 32 -
bonyloxymethyl-7-(D*" ^ -aminophenylacetamido^cephalosporanat
zu ergeben. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption
bei I78O bis 1750 cm" , was das Vorhandensein eines ß-Lactamringes
und von Estergruppen anzeigt.' Durch menschliches Serum wurde das Produkt zur entsprechenden Cephalosporansäure
hydrolysiert..
7-(2-Thienylacetamidoceph-3-em-3-y !methyl )-N»N-dime thyldithiocarbamat-äthoxycarbonylQxytnethylester.
Eine gerührte gekühlte Suspension von 0,5 g (1 tnM)7-(2-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-N,N-dimethyldithioc
arbamat—Natriumsalz in 5 ml Dirne thyl sulphbxyd wurde mit
1,4 g (10 mM) Äthylchlormethylcarbonat im Verlauf von 15
Minuten versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in 50 n*l eisgekühlte Natriumbicarbonatlb'sung
gegossen und mit 3 x 50 ml Xthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzsole.gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zu etem dunklen Öl eingedampft, das wiederholt mit Petroläther gewaschen wurde, um überschüssigesÄthylchlormethylcarbonat
zu entfernen.
in .
Das Produkt vrurde/25 ml Chloroform aufgelöst, gekühlt und
gerührt, während innerhalb 10 Minuten 0,6 g (3 mM) m-Chlor'-benzoesäure
in 15 ml Chloroform zugesetzt wurde. 3 Std* wurde weiter bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung
-■33 - . -309881/1141
r 33- .
•wurde rait Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzsole gewaschen,
getrocknet und zu einem bräunlichen Öl eingedampft. Das Produkt wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst.
Of7 S (**· 1^) Natritundithion.it wurde zugesetzt und
die Suspension wurde gekühlt, während im Verlauf von TO
Minuten 0,4 g (5»5 nM) Aeetylchlorid zugesetzt wurde.
Dann wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Die Mischung wurde in 15 ml Natriumbicarbonatlösung gegossen und 3 χ mit 15 ml Äthylacetat extrahiert* Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung·, Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet urrt im
Vakuum zu 0tk g eines dunkelbräunlichen Öles eingedampft*
Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei I78O bis 1?50
cm"" , was auf ß-Lactam und Estercarbonylgruppen hinweist.
Äthoxycarbonyloxymethyl—7-(D-oC-azidophenylace taraido)— -cephalosporanat
3»4 g (10 mM.) Tetrabutylammoniumhydrogensulphat wurde in
10 ml eisgekühlter In-Natriumhydroxydlösung aufgelöst.
3»7 S 0° 111M) Kalium-7-(D-C<-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
und 10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde geschüttelt^ und die Methylenschicht
wurde abgetrennt, dann wurde 1,h g (1O πψΐ) Xthylchlormethylcarbonat
zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 40 C gerührt. Die Lösung wurde in 5° »1 eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung
gegossen und 3 x »it 50 n»l Xthylacetat
309881/1141
extrahiert» Die vereinigten organischen Extrakte wurden
mit Natriumbicaxbonatlosung, Wasser und Salzsole gewaschen,
getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das
wiederholt mit Petroläther gewaschen» 3|8 g eines bräunlichen.
Gumiai lieferte.
3,0$·Produkt wurde mit 1,5 S (^ mM) m-Chlorperbenzoesäure
in 50 + 25 ml Chloroform auf dieselbe Weise wie in Beispiel
h oxidiert. Man erhielt 3»3 g eines dunkelbraunen
Öls. * Λ ·
Das ganze Produkt wurde in derselben Weise wie in Beispiel
k mit 3,3 g (13 mM) Natriümdithionat in 30 ml Dimethylformamid
und 1,2 ml (17 mM) Acetylchlorid zu dem im Titel genannten
Produkt reduziert? Man erhielt 2,0 g eines- dunkelbraunen Öls.
1,0 g Produkt wurde in der Mindestmenge Benzol aufgelöst
und nach der Stufeneluiertechnik auf 100 g Kieselsäuregel —
Säule unter Benutzung einer 1 zu T-Mischung von Isopropyläther
und Aceton als zweites Lösungsmittel chromatographiert.
Die gewünschte Verbindung wttde als 0,1 g bräunlicher Schaum
aus der Mittelfraktion isoliert. Das Produkt war hinsichtlich IR- Spektrum und Hydro Iy se geschwindigkeit mit dem des
Beispiels 2 identisch.
Auf dieselbe Weise konnte Cyclopropyloxycarbonyloxyäthyi-
-" ■- _ ■■■■■■ . . - - 35 -"
309881/1141
7-(iH~fluor-OC-azidoplisnylacetamidoJ-cephalosporanat hergestellt
werden.
Beisgiel 6
Methoxycarbonyloxymethyl— 7- (enanfaraido )—cephalosporanat.
Auf dieselbe ¥eise wie in BeispM. 5 ttfurde diese Substanz:
aus 4,2 g ^1G raMJKalium-7-(enanthamido)-ceplialo8poraiiat
und 1,2 g (1O ium) MethylchlormethylcsLrbonat syntb.©tiaiert»
Nach Oxydation und Reduktion, wie in Beispiel 5 ernielt
man 2,6 g des angestrebten Erzeugnisses als festen braunen
Schaum. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei I.78O
bis.173Ο cm" (ß-Lactam und Estercarbonylgruppen)·
CA. - Azido äthoxy carbonylöxyme thyl~ 7- ( phenylac e tamido ) - cepha—
losporanat.
Eine eisgekühlte Suspension von 4,2 g (1O iriM) Kalium-7-phenylacetamido)-cephalosporanat
in 10 ml·Dimethylsulphoxyd
Λν-urde mit 1,8 g (1O mM') ©(-Azidoäthylchlormethylcarbdnat
innerhalb 15 Min. versetzt. Über Nacht wurde bei Zimmertemperatur
weitergerührt. Die Suspension wurde in 50 ml
' eiskalte.'· Natriumbicarbonatlösung gegossen und 3 x mit
50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 3»8 g
eines braunen Öls eingedampft, das wiederholt mit Petrolelther
behandelt wurde, um nicht-uragesetztes oC-Azidoäthyl-
- 36 -
309881/1141
chlorine thyl carbonat zu entfernen. Der erhaltene Gummi
wurde in 75 ml Chloroform aufgelöst. Die gekühlte Lösvmg
wurde mit 1,7 S ("Ό mM) 90/oiger im-Chlorbenzoe säure in
50 ml Chloroform innerhalb 10 Minuten versetzt. 3 Std.
wurde weiter bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzsole gewaschen,
getrocknet und zu 2,7 g eines gelben Öles eingedampft»
Das Öl wurde in 2,5 nil Dimethylformamid aufgelöst und
mit Z,h g (1O mM) Natriumdithionit Versetzt. Die Suspension
wurde gekühlt und gerührt, währen! innerhalb Minuten 1?1 g (15 πίΜ) Acetylchlorid zugesetzt wurde.
Bei Zimmertemperatur iirurde aveitere 30 Minuten gerührt.
Die Lösung \iurde in 50 1^l eiskalte Natriumbicarbonatlösung
gegossen und 3 x mit 50 ™i Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2,9 g des im Titel genannten
Produktes als gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen teilweise kristallisierte. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption
bei 2100 cm" infolge Azidogruppen und bei 178O
bis 1740 cm infolge ß~Lactarn und Estercarbonylgruppen»
Das Produkt konnte mit Kohlekatalysator mit 5 ^ Palladium
auf dieselbe ¥eise wie in Beispiel 3 zu Οζ-Aminoäthoxycarbonyloxymethyl-7-(phenylacetamido)~cephalosporanat
vh3rdriert werden.
■ - 37 - ■
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7- ( cc -Hydroxy-phewylace tamido ) -3- ( 5-me thylthiodiazolyl) thiomefiyl-cephem-äthoxycarbonyloxymethylester.
Aaf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde dieae Substanzin 10 ml Dimethylformamid aus 0,7 g (2 mM) 7-(öCT—Hydroxyphenylacetamid-3-(2'-methylthiodiazolyl-thiomethyl)-3-cephera und 1,4 g (1O mlljXthylchlormethylcarbonat synthetisiert. Das Öl wurde wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert, um das gewünschte Erzeugnis als 0,4 g ,festen
.bräunlichen Schaum zu ergeben. Das Produkt zeigte st ar Ice IR-Absorption bei I78O bis 17^0 cm" (ß-Lactam und Estercarbonylgruppen).
Aaf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde dieae Substanzin 10 ml Dimethylformamid aus 0,7 g (2 mM) 7-(öCT—Hydroxyphenylacetamid-3-(2'-methylthiodiazolyl-thiomethyl)-3-cephera und 1,4 g (1O mlljXthylchlormethylcarbonat synthetisiert. Das Öl wurde wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert, um das gewünschte Erzeugnis als 0,4 g ,festen
.bräunlichen Schaum zu ergeben. Das Produkt zeigte st ar Ice IR-Absorption bei I78O bis 17^0 cm" (ß-Lactam und Estercarbonylgruppen).
1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-7-(2~thienylacetanido)-cepha—
losporanat.
a) Auf* dieselbe ¥eise wie in Beispiel 1 wurde diese Substanz
in 25 ml Dimethylformamid aus 2,5 S (6 mM) 7-(2—Thienylacetamido)-cephalosporanat
und 1,8 g (12 mM) 0(-Chlordiäthylcarbonat synthetisiert. Das Öl wurde
wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert und lieferte die gewünschte Substanz als 0,6 g braunes Öl, das teilweise kristallisierte. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1800 bis 1740 cm" (ß-Lactam und Estercarbonylgruppen).
wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert und lieferte die gewünschte Substanz als 0,6 g braunes Öl, das teilweise kristallisierte. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1800 bis 1740 cm" (ß-Lactam und Estercarbonylgruppen).
309881/1141
Das Produkt hydrolysierte rasch; in Gegenwart von menschlichem
Serum. ■·.."'■'.
b) Eine gerührte und eisgekühlte Suspension von 4,18 g
(10 mM) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporanat und 1,68 g (20 mM) Natriumbicarbonat in 15 ml 5O^igein
.Bioxan wurde mit 3,0 g (20 raM) o^-Chlordiäthylcar—
bonat auf einmal versetzt. Dann wurde 48 Std. bei
Zimmertemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, 2 χ mit 10 ml Dioxan gewaschen
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, die
Mischung nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen,- getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand von 2,58 g wurde in einer.Mindestmenge Benzol aufgelöst und
nach der Stufeneluiertechnik auf einer kurzen Kieselsäuregelsäule
von 3° g unter Benutzung einer 7 J 3-Mischung von Isopropyläther und Aceton als
zweites Lösungsmittel chromatografie*. Aus dem zweiten Teil des Eluats wurde 1,12 g Ester (21,9^)
isoliert. Das Infrarotspektrum der Substanz (KBr-Scheibe)
zeigte ein starkes Absorptionsmaximum bei 1785 bis 1750 cm""1 (ßt-Lactam und Ester) und bei
1675 cm"1 (Amid).
DnS Produkt wurde wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert und lieferte 0,3 g 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-7-
aO9881/1T41- ' - 39 -
\Z~ tliienylacetamido )-ceplialosporanat als Öl. Die Xdenti—
tat des Produktes mit demjenigen, das man unter a) erhalten hatte wurde durch IR-Spektrum festgestellt.
7-(Tetrazolylacetamido)-3-((5-methylthiodiazolyl)-thlome
thyl)-ceph.em-ath.oxy carbonyloxyme thyle s t er.
Auf dieselbe ¥eise wie in Beispiel 1 wurde die vorstehend
genannte Verbindung in 25 ml Dimethylformamid aus 2,0 g
(4,2 mM) 7-(Tetrazolylacetamido)-3-((5-methylthiodiazolyl)-thiomethyl)—cephem-Natriumsalz
und 1,7 S 02 athylchlorraethylcarbonat
synthetisiert. Das Öl wurde wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert und ergab das gewünschte
Produkt als 0,2 g braungrauen Feststoff·
Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1795 bis 1770
cm", (ß-Lactam und Estercarbonyle).
Das Produkt zeigte rasche Hydrolyse in Gegenwart von menschlichem Serum.
1 1
Äthoxycarbonyloxyniethyl-7-(phenylacetamido)-cephalospora~
nat.
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 wurde diese Verbindung in 10 ml Methylenchlorid aus 3,7 g (10 mM) 7-(Phenyl-
- 40 -
309881/1141
acetamido)-cephalosporanat und 1,5 g (1O mM) ?(X -Chlordiätliylßarbonat
synthetisiert, Man erhielt 2,3 g braunes Öl, das wie in Beispiel 1 oxydiert und reduziert wurde und
die angestrebte Verbindung, als 1,4 g braunes Öl lieferte g
das teilweise kristallisierte. Das Produkt zeigt® starke
IR-Absorption bei I790 bis 1?4ö cm". (ß-Lactam Und Esi&arearbonylö)·
Das Produkt ließ sich rasch in Gegenwart von aiesisckliehein
Serum hydrolysieren. .
Auf dieefclbe Weise konnten 1 *-»Paenoxycarbonyloatyäthyl—7-(2~thienylacetamido)-cephaloi3poranat,
1 '»(2M-A2:idoäthoxy)-carbonyloxyäth.yl-7-(2-thieHylacetamido)~ceplaaloeporanat
und 1 l-Cyclopentyloxycarbonylosyäth.yi-7-(ß- fef
acetamido)-cephalosporanat hergestellt werden
J2
7- (2«rThienylacfttamido ) -3- (4 * -me thyl-^-me Ί f-th±ooarbonylthiomethyl)-3->'Ceph.em-4~carbonsäta2i©">%~- oyclopentylöxycarbonylbxymethylester»
7- (2«rThienylacfttamido ) -3- (4 * -me thyl-^-me Ί f-th±ooarbonylthiomethyl)-3->'Ceph.em-4~carbonsäta2i©">%~- oyclopentylöxycarbonylbxymethylester»
a) Aus 36Ο mg (2 mMyChlorisethylcyclopesitylcarboaat Bild
1,1 g (2 mM) 7-(2-TItienylac©taraido)-3->C4s->metliylpipera-.
zino-1 %-thio carbonyl thiömetSiyl) -S^cep&em-^-earbons.fru^e-•
natriumsalz in 7 ml trockenem Biaetiiylfer-masaiä -vparue
nachx den in Beispiel 1 gegebenen Yorscla^ifteia das ent·**
sprechende Pijjerazinoegterderi-yat feasrg@£5tsllte '1^05 g
' 303881/1U1 .-in--
- in - ·
Rohprodukt wurde sorgfältig auf 4 5 g desaktivlerter
(XV) Kieselsäuregelsäule in Benzol mit■Stuf«neluiertechnik
chrroma-fcographiert. Als zweites-Lösungs-mittel
wurde 6 i k Isopropyläther-äthylacetat und als drittes
Lösungsmittel 8:2 Äthylacetat-isopropanol benutzt. Dajr verlangte 7-(2-Thienylacetamido)— 3-(A-'- '
methylpiperazino-1·-thiocarbonylthiomethyl)-3-ceplitem-4-cart>onsäure-4-(cyclopentyloxycarbonyloxymethyl/—
ester wurde durch wiederholte Chromatographie geθammelt
und in 3 rol trockries Chloroform ohne Eindampfung
zur Trockne überführt· Ein eingedampfter Anteil wurde
zur Mengenbestimmung (38 mg/ml), und für Infrarot-Spektrum
benutzt: 1805 bis I76O (ß-Lactam und Ester)
und 1695 (Amid).
b) Die vorstehend zubereitet© Lösung wurde mit 28 mg
Methyliodid versetzt. Nach 7 Tagen Stehen bei Zimmertemperatur
wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand von 137 mg wurde ohne Reinigung für den Hydro—
lyseversuch benutzt«
Xtho xycarbonyloxyäthyl-7-(phenylthioacetamido)-cephalosporanat.
A.a) Eine gerührte-Lösung von 3»35 g (16 niM) Phasphorpentachlorid
in 50 ml trockenem Hethylenchlörid .
wurde mit 4,0 g (31 mM) Chinolin und nach Abkühlung
auf -k0° mit 7,2. g (14 mM) AthoxycarlJonyloxyäthyl-
7-((i~th.ienYlaceta.tiiläo)~ceirtialasporziniit versetzt.
- hz -
Nach 60 Minuten Rühren bei »4O°C wurden A 50 mg (Xh mti)
Methanol im Verlauf von 5 bis TO Minute»* zugesetzt.
Nach -weiteren 60 Minuten bei -30 wurden 5 €». Natrium- '
chlorid in 25 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 15 Minuten bei O0C gerührt. Di,e organische Phase ·
wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit Petroläther gewaschen
und die Menge von 5,9 g unmittelbar zur Acylierung benutzt.
b} Ein gerührtes und eiskaltes Gemisch -von 1»1g. (2,8 niM)
rohem Xthoxycarbojjyloxyäthyl-y'-aminocephalosporanat und
300 mg (3 mM} trockenem Triethylamin in 10 ml trockenem
Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 5^0 mg (3 oÄl)
Phenyl thioace ^rI chlorid mit trocknen* Methyl en chlorid versetzt.
Dann wurde eine »Stunde we it er gerührt. Die organische Phase wurde mit 0,05 η Salzsäure und Natriuröchloridlösung
gewaschen. Nach Trocknung wurde die orga«=
nische Phase eingedampft, und °Λθ mg brauner Ölrück'stand
wurde auf 35 g Kieselsäuregelsäule mit 1 % 3-Gemisch von
Isopropyläther und Aceton chromatographiert. Die gewünschte
Verbindung wurde als 315 mg (20,8 fo) weißer
Schaum aus einer der Mittelfraktionen isoliert und.zeigte
nur einen Fleck auf TLC.
IR (KBr): 1780-1755(CDCl3); 7»35 (d, C6H5); 6,75 (q, OCH
(CH3)O); 5,6-5,15 (2d, 6-H-7-H); 4,86 (d, CCH2O); .Λ,15
(q, OCH2CH3); 3,75 (s, SCH2CO)5 3,35 (d, 2
2,10 (s, COCH )j 1,^5-1,15 (m, OCIi(CH )0) u»d OCH-CEL),
Das Produkt wurde durch taenschliches Serum zur entsprechenden
Cephalosporansäure hydrolysiert*
Auf dieselbe Weise konnten der 7~(«* -Propargyloxyphenyl
acetamido)-, der 7**(3-I'nenylpropenamido)- und der 7-(5-Chlorbutyracetamido)-cephalesporansäure-4-(i*-
bonyloxyäthyl)-eeter hergestellt werden·
B) Eine gerührte Mischung von 2,05 g {h mM) Xthoxycarbonyloxyäthyl-7-(2-thienylacetamidο)-cephalosporanat
in 20 ml Methylenchlorid tntrde mit 1,58 g (13 mM) Dimethyl-,
anilin und 0,92 g (k$h mM) Phosphorpentachlorid bei -10°
verse tat. 5 Std. vurde b«i ·**τ«% -Π0 weitergerUhrt.
Dann wurden 16 ml trockene» Methanol b«i -30 Bugesetst
und 3 Std· wurde bei derselben Temperatur weitergerührt·
Die Mischung wurde mit 3#0 (2"5 mM) Dime thy lftnilin und 0,9g
(4,8 aM) Phenylthioacetylchlorid versetzt tttld h Std. bei
-25° weitergerührt. Dann wurde die Mischung in eine kalte'
gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die organische
Phase mit Methylenchlorid verdünnt, wiederholt mit Wasser, 0,05 η Salzsäure und Vasser gewaschen und getrocknet.
Nach Eindampfung wurden 1,7 g Rückstand ähnlich wie unter
A chromatographiert, und «ine der Mittelfraktionen wurde
«ls weißer Schaum isoliert, der aufgrund der Spektralana-
- kk -
309881/1141
lysfirrwerte in jeder .BinsiclYf* idenI.iscii nit der in die's em
Versuch, un';er A- hergee tollten." Verbindung- war. · ■-
Beispiel 14 ■ - '
7- (I'henylac et amido )-3-raethyl-3-cepIiera-4-carbGnsäure-4-(1*äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester.
·
a) iiine gerührte und eiskalte Lösung von 13*5 S '(3O 1^M)
6- (Ph3nylacetaräidopenicillansäure-3-( 1 ' -ätiioxycarbonyloxyäthyl)-ester
(p. 108,5 bis 1O9,5°C); (o^)^° + 10?°, '
c 1 'fj in CHCl ) in 150 ml troclcnera' Chloroform i-rurde tropfent-.-eise
mit 6,3° g (33 niM) 90'iiger ni-Chlorperbenzoesäure in
75 nil trockenen Chloroform \/ährend 20 Minuten versetzt.
3 Std, "tvurde vre it er gerührt, dann wurde die Mischung in
130 ήΙ kalte gesättigte iiatriuinbicarbonatlösung gegossen,
die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter
Natri^unbicarbonatlösung und Hatriumchloridlösung gewaschen
und getrocknet. Nach Eindarapfung im VaJcuuia v/ur—
den 12,7 g Rückstand1 in der Mindestmenge Benzol aufgelöst
und auf 250 g desaktivierter (ill) in Benzol hergestellter
Kieselsäuregelsäule mit Isopropyläther-äthyl—
aceta.tnii:3Chung von 8:2 bzw. 1 : T chromatographier-fc.
Das verlangte SuIfoxyd wurde als 10,5 g °'l (67,5 I^ aus
der liittelfraktion des Eluats isoliert und kristallisierte
beim Stehen» Ulikristallisation aus Methylenclilorid-Ioop:rop3v'läthc:r
lieferte eine analytisch? Probe, F = 124,5-. bis 123,5°C.
3 0 9881 /11 41 ..
Tft (KBr): 1790-1770 (n-Uctam ttnd Ester); 16S5 (Amid).
NMR (CDCl ): 7,3O (5, C6Hr.); 6,SO (q, OC1E(CIi3)O): 6,15
(d, COWH): S?5 fd, c-6): 5,00. (d, C-:); h,Go ( = , c-3);
^,25 (q, OCH2CH3); "3,60 (s, C6TI3Cn2CO): 1,65 tind -1,25
(2 3, gem. CH ); 1,55 (d, OCIl(CH )0); 1,30 (t,0CH
b). 1,9 S V'r 1^O 6-(PIienylacetanido)-penicillansäurG-3-(
1'-ätiaojcycarboiayloxyätliylj-esteir-i-oxyd wurde in 100 nil
trockenem Dircetliylforraamid entlia.ltend 2,0 g (20 mM)
Essigsäureanliydrid aufgelöst. Die Lösung wurde durch.
eine Glasschlange, die in einem beheizten Ölbad auf konstanter Tenppjatur von II5 gehalten wurde, mit solcher Geschwindigkeit geleitet, daß die Lösung1 7 Min. Kontakt mit
dem irärneübertragungssystea hatte. Die kalte Mischung
wurde in 9OO nl 1 η Kaiiurabicarbonatlösung gegossen, 4 χ
mit it-00 ml Äthylace bat extrahiert, die vereinigte organische
Phase mehrmals mit gesättigter Natriumchloricllösung
gewaschen und getrocknet.
Wach Eindfunpfung vurde 1,55 G ^ichstaml in einer 2'iindestnenge
Benzol aufgelöst und auf 75 S desaktivierter (XII~XV)
Kieselsäuregelsäule, hergestellt in Benzol, mit 8 : 2-i-ischuijg·
von Isopropyläther und Äthylacetat als zv.-eites
Lösttngc-nLttel chro:natographiert. 5 Sub?tanzen -wurden abgetrennt,
und eine von ilmen v.-ar identisch- mit der/lm Titel
«r.§sgebsnen Verbindung nach c'on Spektralanalyseverten.
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ORfGJNAt.
TR (KBr): 1785-17ÖO (ß-Lactani'und Ester); I68O (Anild).
NMR (CDCl ): 7,33 (s, C ,H-);" 6,SO )n/ 0CU(C^ )o) : 3,75 ■" ' (d, 7-w); /(,35 (el, 6-11); h,eo (3, 3-n) ; 4,15 (α, UIT2CH3); 3,55 (s, C6H5C]I2); 3,50 und 3,22 (2 d, SCH2O); 2,10 (s,
CCH3); 1,50 (d, OCK(CIi3)O); 1,25 (t,OCPI2CH3).
NMR (CDCl ): 7,33 (s, C ,H-);" 6,SO )n/ 0CU(C^ )o) : 3,75 ■" ' (d, 7-w); /(,35 (el, 6-11); h,eo (3, 3-n) ; 4,15 (α, UIT2CH3); 3,55 (s, C6H5C]I2); 3,50 und 3,22 (2 d, SCH2O); 2,10 (s,
CCH3); 1,50 (d, OCK(CIi3)O); 1,25 (t,OCPI2CH3).
Beispiel 15
Pharmazeutische Zubereitungen . -
Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Hassen
zubereitet: ■
a) 1l-Äthoxycarbonyloxyäthyl-7-(D-0<Ck-aniinophenyl-acetaniido)—ceplialosporanat
36Ο rag Stärke · 100 mg·
x-Iagnesiunistearat 10 mg
b) Äthoxycarbonyloxyine fchyl-7-(D-C^-azidoph.enyl—
acetamido)-cephälosporanat 350 ng Calciumcarbonat 100 mg ilagneaiurnstearat 10 mg
acetamido)-cephälosporanat 350 ng Calciumcarbonat 100 mg ilagneaiurnstearat 10 mg
c) Äthoxycarbonylosymsth.yl-7-(D-O(-arainophenylctcetaniido
)-cophalosporanat 375 ^S Lactose 100 mg
Magnesiunis te ara t. 10 ng
d) Ätlioxycarbon\rlox\Tneth3'l~7-(2-thienylacetaTnido)-cpphalO5poranat
hOO mg Micjrocristalline Cellulose (Avicel '^) 100 mg
Magnesirasstearat 10 mg
308881/1141
e) 1 l — AiIhoxyoe r bo rr;-~ 10 "xyii thy I. ~7--(2"-t":i:Lenylacet—
amido )-■cepJiaXosporanat ■ -." . ='jOO pijj
Calciumcarbonai; TOO mg
Lactose 1OO rag
KagneaiuEstearat . - 10 ing
Zur -Abfüllung in Kapseln wurden die folgenden. Ansätze
angefertigt.
f ) Atlioxycarbonyl o.xymetnyl—7- (oC -Ixydroxypiienylacetamido
)3- ( 2-metbyl-thiadiazolyl-thiometliy:l}—
-Δ -cephem~4-carboxylat 350
Magnesiiimstearat 5
g) 1 T—
acetataido)-cepnalosporanat 35O iag
Lactose ^O rng
IlagnesixiEistearat 5 cig
Für oral zu verabreichende Suspensionen V7ur.de der folgende
Ansatz zubereitet:
Il) 1 '-Ätliororcarbonyloxyäthyl-?—plienylacetamido-
cexjhalosporanat ' 35 g
Natrituabenzoat 0,48 g
2Tatri\imcIilorxd O, 75 g
GcschmacksstotTe ' ^t7 S
AerosLl ® 0,3 g
Arti-rorim 1^ O.O37t
309881/1141
— -i-o -
1111842
kal isalze vor f alysaipciaa^idgiilpliatsi^ h tjQ &
Na t riAHTisacehari.rlat Q ? k β ■■-.
8AD ORiQtNZU.
Claims (1)
- Patent η η s :> r ii c h1. Verbindung der allgemeinen FormelR1 - (X1 ) -[CH4-CO-NH-CH - CH oiL j ι . ι - j t έY. CO-N C- CH2 -R2m C- COOR9und deren pharmazeutisch verträgliche Salze» worin R eine Alkylgruppe mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgrtippo, wie Phenyl oder Naphtyl, eine heterocyclische Gruppe, wie Thienyl, Furyl, . Pyrazolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazo^l, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Thiaciazolyl, Sydnonyl oderist^ worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- undheterocyclischen Gruppen mit mindestens einer der folgenden Gruppen substituiert sein können:Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, P.ropy.1 und Isopropyl, Halogenatomen, wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Nitrilgruppen, Azidogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vie Methoxy, Athoxy, Fropoxy und Isopropöxy, Ca rbo:<yl gruppen, Carboxyme thyL jrup- pen odei' C^^iixamidome thylgruppen;309881/1141- 50 -2 h - 'R. eine Gruppe S-R , worin K sine Methyl-, Äthyl-, Benzyl" oder heterocyclische Gruppe, wie eine Iraidazolyl-Benzoiniidazolyl-, Benzo thiazol3rl-, Benzoxazolyl— oder ThiadχazoIyIgruppe ist,eine. Xanthatgruppe, xeine Dithiocarbamatgruppe, wie Dimethyl-j Piperidyl-t A—Alkyl—piperazzdo- oder 4-Dialkylpiperazoniuni-dithio-carbamatgruppe, - -eine Thiouraniumgruppe, eine Azidogruppe, eine Allcoxygruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl—, Äthyl-, Propyl—, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl- oder tert-Butylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Alkänoyloxy— gruppe, wie Acetoxy oder Propionyloxy, eine Carbonyloxy—istgruppe, wie Methylaminocarbonyloxy, 1-Pyridiniui^ und worin die Alkänoyloxy-, Carbonyloxy- und 1-Pyridiniuingruppen mit mindestens einer Gruppe, wie Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl* Halogenatomen, wie Chlor, Brom, Jod und Fluor, Hydroxylgruppen ., Nitrilgruppen, Hydroxymethylgruppeii, Alkoxycarioonylgruppen, Aminocarbonylgruppen substituiert sein können,
R3 CH 0 .P r τ η . ·.ν/ 9 ο „-OH-X--C OR , "■■"■■- -worin R ein Wasserstoffatom, eine Me felny'i- oder· eine Athylgruppe, X Sauerstoff oder WH, R"" eine basische Gruppe,vie ftine Alkyl- oder Aralalkyl- -. 51 ~3-0 988-7/.Id5? ~gruppe- bedeutet, die mit substituiertem oder stituisrtera NH^ substituiert ist, wie Alkyl-KK1Aralkyl-NHCH«, Alyl-XH-(3> t ' AraXkyX-NH~ (§> f -CH- -CH0NH0, -CH-CH9-R7 eine Alkyl gruppe, wie eine Methyl«, Xtfeyl-,"'Prepyl-,Isopropyl-, Butyl-, Xsobutyl-, Pentyl-■©der 2-Xthyi gruppe,eine Cycloalkylgruppe, wie Cycloprqpyl, Cycslsliatyl» pentyl, CycloJbexyl oder Cyolo33,#ptyl# eine Arylgruppe, wie Piienyl oder eine Arylkylgruppe, wie Benzyl odör NaplxtylmstJxyl eine Ixeterocyclisehe Gruppe ist und worin die Alkyl— f Gj'-cloalk.yl-, Aryl-, Aralkyl— und heterocyclischen Gruppen mit mindestens einer Gruppe, wie stituierte Aminogruppen, wie Ke thylaciiiao-, oder AcetaaidogxTippeJiiHalogengruppen, wie Fluor , Chlor oder Bro^, Ki fers gruppen;Alkoxygruppen, wieMethoxy, Atlio^y, Propyloxy, O7iy, Butoxy oder Isobutoxy substituiert sein X* Sauerstorf oder Schwefel
Y eia ¥asserstoffato3, aine
eine Alkyl oxy carbonyl gruppe , wi« Me ttoox HalofSii, wie Brsin. Chlor, Fluor oder «Tfiwäj eine Azidogruppe; 'eine Aminogruppo-;
eine substituierte A-mino gruppe, Vie Methyl amino., Diäthyl309881/1141 ο ..". ?-.Tamino $ BenzylstrlpVieny larni no, M<P ίΐιοχγ- {hydroxy )-;pho<3^· pTvuriyl-· amino oder Ac e t ami do ;3 3ein« Ca rfco?cyi gruppe oder die Gruppe -COOR , worin R die obi ^e Bedeutung hat, odereine Nitrllgruppe bedeutet,η = O ο c i ο r 1 . .;..■■πι = 0 odei" 1 ist. - : ■Z. Verbindung nach Anspruch 1 mit mindestens einein asymmetrischen Zentrum in Form eines praktisch reinen Storeoisoners.3· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 von der Formel/oVCK-CO-NH-CH - CH . CH2 QIJH2 CO - Νχ C-CH2O-C-CH3CH-, 0oder dessen therapeutisch vcT^trägliches Salz.» Yeräiridung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Porniol-CH-CQ-NH-CH - CHCH - C QCO ~ Νχ ^C-CH9O-C-CH5COO-CH0-O-C-O-C0Hr-3ϋ98βΊ/ «14 1 Ο-5J-"oder dessen therapeutisch vorträcliches Sals.5. Verbindung- nacli Anspruch 1 oder 2 mit der Formel /ÖVcH-CO-NH-CH - CKWn2 CO - N (OO-CH2-O-C-O-C2H5 0 - ■■oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 init der Foraal/V-CH0-CO-KH-CH - CH CH2 Q.*s" 1 LLCO - Nx /C-CH2O-C-CH3000-CH-O-C-O-C2H5 CH5 0oder dessen therapeutisch vertx-äglicliiio Salz.7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formelw ι ι ι ι2! ΙOH CO - I^ ^C-CH0S-C Ji-CH.COOCiI9-O-C-G-CpH,-309881/Π41und dessen therapeutisch, vertrauliches Balz,8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der FormelCH,H2-C0-MH-CH - CH CO-ILCOOCH-O-C-O-C2H5 ■ , CH, Öund dessen therapeutisch verträgliches Salz.9· Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine •Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als aktiven Bestandteil in Vereinigung mit einen pharmazeutisch verträglich/5n Trä.10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ΡογπεΙ Iv- . .. ; , .. ' · ; ■ ■ . -R1-(X1 L-CHi•CO-NH-CH - CHCO-CH2C-CH2-R2JOOP/und deren therapeutisch vertraglicher Salze, worin R R , RJ t rn, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß9881/iuia) man elite Verbindung- rior formelD^ ί\Λ λ r-~j ·Γ'Π_τ·ίΗ-Γ'τ·τ - CKCO - ϊ'τm ΡCOOK3 toder dessen Salz mit einer Verbindung der Formel Rρ Y~ unter Bildung· einer Verbindung der Formel1 ' .1, f.., 1... .„- rt., y.v [γ1 jκ-umsetzt, wobei X und R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, T~ ein Halogen' oder eine damit funktionell äquivalente Gruppe, wie einen organischen Sulphon-1 ' 2' 2' .2 1 saurerest und R ,R .und Ύ = R , R bzw. Y nach der12 1vorstehenden Definition oder als R , R und Y , Aiaino- oder Carboxylgruppen enthalten, geschützte Derivate von12 1R , R xinti Y sind, worauf ggf. die Schutzgruppen unter Lieferung einer Verbindung der Formel I entfernt v-erden,oderb) nan eine Verbindung der Formeln1'-(x1)n{cH_ico-z3 0 9 8 8 T / 1 1 4 1mit einer \rerbindung der FormelH2N-CHC
GO - NOORunter Bildung einer Verbindung der FormelIfX1I fCH1nn_T,rfR -(X Jn-CH-CO-NH-TCH- CH'.CO -CH,•j. mC-CH0R12''QOR'5'■jt -j ι ι 2 * 3' umsetzt, worin R ,X, Y ,E, R , m und η die oben genannten Bedeutungen haben und -CO-Z eine- zur Umsetzung mit einer Aminogruppe unter Bildung eines :Amidrestes befähigte Gruppe bedeutet, worauf, ggf.die Schutzgruppen unter Lieferung einer Verbindung der.Formel I entfernt werden, oderc) man eine Verbindung der FormelR1 '-(X1 )n-fCH-JCO-NH-CH - ψntCO - NCH5 , !' CH-COOR? " ■zu ihrem entsprechenden Sulphoxyd oxidiert und dieses darauf nit einem sauren Katalysator unter Bildung einer Verbindung der Formel309881/1141- 57 -R -1 Γ 1 ^(X1 )njCH-jCO-NH-gHH J mCO -COORbehandelt, die dann getamschtenFalls oder xiotwendigenfalls in eine Verbindung nach Formel I umgewandelt wirdd) man einen Iminoäther von Cephalosporin mit einer Verbindung der FormelR1'-,! ο'1 » 1 1 '
worin R ,X1Y , ra, η und.Z die oben angegebenen Be* deutungen haben, umsetzt und dann die so gebildete Verbindung zu einer Verbindung der Formel'!■'■CH-CO-M-CH COCH . CHjCOOR',2'hydrolysiert, worauf* ggf. die Schutzgruppen unter Lieferung einer Verbindung der Formel I entfernt werden, die ge— Λίünschtenfalls in ein therapeutisch verträgliches Salz umgewandelt w±d.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel T mit mindestens einem asymmetrischen Zentrum in ihre optischen Isomeren aufgetrennt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1169072A GB1425933A (en) | 1972-03-13 | 1972-03-13 | Cephalosporins |
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|---|---|
| DE2312042A1 true DE2312042A1 (de) | 1974-01-03 |
Family
ID=9990907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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