DE2309023C3

DE2309023C3 - Acylxylidide und diese enthaltende lokalanästhetische MIttel

Info

Publication number: DE2309023C3
Application number: DE19732309023
Authority: DE
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1973-02-23
Publication date: 1977-04-07

Description

NH-C-CH₂-N

CH₃ ^Ö

in denen bedeutet:

R¹: H₅CH₃,
R²: C₂H₅, n-C,H₇

C₅H_n - (t)

Zwar ist Bupivacain ein lang anhaltendes Lokalanästhetikum, doch besitzt es den Nachteil, daß es stärker gewebereizerid ist als Lidocain. Andererseits reizt Lidocain Gewebe nicht, besitzt aber den Nachteil, kein lang anhaltendes Lokalanästhetikum zu

sein. . .

Auch Pyrrocain und Mepivacam besitzen nur eine kurze Wirkung, ebenso Prilocain (2-Propylaminopropiono-2'-toluidid).

Es ist daher Hauptziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine ungewöhnlich lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung oder eine hohe lokalanästhetische Aktivität besitzen, während sie gleichzeitig das Gewebe nur wenig reizen und eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität besitzen.

Die lokalanästhetischen Verbindungen nach Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung sind N-(tert.-Alkyl)-aminoacetoxylidide oder -aminopropionoxylidide gemäß nachstehender Zusammenstellung:

IO

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Lokalan ästhetisches Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.

fV-NH-C-CH-N

O R¹

R³

Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten Acylxylidide. Gegenstand der Erfindung sind ferner die im Anspruch 2 aufgezeigten lokalanästhetischen Mittel.

In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind folgende Acylxylidide mit lokalanästhetischer Wirksamkeit, die im Handel erhältlich sind, von Interesse:

CH₃

35

Verb.	R¹	R²	R³
A	H	H	1-C₄H₉
B	CH₃	H	t-C₄H₉
C	H	C₂H₅	1-C₅H₁₁-
D	H	n-C₃H₇	1-C₅H₁₁
Verb.	Bruttoformel	Mol- C %	H % N %
		Gew.

Name

-CH₂-N

,C₂H₅

C₂H₅

Bupivacain

Lidocain

Pyrrocain

C₁₄H₂₂N₂O 234 ber. 71,75 9,46

gef. 71,62 9,43

C₁₅H₂₄N₂O 248 ber. 72,54 9,74 11,28

gef. 72,62 9,83 11,34

C₁₇H₂₈N₂O 276 ber. 73,87 10,21 10,14

gef. 73,94 9,94 10,21

Cj₈H₃₀N₂O 290 ber. 74,43 10,41 9,65

gef. 74,4 10,35 9,59

CH₃

1-C₅H₁₁ -C-CH₂-CH₃

CH₃

Mepivacain

Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt werden:

I. Verbindung A und Verbindung B durch Umsetzung von 2-Halogenaceto- oder 2-Halogenpro-

piono-2',6'-xylididen mit tert.-Butylamin gemäß

CH₃
NH-C—CH-Hal + H₂N-C-CH₃

wobei Hal Cl₁ Br oder J und R¹ H oder CH₃ bedeuten kann. Die Umsetzung der Chlor- bzw. Bromverbindungen kann gegebenenfalls in Gegenwart von NaJ, KJ oder einem quaternären Ammoniumjodid vorgenommen werden.

II. Verbindung C und Verbindung D durch Um- ss setzung in der ersten Stufe von 2-Halogenacetoxylididen mit tert.-Amylamin gemäß

¹Y^ CH₃

/ VNH-C-CH₂-HaI + H₂N-C-CH₂-CH₃

CH₃

analog zu I. und in der zweiten Stufe durch Alkylierung des erhaltenen sekundären Amins

H CH₃

CH,

NH-C-CH₂-N-C-CH₂-CH₃
CH₃

mit Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid zu Verbindung C oder mit n-Propyljodid oder n-Propylbromid. vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, zu Verbindung D.

III. Verbindung C und Verbindung D durch Umsetzung von 2-Halogenacctoxylididen mit dem entsprechenden sekundären Amin analog zu 1.:

^³ R² CH₃

/"V-NH-C-CH₂-HaI + H-N-C-CH₂-CH₃

CH₃

CH,

wobei mit R² = C₂H₅ C und mit R² = n-C₃H₇ D erhalten wird.

Die Herstellung der sekundären Amine kann durch katalytische Hydrierung der aus tert.-Amylamin und Acet- bzw. Propionaldehyd intermediär gebildeten Aldimine erfolgen.

Die Verbindungen A, B, C und D nach der Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetika in herkömmlicher Weise und unter Anwendung üblicher Dosierungen. Die Basen können in an sich bekannter Weise als Lösungen ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie der Hydrochloride, Tartrate oder Citrate, verwendet werden. Die anästhetischen Verbindungen C und D rufen eine Anästhesie von wesentlich längerer Dauer hervor als die Verbindungen A und B. Die Verbindungen A und B können für kurzdauernde Anästhesie in der Chirurgie benutzt wcr- Λρπ wie heisnielsweise für die Infiltrationsanästhesie.

kleinere Nervenblockierungen und bestimmte Formen regionaler Anästhesie. Die Verbindungen C und D können in der Chirurgie eingesetzt werden, wenn eine längere Dauer der Anästhesie erwünscht ist.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert.

B ei sp i el 1

2-(tert.-Butylamino)-2',6'-acetoxylidid
(Verbindung A)

Zu 11 absolutem Alkohol wurden 120 g (0,608 Mol) 2-Chlor-2',6'-acetoxylidid und 272,2 g (3,108 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden in einem Autoklav auf 1ÖO^CC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der cremefarbige Rückstand wurde getrocknet (Vakuumexsikkator) und

ίο dann in Benzol 30 Minuten gerührt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Die darüberstehende Schicht wurde im Vakuum eingedampft und der gelbliche Rückstand getrocknet und zweimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110 C) umkristallisiert. Man erhielt eine 85,9%ige Ausbeute eines weißen kristallinen Materials, F. = 87 bis 88,5" C.

Beispiel 2

2-(tert.-Butylamino)-2\6'-propionoxylidid

(Verbindung B)

Zu 300 ml absolutem Alkohol wurden 38,42 g (0,15 Mol) 2-Brom-2',6'-propionoxylidid und 54,85 g (0,75 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden in einem Autoklav auf 100^cC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Alkohol und unumgesetztes Amin durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und konzentriertes wäßriges Ammoniak zugesetzt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der cremefarbige Rückstand wurde in Benzol 30 Minuten gerührt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Verdampfer des Benzols im Vakuum ergab einen cremefarbigen Rückstand, der gesammelt, getrocknet und dreimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110'C) umkristallisiert wurde. Man erhielt eine 54,1 %ige Ausbeute eines weißen kristallinen Materials, F. 124,5 bis 126 C.

Beispiel 3

2-[N-Äthyl-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

(Verbindung C) nach Verfahren Il
a) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxylidid

Zu 400 ml wasserfreiem Benzol wurden 18,9 g (0,0956 Mol) 2 - Chlor - 2',6' - acetoxylidid, 20 g (0,2295 Mol) tert.-Amylamin und 1 g Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden in einem Autoklav auf 100⁰C erhitzt. Ein Niederschlag wurde gesammelt und verworfen. Aus dem erhaltenen Filtrat wurde das Lösungsmittel verdampft und der gelbe ölige Rückstand in Äther gelöst. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Nach dem Trocknen

(Na₂SO₄) wurde der Äther im Vakuum verdampft und die gelbe ölige Flüssigkeit in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure wäßrige Phase (pH 2) wurde mehrmals mit Äther gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und die ausgefällte Base mit Äther (4 χ 100 ml) extrahiert Der Ätherextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) une im Vakuum eingedampft Der erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum (Kp. 150°C/0,05 mm) destilliert und ergab nach Kühlen 16,6 g eines weißen Feststoffes. F. 54 bis 55,5⁰C.

C₁₅H₂₄N₂O:

Berechnet ... C 72,54, H 9,74, N 11,28;

gefunden .... C 72,32, H 9,98, N 11,34.

Das Hydrochlorid wurde ebenfalls hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert, F. = 209 bis 211 C.

b) 2-[N-Äthyl-N-tert.-amylamino]-2',6'-acetoxylidid

Zu 46,53 g (0,3017 Mol) Diäthylsulfat wurden 10,7 g (0,0431 MoI) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxylidid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden und 20 Minuten auf 100^cC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Salzsäure (EndpH-Wert 2) aufgenommen. Das Gemisch wurde mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen, und die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9 eingestellt, worauf mit Äther extrahiert wurde (5 χ 75 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), der Äther im Vakuum verdampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol/H₂O umkristallisiert. Man erhielt eine 37,1 %ige Ausbeute an weißem kristallinen Material, F. 111,5 bis 113.5^CC.

Beispiel 4

2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2\6'-acetoxy!idid

(Verbindung D) nach Verfahren III
a) N-(n-PropyI)-N-(tert.-amyl)-amin

Eine Suspension von 1.0 g 10%igem Palladium Aktivkohle in 100 ml absolutem Alkohol wurde mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Dann wurden 30 g (0,3442 MoI) tert.-Amylamin und anschließend eine Lösung von 18 g (0,3098 Mol) Propionaldehyd in 50 ml absolutem Alkohol zugesetzt, nachdem die Komponenten vorher in einem Eisbad gekühlt worden waren. Nachdem Raumtemperatur erreicht war. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff mit einem Anfangsdruck von 4,1 kg cm² IO Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol gewaschen, und 40 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu dem vereinigten Filtrat zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das getrocknete Produkt wurde in 250 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und 160 g 50%iges Natriumhydroxid wurden langsam unter Kühlen z.uticjichen. um das Λ min freizusetzen. Das Gemisch

40

45

55

60 wurde mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der getrocknete Extrakt wurde durch eine 300-ml-Kolonne destilliert, die mii Glaswendeln von 3 mm Innendurchmesser gepackt war Man erhielt eine Ausbeute von 26,7 g (66,7%), Kp. 136,5 bis 137,5°C (Atmosphärendruck), n? 1,4106.

C₈H₁₉N:

Berechnet ... C 74,34, H 14,82, N 10,84%; gefunden .... C 74,76, H 15,16, N 10,96%.

b) 2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid

Zu 150 ml Benzol wurden 10 g (0,0346 MoI) 2-Jod-2',6'-acetoxylidid und 11,18 g (0,0865 MoI) N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amin zugesetzt. Das Reaktionseemisch wurde 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden aus dem Reaktionsgemisch Benzol und unumgesetztes Amin im Vakuum abdestilliert. Das resultierende halbfeste Material wurde mit wasserfreiem Äther behandelt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und verworfen und der Äther im Vakuum eingedampft. Das gelbe wachsartme Material wurde zweimal aus Äthanol Wasser und" zweimal aus Aceton Wasser umkristallisiert. Man erhielt eine 49,4%ige Ausbeute an weißem kristallinem Material, F. 96,5 bis 97,5^r C.

Hydrochlorid:

Es wurde als stabiles Monohydrat erhalten, das bei 181,2 bis 182,8 C schmolz. C₁₈H₃₁CIN₂O H₂O. berechnet: H₂O 5,22%; gefunden: (Karl Fischer-Methode) H₂O 5,21%.

In den nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:

A, B, C und D wie vorstehend. X ist Bupivacain.
Y ist Lidocain.

Die Tabellen I, II und III enthalten Vergleichswertc bezüglich der Wirkungsdauer einiger diener lokalanästhetischen Verbindungen, Tabelle IV enthält Vergleichswerte bezüglich des Effektes einiger dieser lokalanästhetischen Verbindungen auf das Aktionspotential des isolierten Frosch-Ischiasnervenpräparatcs. während Tabelle V Vergleichswerte bezüglich der akuten Toxizität verschiedener dieser lokalanästhetischen Verbindungen enthält. Tabelle VI enthält die Werte aus Versuchen bei der Periduralanästhesie bei Hunden mit der Verbindung D. Die Tabelle VII enthält Werte aus Versuchen mit der Verbindung B bei Ratten-Ischiasnervenblockierungen, ferner die Wirkung auf das Hautjucken bei Meerschweinchen, auf Reizungen am Rücken von Kaninchen und die akute Toxizität bei Mäusen.

Die Reizungsindizes, die in Tabelle VI) angegeben sind, wurden auf folgende Weise bestimmt:

Quaddeln wurden auf den rasierten Rücken von Albinokaninchen durch intradermale Injektion wäßriger Lösungen der Mitte! erzeugt. 24 Stunden später wurde jede Quaddel nach folgenden Gesichtspunkten cinücsluft: Vorhandensein und Stärke von Frvthem

/orhandensein und Stärke von ödem und Vorhanden- :ein oder NichtVorhandensein nekrotischen Gewebes η der Quaddel. Die Bewertung erfolgte nach einer

selbstgewählten numerischen Skala, und ein mittlerer »Reizungsindex« wird für alle Quaddeln bei der bestimmten Konzentration berechnet.

Tabelle I
Ratten-Ischiasnervblockierungen")

Konzentration	Dauer in Minuten	± Standardabweichung	D	50	X	±	32	Y	—	15
in % (als Base)			124 ±	30	121	±	16		±	10
	A	C	157 ±	25^C)	175	±	34	102	±	39
0,125	88 ± 11	115 ± 16	217 ±	Tage	212			123	±	23
0,25	173 ± 20	159 ± 30	8—27	Ta ce	213			162
0,5	184 ± 37	160 ± 10	13-30		—			185
1,0	250 ± 32	208 ± 35
2,0	276 ± 28^h)	1 —8 Tage

Alle Lösungen enthielten 1 .100 000 Epinephiin.

") Zur Testmethode vgl. Arch. Int. Pharmacodyn. 115 (1958), 483—497. "Ί Mittel von 3; 7 blockierten zwischen 5 und 22 Stunden. ') Mittel von 8; 2 blockierten 10—13 Tage.

Tabelle 11

Intradermale Quaddeln bei Meerschweinchen")

Konzentration in % (als Base)	Dauer in Minuten A	±	14	± Standardabweichung C	D	4-	26	X	±	4
0.25	129	±	20	158 ± 49	171	±	21	182	±	5
0,5	148	±	17	230 ± 32	227	±	16	252		10
1.0	186	+	14	301 ±11	253	±	19	314
2.0	197		303

78	±	9
110	±	13
117	±	6
121	±	12

Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.

·) Zur Testmethode vgl. J. Pharmacol. Exp. Therap. 85 (1945), 78- 84.

Tabelle Hl Periduralanästhesie bei der Katze")	Dauer der Blockierung der Gewichlsunterstützung in A C	Minuten ± X	Standardabweichung Y
Konzentration in % (als Base)	54 ± 9 220 ± 64 104 ± 29 298 dt 56Π	136 ± 296 ±	30 *77) 88 ± 10**
0,5 1,0 2,0

AHe Lösungen enthielten 1:100000 Epinephrin.

') Zur Testmethode vgl. BriL J. Anaeslh. 41 (1969), 579 587. *) Bei dieser Konzentration wurden toxische EfleTcle beobachtet •ι Mittel von 3 Tieren:«nies blockierte mehr als 7 Stunden.

Tabelle IV

Studien bezüglich der Frosch -Ischiasnervenblockierung in vitro

Verbindung	Konzen tration in mMol	Größte Blockicrungs- tiefe (% des Aktionspoten tials)	Mittlere Zeit fur 80% Rück gewinnung des Aktionspoten tials (Minuten)	weiblichen Mäusen
C	20	77	29
D	5	96	163
X	5	64	65
Y	20	46	14
Tabelle V
Akute Toxizität bei

Verbin
dung

A
C
D
X
Y

LD₅₀ mg;kg (als Basen

intraperitoneal intravenös
(i. p.) (i.v.)

119(92-136)
81(62-132)
39(10-62)
40 (28-56)

105(95-132)

35,4(31,2-^1)
7,4 (6,5-8,4)
6,8 (6,0-7,8)
6.4 (5,5-7,3)

19,5 (18-24)

subculan
(s. c.|

141 (121-162)

109 (78-143)

45 (38-54)

211(183-256)

Die Lösungen enthielten kein Epinephrin.

") In Klammern sind die Grenzen angegeben, innerhalb welcher LD₅₀ mit 95%iger Wahrscheinlichkeit fällt (»95% Fieller Confidence Limits«, bestimmt nach J. Am. Stat. Assoc. 48 [1935], 565).

Tabelle Vl

Periduralanästhesie beim Hund")

Verbindung D

Konzentration

Volumen

ImIl

Dauer (Minuten)

Pfotenschmerzen

Hodenschmerzen

10

289 218

(130—446) (192—251)

338 226

(104—575) (HO-MS)

In allen Lösungen wurde Epinephrin in einer Menge von 1:100000 verwendet

Die Werte für die Dauer sind Mittelwerte, die Bereiche sind in den Klammern angegeben.

") Methode

Erwachsene männliche Beagels wurden chirurgisch durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lenden-Wirbel derart, daß Arzneimittellösungen in den Periiuralraum verabreicht werden können, vorbereitet Kach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Intervallen hinsichtlich der Dauer eines Schmerzverlustes im Hodenbereich und In den Pfoten der Hinterbeine geprüft. Das An-

sprechen und das Spüren einer Schmerzstimulierung im Hodenbereich ist ein Test für die anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswurzeln L 3-4 und S1-2-3. Diese Wurzeln sind am weitesten entfernl vom Injektionspunkt (L 6), so daß es am unwahrscheinlichsten ist, daß sie durch die Anästhesie beeinflußt werden. Die Wiederkehr eines Ansprechens aul Schmerzen in den Hoden ist oftmals das erste Anzeichen für eine Erholung und zeigt den Rückgang ίο der Anästhesie auf wenigstens L4 vorher und S^ nachher an.

Tabelle VIl
Verbindung B
Lokalanästhetische Wirkung und akute Toxizität

Konzentralion

in %

0,125

0,25

0,5

1,0

2,0*)

Ratten-Ischiasnerv")

Dauer. Minuten

98 ± 7
106 ± 8
124 ± 5
144 ± 9
164 ± 10

Frequenz

8/10
10/10
10/10
10/10
10/10

Meerschweinchen-Quaddeln")

Konzentration
in %

Dauer. Minuten

Frequenz

0,25
0,5
1,0

139 ± 24
160 ± 43

184 ± 36

12/12
12/12
12/12

Reizung am Kaninchenrücken

Konzentration in %

Reizungsindex

0,5
1,0
2,0

1,0

0,5

Akute Toxizität bei Mäusen LD₅₀ 61 (45—78) mg/kg i. p.

2 Die Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
Ί Depressionen, Ataxie. Verlust des Aufnchtungsreflexes be einigen Tieren bei dieser Konzentration.

Die m Tabelle IV für die Studien in vitro mit den Frosch-Ischiasnerv aufgeführten Ergebnisse erhiel man unter Anwendung der folgenden Methode, di( im wesentlichen von A. P. Truant in Arch. Int Phannacodyn. 115 (1958), 483 bis 497 beschriebe! ist

Ischiasnervenstränge von Rana pipiens werdei durch Abschneiden des Nervs von seinen Würzet in dem Rückenmarkstrang zum Fußknöchel heraus präpariert und auf Silber-Silberchlorid-Elektrodei gegeben, so daß im Verlauf der Anwendung der Test verbindungen und während der Erholungsperiodf

stimuliert und aufgezeichnet werden kann. Die Badlösung ist Tasaki—Ringers Lösung, und für jede Blockierung und Erholung waren die pH-Werte der Arzneimittellösung und der Erholungslösung identisch.

Die Reizung durch die Verbindungen wurde nach dem vorstehend zitierten Testverfahren bestimmt. Bei den Konzentrationen, die von klinischer Bedeutung sind, waren die Verbindungen C und D nicht stärker reizend als Bupivacain bei 0.5%iger Konzentration.

Die für die Bestimmung der akuten Toxizität angewendete Testmethode (Ergebnisse vgl. Tabelle V) war folgende: geschlechtsreife, weibliche Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt und erhielten eine Dosierung mit der Arzneimittellösung oder dem Vehikel alleine. Nach der Verabreichung der Dosis wurden die Tiere in Zeitintervallen einige Stunden lang beobachtet, um Wirkungen und Todesfälle festzustellen. Die überlebenden Tiere wurden in Gruppen je nach der verabreichten Dosis in Käfige gesperrt und einmal täglich während der Prüfdauer untersucht, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht.

Die LD₅₀-Werte und die »95% Fieller-Bereiche« (vgl. auch Fußnote zu Tabelle V) wurden nach der »Minimum Logit Chi Square«-Methode von Berkson, J. Am. Stat. Assoc. 48 (1935), 565, bestimmt.

Die Verbindungen C und D besitzen eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung und eine hohe lokalanästhetische Aktivität, eine zufriedenstellend geringe Gewebereizung und eine zufriedenstellend geringe akute Toxizität im Vergleich mit Bupivacain (Verbindung X). Verbindung A besitzt eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung und eine ungewöhnlich niedrige intravenöse Toxizität im Vergleich mit ihrem Struklurisomer Lidocain (Verbindung Y). Ihre Gewebereizung ist ebenfalls zufriedenstellend gering.

Allgemein werden die Verbindungen nach der Erfindung in einer 0,25- bis 2%igen wäßrigen Lösung mit oder ohne Zusatz eines gefäßverengenden Mittels in der Infiltrationsanästhesie, Periduralanästhesie und Subarachnoidanästhesie verwendet. Ihre Verwendung ist jedoch nicht auf diesen Konzentrationsbereich beschränkt, und die anzuwendende Dosis und Konzentration muß in jedem Falle unter Berücksichtigung solcher Faktoren, wie des Alters und des Körpergewichts des Patienten sowie des Verabreichungsweges und der klinischen Anästhesieerfordernisse bestimmt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch örtlich auf die Schleimhäute und auf zerstörte wie abgeschürfte Haut in Form von Lösungen, SaI ben, Gelees oder Aerosolen aufgebracht werden.

Die Verbindung 2-(tert. -Butylamino)-2',6'-pro pionoxylidid enthält ein asymmetrisches Kohlenstoff atom und liegt daher in optisch aktiven Formen vor Die reinen optischen Isomeren der Verbindung kön nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden und innerhalb des Erfindungsgedankens liegen somi die optisch reinen Isomeren wie auch die racemisch! Form von 2 - (tert. - Butylamino) - 2',6' - propionoxy üdid.

Claims

Patentansprüche: 1. Acylxylidide der allgemeinen Formeln

CH₃

NH-C-CH-NH-C₄H₉-(I) O R¹

CH,