DE2352910A1 - Waessrige pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

Unsere Nr. l8 936

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft antibiotische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, insbesondere neue parenterale Doxycyclin-Zusammensetzungen.

Aufgrund der therapeutischen Bedeutung von Antibiotika vom Tetracyclintyp, wurden Anstrengungen unternommen, um Zusammensetzungen herzustellen, Vielehe zur parenteralen Verabreichung geeignet sind. Im hoch sauren oder alkalischen pH-Bereich können zwar wässrige Lösungen von Doxycyclin hergestellt werden, jedoch erwiesen sich derartige Lösungen aufgrund ihrer geringen Stabilität und geringen lokalen Toleranz nach der Injektion als nicht einwandfrei.

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Mit der Ausnahme von Polyvinylpyrrolidin-Zusammensetzungen und Mannich-Basen-Derivaten wurde eine nur sehr geringe pharmazeutische Technologie für parenterale Formen von Doxycyclin entwickelt.

Es wurde nun gefunden, daß stabile wässrige, injizierbare Lösungen von Doxycyclin mittels einer neuen antibiotischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden kann, welche aus einer wässrigen Lösung von etwa 1 bis etwa Io Gew.£ eines pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungssalzes von Doxycyclin, zumindest drei molaren Anteilen eines wasserlöslichen Alkalimetallphosphatsalzes und zumindest drei molaren Anteilen eines pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Magnesiumsalzes besteht, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa l,o bis 3,5 aufweist.

Doxycyclin, die therapeutisch v/irksame Komponente der neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, ist ein Antibiotikum vom Tetracyclintyp von hoher Wirksamkeit und mit ausgezeichneten oralen Absorptionseigenschaften und einer hervorragenden Halbwertszeit; es ist insbesondere in der US-PS 3 2oo IA9 unter dem chemischen Namen a-6-Deoxy-5-oxytetracyclin beschrieben. Ein v/irksamer Konzentrationsbereich für Doxycyclin in den erfindungsgemäßen wässrigen Lösungen liegt allgemein im Bereich von 1 bis Io Gew.% der gesamten Lösung in Form eines pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes.

Magnesiumionen vereinigen sich in Lösung mit Doxycyclin, wobei Magnesium-Doxycyclin-Chelate gebildet werden. Magnesiumchlorid ist eine geeignete Quelle für Magnesium-

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ionen, jedoch sind auch andere Magnesiumverbindungen zum Zwecke der Erfindung brauchbar, z.B. Magnesiumoxid, Magnesiumascorbat, Magnesiumlactat, Magnesiumgluconat und dergleichen. Das molare Verhältnis von Magnesium zu Doxycyclin in diesen Zusammensetzungen beträgt mindestens etwa 3:1. Das bevorzugte Verhältnis beträgt 3:1 bis 8:1, wobei ein Verhältnis von etwa 3:1 bis 4:1 insbesondere bevorzugt wird.

Die antibiotische Doxycyclin-Komponente wird in Form eines ihrer Säureanlagerungssalze verwendet. Beispiele für geeignete Doxycyclin-Säureanlagerungssalze, die zu diesen Zwecken verwendet werden können, sind solche pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze wie das Hydroehlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconat, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salicylat, Glucuronat, Formiat und Glutamat oder dergleichen. Das bevorzugte Säureanlagerungssalz · ist Doxycyclinhydrochlorid, z.B. in Form von Doxycyelinhydrochlorid-hemiäthanolat-hemihydrat (Doxycyclinhyclat). Gewünschtenfalls kann das Doxycyclin in Form der freien Base eingeführt werden; in .diesem Fall wird das. Salz in situjdurch Einstellung des pH-Wertes, wie nachfolgend gezeigt, gebildet.

Der pH-Wert wird auf den bevorzugten Bereich von etwa l,o bis 3,5 mittels einer festen Säure, die pharmazeutisch brauchbar ist, z.B. Ascorbinsäure, d-2,3-Dihydro.xybern- ■ steinsäure, Glucolsäure, Glucurolsäure, Zitronensäure, Gentisinsäure, Isonicotinsäure, Glutaminsäure und dergleichen' eingestellt . Unter diesen Verbindungen wird Ascorbinsäure bevorzugt, da sie auch als Antioxydationsmittel für das Gemisch wirkt. Bei Verwendung von höheren Doxycyclin-Konzentrationen, z.B. von·8σ mg/ml bis loo mg/ml, ist ein saurer Puffer nicht notvrendig, da der pH-Wert

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in dem gewünschten Bereich von etwa l,o bis 3>5 liegt. Der besonders bevorzugte pH-Wert-Bereich ist jedoch etwa 1,5 bis 3,o.

Eine weitere Komponente, die in vorliegender Zusammensetzung mit vorteilhafter Wirkung verwendet werden kann, ist ein wasserlösliches Lokalanästhetikum. Die brauch-

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barsten derartigen Verbindungen sind Proc.ainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Andere Dialkylamino—Alkanolester der p-Aminobenzoesäure als wasserlösliche Salze z.B. Hydrochloride, sind ebenfalls brauchbar.

Die "Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man das Doxycyclin-Säureanlagerungssalz mit den gewünschten Mengen an anderen Komponenten vermischt. Gewöhnlich wird es bevorzugt, alle, festen Bestandteile in fein verteilter Form einzuführen, und das Gemisch zu vermischen, um ein einheitliches Produkt zu erhalten. Hierfür können übliche pharmazeutische Vorrichtungen benutzt werden. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch vermählen werden. Es sollte jedoch eine hohe Temperatur über einen längeren Zeitraum hinweg vermieden werden.

Eine wesentliche Komponente ist ein wasserlösliches Alkalimetallphosphatsalz, wie z.B. Natrium- oder Kaliumorthophosphat, -metaphosphat, —pyrophosphat, -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat. Natriumorthophosphat, auch bekannt als Natriumdihydrogenphosphat, ist jedoch bevorzugt. Die Einbeziehung eines wasserlöslichen Alkalimetallphosphatsalzes in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen führt zu wirksamen Blutspiegeln an Doxycyclin, verhindert bei der Zugabe von Wasser das Gelieren der Zusammensetzungen und verhindert das Ausfällen von Doxycyclin im

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Blutserum. Das molare Verhältnis von wasserlöslichem Alkaliphosphatsalz zu Doxycyclin in diesen Zusammensetzungen liegt im Bereich von zumindest etwa 3*1. Das bevorzugte Verhältnis ist et'wa 3:1 bis 8:1, wobei ein besonders bevorzugtes Verhältnis etwa 3:1 bis 4:1 ist.

Folgende Beispiele· dienen zur weiteren Erläuterung der« Erfindung. In diesen Beispielen wird das Doxycyclinhydrochlorid in Form seines Hemiäthanolat-hemihydrates verwendet. ■ -

Beispiel 1 . ' · ".--..

Eine trockene, feste pharmazeutische Zusammensetzung wurdedxrct

/von
inniges Vermischen 635* ο mg DoxycyclinhydrOehlorid mit 641,77 mg Magnesiumc.hlorid^Tetrahydratj 529,7 ^mS Natriumdihydrogenphosphat und 675,99 rag Ascorbinsäure hergestellt. Das so erhaltene, vermischte Pulver wurde sodann in 8,4 ml sterilem Wasser gelöst, durch welches' das Gesamtvolumen auf Io mi gebracht wurde. Die erhaltene liösung zeigte einen pH-Wert von 2,o-die Lösung blieb während 2Ü Stunden bei Raumtemperatur flüssig und klar^· . ■

Durch intramuskuläre und intravenöse Verabreichung wurden mit Mäusen Tierschutzversuche: gegenüber St-ap'hylo- ■· · coccus äurea olÄoo5 durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, daß durch Verwendung dieser Zusammensetzung; ein ausreichender Schutz erreicht wurde.

Beispiel 2 - ■""-"-. ■- -

Trockene feste Zusammensetzungen können durch Ersatz des .. im Beispiel 1 verwendeten NatriumdihydrOgenphosphats durch eine äquivalente molar'e'Menge Natriummetaphosphat,. Matriumpyrophosphat", Natriumtripölyphosphat oder ffatriumhexameta^ phosphat hergestellt werden.

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Beispiel 3

Es wurde ein Gemisch von folgenden Stoffen hergestellt:

Doxycyclinhydrochlorid . 635,00

Magnesiumchlorid.4HpO 641,77

Natriumdihydrogenphosphat . 529,7o

Ascorbinsäure . 675,99

Lidoeainhydrochlorid . 2oo,oo

Nach Auflösung dieser Zusammensetzung in 8,1 ml Wasser erhielt man ein klares Produkt mit einem pH-Wert von 2,o.

Beispiel 4

Es wurde ein Gemisch von folgenden Stoffen hergestellt:

Doxycyclinhydrochlorid 635,00

Magnesiumgluconat 3o8,66

NatriumdihydrOgenphosphat . 529,7o

Ascorbinsäure . 675,99

Nach Auflösen dieses Gemisches mit 8_yo ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt:

Doxycyclinhydrochlorid 635>°°

Magnesiumchlorid.4h 0 855,69

Natriumdihydrogenphosphat 529 »7o

Ascorbinsäure 655,8

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Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,0 ml Wasser wurde eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 2,ο erhalten.

Beispiel 6

Es wurde ein Gemisch der folgenden Stoffe hergestellt:

Doxycyclinhydrochlorid 1 265,0

Magnesiumchlorid.MHpO 1 755,9

Natriumdihydrogenphosphat 1 19o,o

Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,2 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten, die eine Aktivität von loo mg/ml Doxycyclin enthielt.

Beispiel 7

Ein Gemisch folgender.Stoffe.wurde hergestellt:

mg

127	,55
- 128	,39
Io5	,9^
131	,Io

Doxycyclinhydrochlorid Magnesiumchlorid.4H_0 Natriumdihydrogenphosphat Ascorbinsäure

Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,3 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten, Vielehe Io mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt.

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Beispiel 8

Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:

Doxycyelinhydrochlorid Magnesiumchlorid. iiH₂0 Natriumdihydrogenphosphat Ascorbinsäure

Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in S₉^ ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 1,9 erhalten, welche 2o mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt.

Beispiel 9

Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt:

mg

255,	Io
256,	78
211,	88
4oo,	OO

Doxycyelinhydrochlorid 1 o2o,4o

Magnesiumchlorid-4H„0 1 164,7

Natriumdihydrogenphosphat 96o,7

Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,3 ml Wasser wurde eine klare Lösung von einem pH-Wert"von 1,66 er-, halten, welche 8.0 mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt,

Beispiel Io

Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:

mg

Doxycyelinhydrochlorid 635,00

Magnesiumchlorid-4h O 641,77

Kaliumdxhydrogenphosphat 522,3

Ascorbinsäure 675,99

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Beim Verdünnen dieses Gemisches mit 8,5 ml Wasser wurde eine klare Lösung mit einem pH—Wert von 2₃o erhalten,

Beispiel 11

Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:

Doxy cycllnhydrochlorid 635 .yoö

Magnesiumchlorid·tope 642,JOO

Dihydrogenphosphat 522,oo

Zitronensäure 3 5To

Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 6,5 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 1,1 erhalten,, welche Io mg/ml Doxycyclin" als Wirkstoff enthielt. '.

Beispiel 12

Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt-:

ItexycyeXinhydröchlorld &35 ,©ο

Magnesiumchlorid '-¹OIJS ?B5,öb

Batrlumdlhyörogenphosphat " 598,οο

3iatriumca;trat j wasserhaltig 3jqo^oo

Verbindung ergab nac?h teflösen In 9*3- ml
eine -Miare Lösung mit einem ρΉ-Wert wan 3jS-

Es wurde ein ÖHmisich folgender StoÄe 'hergesitel.lt;:

UÖ - 1 So

1 $&1j

- Io -

Nach Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,1 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten. .

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Claims (7)

Patentansprüche:

1.) Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von etwa 1 bis etwa Io Ge\t.% eines pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes von Doxycyclin, zumindest drei molaren Anteilen an einem wasserlöslichem Alkalimetallphosphatsalz -und zumindest drei molaren Anteilen an einem pharmazeutisch brauchbaren, wasserlöslichen Magnesiumsalz, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa l,o bis 3,5 aufweist.

2.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureanlagerungssalz des Doxycyclins Doxycyclinhydrochlorid ist. _ ·

3.) Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallphosphatsalz Natriumoder Kaliumorthophosphat -metaphosphat, -pyrophosphat, -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat ist.

H.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Alkaliphosphatsalz Natriumorthophosphat ist.

5.) Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis M, dadurch gekennzeichnet, das sie zusätzlich ein wasserlösliches Lokalanlsthetikum enthält.

6.) Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Magnesiumsalz Magnesiumchlorid oder Magnesiumgluconat ist.

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7.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliehe Magnesiumsalz Magnesiumchlorid ist«

Für: Pfizer /[nc.

(Dr₁ HIi J. Wo Iff) Rechtsanwalt

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