DE2754882A1

DE2754882A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2754882A1
Application number: DE19772754882
Authority: DE
Inventors: Edward Haughey; John Niall Paisley
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1976-12-16
Filing date: 1977-12-09
Publication date: 1978-07-06
Also published as: PT67402A; PT67402B; AU514852B2; ES465065A1; JPS5394028A; FR2374041B1; GB1592053A; AU3148677A; BE861855A; NL7713761A; FR2374041A1

Description

PHQ 7701 1 2ί|_11-1977

mebi/va/jv/ap

Pharmazeutische Zusammensetzungen,

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisehe Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung stabiler Lösungen von Oxytetrazyklin, die sich zur parenteralen Verabreichung entweder auf intramuskulärem oder auf intravenösem Vege eignen.

Es ist bekannt, dass die Löslichkeit von Tetrazyklinderivaten dadurch vergrössert werden kann, dass Kalzium- oder Magnesiumionen zugesetzt werden, um lösliehe Komplexe zu bilden, aber die Löslichkeit dieser Komplexe ist noch ungenügend, um eine wasserlösliche

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Dosisform mit ausreichender Konzentration und Stabilität bei einem physiologisch akzeptablen pH-Wert herzustellen. Dies kann dadurch erzielt werden, dass Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder eine konzentrierte Lösung gewisser Karboxamide, wie Dimethyl,-azetamid oder ft-Hydroxy-äthyllaktamid, ersetzt wird.

Injektionen mit einer hohen Konzentration an organischen Lösungsmitteln (z.B. etwa kO bis 50 Ί⁰ Gew./ Vol. Amid ist erforderlich), die hypertonisch sind, ver-Ursachen Schmerz an der Injektionsstelle^ sie sind weiter unerwünscht, weil die organischen Lösungsmittel quantitativ physiologisch unakzeptabel sind.

Lösungen zur Injektion wurden auch aus gewissen Aminoverbindungen, wie Piperazinformaldehyd mit Tetrazyklin, hergestellt, aber diese erhaltenen Verbindungen sind nicht die reinen Tetrazylklinderivate und können weiter an sich leicht bei fortgesetzter Lagerung präzipitieren.

Stabile Lösungen von Oxytetrazyklin wurden unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen zwischen 10 und 25 °/o als Stabilisator hergestellt.

Lösungen mit Konzentrationen zwischen 10 und 15 "fa weisen eine zunehmende Viskosität auf und haben die Neigung, an der Injektionsstelle Irritation herbeizuführen. Da der Effekt einer erheblichen in den Körpergeweben gespeicherten Polyvinylpyrrolidonmenge noch nicht festge-

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stellt vorden ist, empfiehlt es sich, die Gesamtaufnahme dieses Stoffes auf ein Mindestmass zu beschränken.

Nach der von der Anmelderin-eingereichten und sich auf denselben Gegenstand beziehenden britischen Patentanmeldung Nr. O2635/74 kann eine schmerzlose Oxytetrazyklininjektion unter Verwendung eines Trägers durchgeführt werden, der Polyvinylpyrrolidon, ein aliphatisches C₁-C^-AmId und Wasser enthält, um einen Komplex von Oxytetrazyklin mit einem Erdalkalimetall, vorzugsweise Magnesium, zu stabilisieren. Die Zusammensetzung ist stabil bei einem pH-Wert zwischen 5 und 9» aber in der genannten Patentanmeldung wird empfohlen, sie bei einem pH-Wert zwischen 8,0 und 9»3 ^zu verwenden.

Nun wurde gefunden, dass die Zusammensetzung besonders gut für Verabreichung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7»5 geeignet ist, der selbstverständlich physiologisch viel kompatib--ler mit Blut und Körperflüssigkeiten als der pH-Wert 8,5 ist. Ein pH-Wert von 6,2 wird besonders bevorzugt.

Nach der Erfindung wird eine injizierbare Lösung von Oxytetrazyklin erhalten, die in wässeriger Lösung bis zu I5 Gew.96 Oxytetrazyklin, genügend Erdalkalitnetallionen, um einen Komplex mit dem Oxytetrazyklin zu bilden, k bis 6 Gew.Jb Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator und 15 bis kO Gew.^ eines aliphatischen Amids als Lösungs-

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mittel enthält, wobei der pH-Wert der Lösung zwischen 5»0 und 7»5 liegt.

Wässerige Lösungen von Oxytetrazyklin, die durch die Bildung eines Komplexes mit einem Erdalkalimetallion stabilisiert werden, sind bekannt. Aus praktischen Erwägungen sind 0,7 bis ^,0 Grammionen pro Mol Oxytetrazyklin genügend.

Einfache wässerige Lösungen des Oxytetrazy-

klin/Magnesium - (Mg OTC)-Komplexes sind bei einem sau/ren pH (weniger als 5) und bei einem alkalischen pH (grosser als etwa 8,0) stabil, aber die Stabilität der Lösungen ist ungenügend, um die'Herstellung einer brauchbaren Konzentration des Mg OTC zu gestatten. In den pharmazeutisch brauchbaren Konzentrationen (z.B. 5$ OTC) ist der Komplex Mg OTC sowohl bei saurem als auch bei alkalischem pH unstabil. Er kann bei pH-Werten über 8,0 dadurch stabilisiert werden, dass Polyvinylpyrrolidon (PVP) zugesetzt wird. Um eine praktisch anwendbare Lagerungsfähigkeit zu erhalten, muss eine PVP-Konzentration von etwa 10 Gew.^o verwendet werden. Es sei bemerkt, dass PVP selbßt

kein Lösungsmittel für den Mg OTC-Kotnplex ist; es übt lediglich eine stabilisierende Wirkung auf die wässerige Mg OTC-Lösung aus.

Dagegen wird in der Lösung nach der Erfindung ein aliphatisches Amid verwendet, das ein geeignetes

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Lösungsmittel ist: durch seine Anwendung wird die Lagerungsfähigkeit der Lösung vergrössert und kann weiter die er-

herab-

forderliche Menge/gesetzt werden, während ausserdem ein pH-Wert zwischen 5»0 und 7»5 verwendet werden kann. Dies ist in medizinischer Hinsicht von besonderer Bedeutung.

Der Gesamteffekt des Polyvinylpyrrolidons und des Amids ist, dass Synergismus auftritt. Wässerige Amidlösungen wurden bereits eher in Konzentrationen von etwa 50 Gew. $ angewandt. PVP wurde in einer Konzentration von etwa 10 96 verwendet. Nach der Erfindung wird normalerweise für eine 5 bis 7 $ige OTC-Lösung eine wässerige Lösung von 5 "h PVP und 25 # Dimethylazetamid verwendet, die dann noch eine Lagerungsfähigkeit aufweist, die ebenso gut wie, wenn nicht besser als die Lagerungsfähigkeit ist, die bei Anwendung von PVP allein oder Amid allein erhalten werden würde. Für höhere OTC-Konzentrationen würde die Menge an Amid dementsprechend vergrössert werden.

Ein vielfach verwendetes veterinäres Produkt ist eine nominal 5 $ (50 mg/ml) Oxytetrazyklinlösung. Nach der Erfindung enthält ein derartiges Produkt Oxytetrazyklin (als Magnesiumkomplex) (OTC) 5 g Polyvinylpyrrolidon (PVP) -" 5g

Dimethylazetamid (DMA) 20 ml

Wasser bis zu 100 ml

pH 6,2.

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Ein weiterer Vorteil, der nach der Erfindung erhalten wird, ist der, dass die Menge an PVP bedeutend kleiner als die in der bekannten Zusammensetzung verwendete Menge ist. Obgleich PVP vielfach als "Plasmaexpander" verwendet wurde und sich als solcher als ein "sicherer" Zusatzstoff zu Arzneimitteln bewährt hat, sind In rezenter Literatur Zweifel an seiner "Sicherheit" zum Ausdruck gekommen. Es hat die Neigung, in dem Körper festgehalten oder nur langsam aus dem Körper abgeschieden zu werden, so dass wiederholter Gebrauch zu einer Anhäufung in einem spezifischen metabolischen System des Körpers führt. Es wurde gefunden, dass das metabolische System, von dem das Amid ausgeschieden wird, von dein das PVP ausscheidet, ver-

schieden ist. Die Zusammensetzung tiberlastet keines der Systeme; das Amid weist eine annehmbar niedrige Konzentration auf und kann normal ausgeschieden werden, während die PVP-Konzentration genügend niedrig ist, um die Anhäufung grosser Mengen in dem Körper zu vermeiden.

Vorzugsweise ist das aliphatische Amid ein Amid eines der nachstehenden Säuren: Essigsäure; Milchsäure ; h-Hydroxybuttersäure; Bernsteinsäure; Adipinsäure; Weinsäure; Glukonsäure und Salicylsäure.

Vorzugsweise ist das aliphatische Amid Dimethylazetamid.
■ Das Polyvinylpyrrolidon hat vorzugsweise ein

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Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 10.000 bis 100.000 und insbesondere von 10.000 bis 40.000.

Das Oxytetrazyklin kann die Form eines Salzes, wie Oxytetrazyklinhydrochlorid oder Oxytetrazyklinzitrat, haben.

Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Oxytetrazyklin als Base oder ein Salz davon in einer wässerigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons und des Amids gelöst wird, die Magnesiumionen enthält, und dass der pH-Wert der Lösung auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 dadurch eingestellt wird, dass ein geeigneter physiologisch akzeptabler Stoff zugesetzt wird.

Vorzugsweise wird die Zusammensetzung dadurch gebildet, dass in einem wässerigen Medium das Polyvinylpyrrolidon und das Amid gelöst werden, dass dieser Lösung Oxytetrazyklin entweder als ein Salz oder als eine Base und eine in dem Medium.ionisierbare Magnesiumverbindung zugesetzt werden, und dass der pH-Wert durch Zusatz eines geeigneten physiologisch akzeptablen Stoffes auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 eingestellt wird.

Der pH-Wert kann mit Hilfe einer nichttoxiechen anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydroxid oder Ammoniak, Äthanolamin und Äthylendiamin,

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eingestellt werden.

Verdünnungen der Zusammensetzungen mit Wasser oder Serum bleiben klar, so dass Lösungen für intravenösen Gebrauch akzeptabel sind.

Vorzugsweise sind für jeweils 1 Mol Oxytetrazyklin 0,7 bis 1,5 Mol Magnesiumverbindungen vorhanden. Die Magnesiumverbindung kann ein Magnesiumsalz, vorzugsweise das Chlorid oder das Oxid sein, abhängig davon, ob ein Salz oder eine Base von Oxytetrazyklin verwendet wird. Zur Vergrösserung der Stabilität der genannten Zusammensetzung kann eine geringe Menge eines reduzierenden Stoffes, wie Natriummetabisulfit oder Natriumformalde- hydsulfoxylat , zugesetzt werden und kann die Luft über der Flüssigkeit durch Stickstoff ersetzt werden. Der reduzierende Stoff wird vorzugsweise in dem wässerigen Medium vor dem Zusatz des Oxytetrazyklins gelöst.

Zur Illustrierung wird nachstehend ein Ausführungsbeispiel der Erfindung näher beschrieben.

Polyvinylpyrrolidon wird in Wasser gelöst, wonach ein Erdalkalimetallsalz und der reduzierende Stoff der wässerigen Lösung zugesetzt und darin gelöst werden. Ein aliphatisches Amid wird der Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird einige Zeit stehengelassen, um den Gleichgewichtszustand zu erreichen, und danach wird Oxytetrazyklin oder ein Salz davon zugesetzt; dann ist eine

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klare Lösung entstanden. Der pH-Vert wird dann auf einen Wert zwischen 5»0 und 7»5 unter Verwendung von .Ethanolamin eingestellt.

Diese Lösung kann dann durch irgendein bekanntes Verfahren, wie durch Filtrierung, sterilisiert werden, wonach die sterilisierte Lösung in Ampullen gelagert wird, bis sie gebraucht werden soll.

Vorzugsweise wird der pH-Wert der Lösung aufeinen Wert zwischen 5*0 und 7i5 dadurch eingestellt, dass Natriumhydroxid oder wässerigesAmmoniak oder ein physiologisch akzeptables wasserlösliches aliphatisches Amin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanolamin, zugesetzt wird.

Ein Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung um den neutralen pH-Punkt stabil ist. Üblicherweise ist nach Mischung der Bestandteile der pH sauer und muss auf einen Wert eingestellt werden, bei dem die Lösung stabil ist. Lösungen, die nur PVP enthalten, müssen, wenn sie auf den stabilen Wert von 8,0 bis 9i5 eingestellt werden, durch den pH-Wert 7fO gehen, bei dem OTC wegen seines amphoteren Charakters normalerweise unlöslich ist. Wenn diese bekannten Lösungen auf einen pH-Wert von etwa 7iO eingestellt werden, schlägt sich das OTC als eine feine kolloidale Suspension nieder, wodurch eine Nacheinstellung schwierig wird. Die Suspension erfordert eine lange Zeitspanne, um sich bei

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dem alkalischen pH wieder zu lösen. Dagegen bleibt während der Herstellung der Lösung nach der Erfindung das OTC immer in Lösung und wird das Niederschlagen vermieden. Dieser Vorteil wird durch die Wirkung des Amids als Lösungsmittel erhalten.

Beispiele des Verfahrens nach der Erfindung werden nun zur näheren Erläuterung der Erfindung gegeben.

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BEISPIEL 1

In 50 ml destillierten sterilen und pyrogenfreien Wassers werden 5 S Polyvinylpyrrolidon (K = 30), 0,2 g Natriummetabisulfit und 4,0 g Magnesiumchloridhexahydrat gelöst. Dann werden 25 ml Dirne t hy laz et amid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um abzukühlen. 5»5 g Oxytetrazyklinhydrochlorid (einer Menge von 5 g Oxytetrazyklin äquivalent) wird zugesetzt und der pH-Wert wird mit Athanolamin auf 6,2 eingestellt. Das

Wasser

Volumen wird dann mit pyrogenfreiem^.uf 100 ml eingestellt, wodurch eine klare Lösung mit 50 mg Oxytetrazyklin pro ml erhalten Wird. Die Lösung wird durch Filtrieren durch ein sterilisierendes pyrogenabsorbierendes Filter sterilisiert und in Flaschen oder Ampullen gelagert. BEISPIEL 2

Zusammensetzungen werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, wobei das Magnesiumchlorid durch eine äquivalente Menge an Magnesiumazetat, Magnesiumsulfat , Magnesiumglukonat oder irgendein ionieierbares physiologisch akzeptables Magnesiumsalz oder Magnesiumoxid ersetzt wird.
BEISPIEL 3

In 50 ml destillierten pyrogenfreien Wassers werden 5 B Polyvinylpyrrolidon und 0,2 g Natriummetabisulfit gelöst; dann werden 20 ml N-(A-Hydroxyäthyl)lactamid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um

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abzukühlen. 0,75 S Magnesiumoxid wird in dieser Lösung suspendiert und 5i5 g Oxytetrazyklindihydrat wird zugesetzt. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Ammoniak auf 6,5 eingestellt. 0,5 g NatriumformaldehydsuJfoxylat wird dann zugesetzt und die erhaltene klare Lösung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und behandelt.
BEISPIEL k

In 50 ml destillierten pyrogenfreien Wassers werden 6 g Polyvinylpyrrolidon (K = 17)» 0,1 g Natriummetabi su]fit und 3»5 S Magnesiumchlorid gelöst. Dann werden 20 ml Dimethylazetamid zugesetzt und wird das Gemisch stehengelassen, um abzukühlen. 5»5 Oxytetrazyklinhydrochlorid werden in diesem Gemisch gelöst; der pH-Wert wird mit Äthanolamin auf 7i5 eingestellt, während das Volumen unter Verwendung pyrogenfreien Wassers auf 100 ml eingestellt wird. Die erhaltene Lösung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise sterilisiert und behandelt.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in wässex-iger Lösung bis zu 15 Gev. $ Oxytetrazyklin, genügend Erdalkalimetallionen, um mit dem Oxytetrazyklin einen Komplex zu bilden, k bis Gew. io Polyvinylpyrrolidon und I5 bis 40 Gew.°fo eines aliphatischen Amids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Molekül enthält, wobei der pH-Vert der genannten Lösung zwischen 5»0 und 7»5 liegt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid ein Amid einer Säure ist, die aus Essigsäure, Milchsäure, U-Hydroxybuttersäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Glykonsäure und Salicylsäure gewählt ist.
3· Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch ge-

kennzeichnet, dass das Amid Dimethylazetamid ist.

k. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der

vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht zwischen 10.000 und 100.000 besitzt»

5· Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidone zwischen 10.000 und kO.000 liegt. 6. Zusammensetzung nach einem oder mehreren der

vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxytetrazyklin die Form seines Hydrochloride oder Zitrats

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aufweist.

7. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die respektiven im Anspruch 1 definierten Mengen an Polyvinylpyrrolidon, aliphatischcm Amid und Magnesiumionen in Wasser gelöst werden und die betreffende Menge an Oxytetrazyklin als eine Base oder ein Salz in der erhaltenen Lösung gelöst wird, und dass der pH-Wert der Lösung durch Zusatz einer geeigneten physiologisch akzeptablen Base auf einen Wert zwischen 5»0 und 7>5 eingestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, dass'die pH-Einstellung mit einer geeigneten nichttoxischen anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydroxid oder Ammoniak, Äthanolamin und Äthylendiamin, durchgeführt wird.

9· Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen

Zusammensetzung nach Anspruch 1 gemäss einem oder mehreren der gegebenen Beispiele.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die durch ein Verfahren nach den Ansprüchen 7, 8 und 9 hergestellt ist.

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