DE2352910A1 - Aqueous PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
Aqueous PHARMACEUTICAL COMPOSITIONInfo
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Description
Unsere Nr. l8 936Our no.18 936
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.Pfizer Inc.
New York, NY, V.St.A.
Die Erfindung betrifft antibiotische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, insbesondere neue parenterale Doxycyclin-Zusammensetzungen.The invention relates to antibiotic compositions, suitable for parenteral administration, particularly new parenteral doxycycline compositions.
Aufgrund der therapeutischen Bedeutung von Antibiotika vom Tetracyclintyp, wurden Anstrengungen unternommen, um Zusammensetzungen herzustellen, Vielehe zur parenteralen Verabreichung geeignet sind. Im hoch sauren oder alkalischen pH-Bereich können zwar wässrige Lösungen von Doxycyclin hergestellt werden, jedoch erwiesen sich derartige Lösungen aufgrund ihrer geringen Stabilität und geringen lokalen Toleranz nach der Injektion als nicht einwandfrei.Because of the therapeutic importance of antibiotics of the tetracycline type, efforts have been made to prepare compositions polygamous for parenteral Administration are suitable. In the highly acidic or alkaline pH range, aqueous solutions of doxycycline can be produced, but such solutions have proven to be due to their poor stability and poor local tolerance after the injection as not perfect.
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Mit der Ausnahme von Polyvinylpyrrolidin-Zusammensetzungen und Mannich-Basen-Derivaten wurde eine nur sehr geringe pharmazeutische Technologie für parenterale Formen von Doxycyclin entwickelt.With the exception of polyvinylpyrrolidine compositions and Mannich base derivatives became only a very minor one pharmaceutical technology for parenteral forms of Doxycycline developed.
Es wurde nun gefunden, daß stabile wässrige, injizierbare Lösungen von Doxycyclin mittels einer neuen antibiotischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden kann, welche aus einer wässrigen Lösung von etwa 1 bis etwa Io Gew.£ eines pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungssalzes von Doxycyclin, zumindest drei molaren Anteilen eines wasserlöslichen Alkalimetallphosphatsalzes und zumindest drei molaren Anteilen eines pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Magnesiumsalzes besteht, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa l,o bis 3,5 aufweist.It has now been found that stable aqueous, injectable Solutions of doxycycline can be provided by means of a new antibiotic composition, which from an aqueous solution of about 1 to about 10% by weight a pharmaceutically acceptable acid addition salt of doxycycline, at least three molar proportions of one water soluble alkali metal phosphate salt and at least three molar proportions of a pharmaceutically acceptable one water-soluble magnesium salt, the composition having a pH in the range of about l, o to 3.5.
Doxycyclin, die therapeutisch v/irksame Komponente der neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, ist ein Antibiotikum vom Tetracyclintyp von hoher Wirksamkeit und mit ausgezeichneten oralen Absorptionseigenschaften und einer hervorragenden Halbwertszeit; es ist insbesondere in der US-PS 3 2oo IA9 unter dem chemischen Namen a-6-Deoxy-5-oxytetracyclin beschrieben. Ein v/irksamer Konzentrationsbereich für Doxycyclin in den erfindungsgemäßen wässrigen Lösungen liegt allgemein im Bereich von 1 bis Io Gew.% der gesamten Lösung in Form eines pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes.Doxycycline, the therapeutically effective component of the novel pharmaceutical compositions according to the invention, is a tetracycline-type antibiotic of high potency and with excellent oral absorption properties and an excellent half-life; it is described in particular in US Pat. No. 3,200,1A9 under the chemical name α-6-deoxy-5-oxytetracycline. An effective concentration range for doxycycline in the aqueous solutions according to the invention is generally in the range from 1 to 10 % by weight of the total solution in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Magnesiumionen vereinigen sich in Lösung mit Doxycyclin, wobei Magnesium-Doxycyclin-Chelate gebildet werden. Magnesiumchlorid ist eine geeignete Quelle für Magnesium-Magnesium ions combine in solution with doxycycline, whereby magnesium doxycycline chelates are formed. Magnesium chloride is a suitable source of magnesium
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ionen, jedoch sind auch andere Magnesiumverbindungen zum Zwecke der Erfindung brauchbar, z.B. Magnesiumoxid, Magnesiumascorbat, Magnesiumlactat, Magnesiumgluconat und dergleichen. Das molare Verhältnis von Magnesium zu Doxycyclin in diesen Zusammensetzungen beträgt mindestens etwa 3:1. Das bevorzugte Verhältnis beträgt 3:1 bis 8:1, wobei ein Verhältnis von etwa 3:1 bis 4:1 insbesondere bevorzugt wird.ions, but other magnesium compounds are also useful for the purposes of the invention, for example magnesium oxide, magnesium ascorbate, magnesium lactate, magnesium gluconate and the like. The molar ratio of magnesium to doxycycline in these compositions is at least about 3: 1. The preferred ratio is 3: 1 to 8: 1, with a ratio of about 3: 1 to 4: 1 being particularly preferred.
Die antibiotische Doxycyclin-Komponente wird in Form eines ihrer Säureanlagerungssalze verwendet. Beispiele für geeignete Doxycyclin-Säureanlagerungssalze, die zu diesen Zwecken verwendet werden können, sind solche pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze wie das Hydroehlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconat, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salicylat, Glucuronat, Formiat und Glutamat oder dergleichen. Das bevorzugte Säureanlagerungssalz · ist Doxycyclinhydrochlorid, z.B. in Form von Doxycyelinhydrochlorid-hemiäthanolat-hemihydrat (Doxycyclinhyclat). Gewünschtenfalls kann das Doxycyclin in Form der freien Base eingeführt werden; in .diesem Fall wird das. Salz in situjdurch Einstellung des pH-Wertes, wie nachfolgend gezeigt, gebildet.The antibiotic doxycycline component is used in the form of one of its acid addition salts. Examples of suitable doxycycline acid addition salts which can be used for these purposes are such pharmaceutically acceptable acid addition salts as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, ascorbate, citrate, gluconate, lactate, isonicotinate, gentisinate, pantothenate, salicylate, form Glutamate or the like. The preferred acid addition salt is doxycycline hydrochloride, for example in the form of doxycyelin hydrochloride hemiethanolate hemihydrate (doxycycline hyclate). If desired, the doxycycline can be introduced in the form of the free base; in this case the salt is formed in situ by adjusting the pH as shown below.
Der pH-Wert wird auf den bevorzugten Bereich von etwa l,o bis 3,5 mittels einer festen Säure, die pharmazeutisch brauchbar ist, z.B. Ascorbinsäure, d-2,3-Dihydro.xybern- ■ steinsäure, Glucolsäure, Glucurolsäure, Zitronensäure, Gentisinsäure, Isonicotinsäure, Glutaminsäure und dergleichen' eingestellt . Unter diesen Verbindungen wird Ascorbinsäure bevorzugt, da sie auch als Antioxydationsmittel für das Gemisch wirkt. Bei Verwendung von höheren Doxycyclin-Konzentrationen, z.B. von·8σ mg/ml bis loo mg/ml, ist ein saurer Puffer nicht notvrendig, da der pH-WertThe pH is adjusted to the preferred range of about 1.0 to 3.5 using a solid acid that is pharmaceutically can be used, e.g. ascorbic acid, d-2,3-dihydroxy succinic acid, glucolic acid, glucurolic acid, citric acid, Gentisic acid, isonicotinic acid, glutamic acid and the like ' set . Among these compounds, ascorbic acid is preferred as it also acts as an antioxidant acts for the mixture. When using higher doxycycline concentrations, e.g. from 8σ mg / ml to 100 mg / ml, an acidic buffer is not necessary because the pH value
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in dem gewünschten Bereich von etwa l,o bis 3>5 liegt. Der besonders bevorzugte pH-Wert-Bereich ist jedoch etwa 1,5 bis 3,o.is in the desired range of about 1.0 to 3> 5. However, the particularly preferred pH range is about 1.5 to 3, o.
Eine weitere Komponente, die in vorliegender Zusammensetzung mit vorteilhafter Wirkung verwendet werden kann, ist ein wasserlösliches Lokalanästhetikum. Die brauch-Another component that can be used in the present composition with beneficial effect, is a water-soluble local anesthetic. The need-
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barsten derartigen Verbindungen sind Proc.ainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Andere Dialkylamino—Alkanolester der p-Aminobenzoesäure als wasserlösliche Salze z.B. Hydrochloride, sind ebenfalls brauchbar.The most abundant such compounds are procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Other dialkylamino-alkanol esters of p-aminobenzoic acid as water-soluble salts, e.g. hydrochlorides, are also useful.
Die "Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man das Doxycyclin-Säureanlagerungssalz mit den gewünschten Mengen an anderen Komponenten vermischt. Gewöhnlich wird es bevorzugt, alle, festen Bestandteile in fein verteilter Form einzuführen, und das Gemisch zu vermischen, um ein einheitliches Produkt zu erhalten. Hierfür können übliche pharmazeutische Vorrichtungen benutzt werden. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch vermählen werden. Es sollte jedoch eine hohe Temperatur über einen längeren Zeitraum hinweg vermieden werden.The "compositions according to the invention can be prepared by adding the doxycycline acid addition salt mixed with the desired amounts of other components. Usually it is preferred all, solid Introduce ingredients in finely divided form, and mix the mixture together to form a uniform product to obtain. Conventional pharmaceutical devices can be used for this purpose. Optionally, the mixture can also be married. However, a high temperature should be avoided for a long period of time will.
Eine wesentliche Komponente ist ein wasserlösliches Alkalimetallphosphatsalz, wie z.B. Natrium- oder Kaliumorthophosphat, -metaphosphat, —pyrophosphat, -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat. Natriumorthophosphat, auch bekannt als Natriumdihydrogenphosphat, ist jedoch bevorzugt. Die Einbeziehung eines wasserlöslichen Alkalimetallphosphatsalzes in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen führt zu wirksamen Blutspiegeln an Doxycyclin, verhindert bei der Zugabe von Wasser das Gelieren der Zusammensetzungen und verhindert das Ausfällen von Doxycyclin imAn essential component is a water-soluble alkali metal phosphate salt, such as sodium or potassium orthophosphate, metaphosphate, pyrophosphate, tripolyphosphate or hexametaphosphate. Sodium orthophosphate, also known as sodium dihydrogen phosphate, however, is preferred. The inclusion of a water soluble alkali metal phosphate salt in the compositions of the invention leads to effective blood levels of doxycycline, prevented when adding water, the gelling of the compositions and prevents the precipitation of doxycycline in the
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Blutserum. Das molare Verhältnis von wasserlöslichem Alkaliphosphatsalz zu Doxycyclin in diesen Zusammensetzungen liegt im Bereich von zumindest etwa 3*1. Das bevorzugte Verhältnis ist et'wa 3:1 bis 8:1, wobei ein besonders bevorzugtes Verhältnis etwa 3:1 bis 4:1 ist.Blood serum. The molar ratio of water soluble Alkali phosphate salt to doxycycline in these compositions is in the range of at least about 3 * 1. The preferred ratio is about 3: 1 to 8: 1, with one particularly preferred ratio is about 3: 1 to 4: 1.
Folgende Beispiele· dienen zur weiteren Erläuterung der« Erfindung. In diesen Beispielen wird das Doxycyclinhydrochlorid in Form seines Hemiäthanolat-hemihydrates verwendet. ■ -The following examples serve to explain the « Invention. In these examples the doxycycline hydrochloride is used used in the form of its hemiethanolate hemihydrate. ■ -
Beispiel 1 . ' · ".--.. Example 1 . '· ".-- ..
Eine trockene, feste pharmazeutische Zusammensetzung wurdedxrct A dry, solid pharmaceutical composition was dxrct
/von
inniges Vermischen 635* ο mg DoxycyclinhydrOehlorid mit
641,77 mg Magnesiumc.hlorid^Tetrahydratj 529,7 mS Natriumdihydrogenphosphat
und 675,99 rag Ascorbinsäure hergestellt.
Das so erhaltene, vermischte Pulver wurde sodann in 8,4 ml
sterilem Wasser gelöst, durch welches' das Gesamtvolumen
auf Io mi gebracht wurde. Die erhaltene liösung zeigte
einen pH-Wert von 2,o-die Lösung blieb während 2Ü Stunden
bei Raumtemperatur flüssig und klar^· . ■/from
Thorough mixing 635 * ο mg doxycycline hydride with 641.77 mg magnesium chloride ^ tetrahydrate, 529.7 m S sodium dihydrogen phosphate and 675.99 rag ascorbic acid. The mixed powder thus obtained was then dissolved in 8.4 ml of sterile water, by which the total volume was brought to 10 ml. The solution obtained had a pH of 2.0 - the solution remained liquid and clear for 2N hours at room temperature. ■
Durch intramuskuläre und intravenöse Verabreichung wurden mit Mäusen Tierschutzversuche: gegenüber St-ap'hylo- ■· · coccus äurea olÄoo5 durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, daß durch Verwendung dieser Zusammensetzung; ein ausreichender Schutz erreicht wurde. Animal protection experiments were carried out with mice by intramuscular and intravenous administration: against St-ap'hylo- ■ · · coccus äurea olÄoo5 carried out. The results showed that by using this composition; adequate protection has been achieved.
Beispiel 2 - ■""-"-. ■- - Example 2 - ■ "" - "-. ■ - -
Trockene feste Zusammensetzungen können durch Ersatz des .. im Beispiel 1 verwendeten NatriumdihydrOgenphosphats durch eine äquivalente molar'e'Menge Natriummetaphosphat,. Matriumpyrophosphat", Natriumtripölyphosphat oder ffatriumhexameta^ phosphat hergestellt werden.Dry solid compositions can be obtained by replacing the .. Sodium dihydrogen phosphate used in Example 1 an equivalent molar amount of sodium metaphosphate ,. Sodium pyrophosphate ", Sodium tripolyphosphate or ffatriumhexameta ^ phosphate.
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Es wurde ein Gemisch von folgenden Stoffen hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxycyclinhydrochlorid . 635,00Doxycycline hydrochloride. 635.00
Magnesiumchlorid.4HpO 641,77Magnesium chloride. 4HpO 641.77
Natriumdihydrogenphosphat . 529,7oSodium dihydrogen phosphate. 529.7o
Ascorbinsäure . 675,99Ascorbic acid. 675.99
Lidoeainhydrochlorid . 2oo,ooLidoeaine hydrochloride. 2oo, oo
Nach Auflösung dieser Zusammensetzung in 8,1 ml Wasser erhielt man ein klares Produkt mit einem pH-Wert von 2,o.After this composition was dissolved in 8.1 ml of water, a clear product with a pH of 2, o.
Es wurde ein Gemisch von folgenden Stoffen hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxycyclinhydrochlorid 635,00Doxycycline hydrochloride 635.00
Magnesiumgluconat 3o8,66Magnesium Gluconate 3o8.66
NatriumdihydrOgenphosphat . 529,7oSodium dihydrogen phosphate. 529.7o
Ascorbinsäure . 675,99Ascorbic acid. 675.99
Nach Auflösen dieses Gemisches mit 8yo ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten.After dissolving this mixture with 8 y o ml water a clear solution of pH 2 was obtained ο.
Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxycyclinhydrochlorid 635>°°Doxycycline Hydrochloride 635> °°
Magnesiumchlorid.4h 0 855,69Magnesium chloride. 4h 0 855.69
Natriumdihydrogenphosphat 529 »7oSodium dihydrogen phosphate 529 »7o
Ascorbinsäure 655,8Ascorbic acid 655.8
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Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,0 ml Wasser wurde eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 2,ο erhalten. When dissolving this composition in 8.0 ml of water a clear solution with a pH of 2, o was obtained.
Es wurde ein Gemisch der folgenden Stoffe hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxycyclinhydrochlorid 1 265,0Doxycycline hydrochloride 1,265.0
Magnesiumchlorid.MHpO 1 755,9Magnesium chloride.MHpO 1 755.9
Natriumdihydrogenphosphat 1 19o,oSodium dihydrogen phosphate 1 19o, o
Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,2 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten, die eine Aktivität von loo mg/ml Doxycyclin enthielt.When this composition was dissolved in 8.2 ml of water, a clear solution of pH 2, o was obtained, the contained an activity of 100 mg / ml doxycycline.
Ein Gemisch folgender.Stoffe.wurde hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
mgmg
Doxycyclinhydrochlorid Magnesiumchlorid.4H_0 Natriumdihydrogenphosphat AscorbinsäureDoxycycline Hydrochloride Magnesium Chloride.4H_0 Sodium dihydrogen phosphate ascorbic acid
Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,3 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten, Vielehe Io mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt.When dissolving this composition in 8.3 ml of water a clear solution of pH 2, o was obtained, polygamy Io mg / ml of doxycycline contained as an active ingredient.
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Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxycyelinhydrochlorid Magnesiumchlorid. iiH20 Natriumdihydrogenphosphat AscorbinsäureDoxycyelin hydrochloride magnesium chloride. iiH 2 0 sodium dihydrogen phosphate ascorbic acid
Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in S9^ ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 1,9 erhalten, welche 2o mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt.During the dissolution of this composition in S ^ 9 ml of water, a clear solution of pH 1.9 was obtained which 2o mg / ml doxycycline containing as an active ingredient.
Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
mgmg
Doxycyelinhydrochlorid 1 o2o,4oDoxycyelin hydrochloride 1 o2o, 4o
Magnesiumchlorid-4H„0 1 164,7Magnesium chloride-4H "0.1164.7
Natriumdihydrogenphosphat 96o,7Sodium dihydrogen phosphate 96o, 7
Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,3 ml Wasser wurde eine klare Lösung von einem pH-Wert"von 1,66 er-, halten, welche 8.0 mg/ml Doxycyclin als Wirkstoff enthielt,When this composition was dissolved in 8.3 ml of water, a clear solution with a pH of 1.66 was obtained. hold, which contained 8.0 mg / ml doxycycline as active ingredient,
Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
mgmg
Doxycyelinhydrochlorid 635,00Doxycyelin hydrochloride 635.00
Magnesiumchlorid-4h O 641,77Magnesium chloride-4h O 641.77
Kaliumdxhydrogenphosphat 522,3Potassium Hydrogen Phosphate 522.3
Ascorbinsäure 675,99Ascorbic acid 675.99
409819/1. U.3409819/1. U.3
235291G235291G
Beim Verdünnen dieses Gemisches mit 8,5 ml Wasser wurde eine klare Lösung mit einem pH—Wert von 23o erhalten,When this mixture was diluted with 8.5 ml of water, a clear solution with a pH of 2 3 o was obtained,
Es wurde ein Gemisch folgender Stoffe hergestellt:A mixture of the following substances was produced:
Doxy cycllnhydrochlorid 635 .yoöDoxy cyclic hydrochloride 635 .yoö
Magnesiumchlorid·tope 642,JOOMagnesium chloride tope 642, JOO
Dihydrogenphosphat 522,ooDihydrogen phosphate 522, oo
Zitronensäure 3 5ToCitric acid 3 5to
Beim Auflösen dieser Zusammensetzung in 6,5 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 1,1 erhalten,, welche Io mg/ml Doxycyclin" als Wirkstoff enthielt. '. When this composition was dissolved in 6.5 ml of water, a clear solution of pH 1.1 was obtained "which contained 10 mg / ml doxycycline" as the active ingredient .
Ein Gemisch folgender Stoffe wurde hergestellt-:A mixture of the following substances was produced:
ItexycyeXinhydröchlorld &35 ,©ο ItexycyeXinhydröchlorld & 35, © ο
Magnesiumchlorid '-1OIJS ?B5,öbMagnesium chloride '- 1 OIJS? B5, ob
Batrlumdlhyörogenphosphat " 598,οοBatrlumdlhyörogenphosphat "598, οο
3iatriumca;trat j wasserhaltig 3jqo^oo3iatriumca; entered j hydrous 3jqo ^ oo
Verbindung ergab nac?h teflösen In 9*3- ml
eine -Miare Lösung mit einem ρΉ-Wert wan 3jS- Compound revealed after dissolving in 9 * 3 ml
a -Miare solution with a ρΉ-value wan 3jS-
Es wurde ein ÖHmisich folgender StoÄe 'hergesitel.lt;:The following material was created:
UÖ - 1 SoUÖ - 1 Sun
1 $&1j 1 $ & 1j
- Io -- Io -
Nach Auflösen dieser Zusammensetzung in 8,1 ml Wasser wurde eine klare Lösung vom pH-Wert 2,ο erhalten. .After dissolving this composition in 8.1 ml of water a clear solution of pH 2, o was obtained. .
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Legal Events
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| 8131 | Rejection |