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DE2158855A1 - Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine - Google Patents

Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine

Info

Publication number
DE2158855A1
DE2158855A1 DE19712158855 DE2158855A DE2158855A1 DE 2158855 A1 DE2158855 A1 DE 2158855A1 DE 19712158855 DE19712158855 DE 19712158855 DE 2158855 A DE2158855 A DE 2158855A DE 2158855 A1 DE2158855 A1 DE 2158855A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
ureido
lower alkyl
group
furyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712158855
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Edward Princeton; Bernstein Jack New Brunswick; Erickson Raymond Curry Metuchen; N.J. Dolfini (V.StA.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2158855A1 publication Critical patent/DE2158855A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DA - 4579
Be s c h r ei b u ng zu der Patentanmeldung der Firma
E. R. SQUIBB & SONS J/.;.
Lawrenceville-Princeton Road, Princeton New Jersey 08540, USA
betreffend
Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine Priorität: 27. November 1970; Nr. 93 490; USA
Die Erfindung bezieht sich auf neue, heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine, die wirksame antibakterielle Mittel darstellen und geeignet zur Behandlung von Infektionen durch zahlreiche gramnegative und grampositive Mikroorganismen sind. Diese Verbindungen sind wertvoll als Desinfektionsmittel und außerdem als Futterzusätze für Tierfuttermittel.
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ORIGINAL INSPECTED
Derivate von 6-Aminopenicillansäure und von 7-Aminocephalosporansäure sind "bekannt und wurden als antibakterielle Mittel "beschrieben. Es besteht jedoch ein ständig wachsender Bedarf für neue antibakterielle Mittel, die wirksam gegen weitere grampositive und gramnegative Mikroorganismen sind, wirksame Mittel gegen resistente Mikroorganismen darstellen oder die angewendet v/erden können, wenn Bakterien Resistenz gegen bekannte antibakterielle Mittel ausbilden-, oder die besonders wirksam gegen bestimmte, schwierig zu bekämpfende Mikroorganismen sind.
Diese Forderungen können erfindungsgemäß durch eine neuartige Klasse von heterocyclischen Ureidocephalosporinen erfüllt v/erden.
Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporine der Formel
Il
NH-C-HH2 '
oder deren Carbonsäuresalze, niedere Alkylester oder Acyloxymethylester, wobei R eine Furyl-r» Pyridyl-, Pyrryl- oder Thienylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitrogruppen, niederen Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylresten substituiert sein kann, η 0, 1 oder 2 und Z der Rest der
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7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporan~ säure bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einem heterocyclischen Aldehyd der Formel I erhalten werden
R(CH2)nCH0 (I)
worin R einen iuryl-, substituierten Furyl-, Pyridyl-, substituierten Pyridyl-, Pyrryl-, substituierten Pyrryl-,
Thienyl- oder substituierten Ihienyl-Rest und η 0, 1 oder 2 | bedeuten. Als Substituenten können Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl sulfonyl- oder Aryl sulfonylgrupp en, vorzugsweise Phenylsulfonylgruppen, vorliegen. Der Alkylrest dez* als Substituent vorhandenen niederen Alkylsulfonylgruppe kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der heterocyclische Aldehyd (I) wird zuerst nach bekannten Methoden in eine Aminosäure übergeführt, was beispielsweise durch die gut bekannte Strecker'sehe Aminosäuresynthese, Ann 25, 27 (1850; 91, 349 (1854) erfolgen kann. Diese Methode umfaßt die Synthese von oC-Aminosäuren durch gleichzeitige Reaktion von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff und anschließende Hydrolyse der erhaltenen Aminonitrile. Bei ihrer Anwendung auf die erfindungsgemäß eingesetzten heterocyclischen Aldehyde I verläuft die Reaktion in folgender V/eise:
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KH2 R(CH2)nCHCN
NH,
R(CH2)nCHC02H
Außerdem können bekannte Modifikationen der Strecker'sehen Synthese angewendet werden. Dazu gehören beispielsweise die Modifikation nach Erlenmeyer:
NHo
I τ
R(CH2 )nCHO + NH, ^ R(CH2 JnCHOH-^
die Modifikation nach Tiemann:
OH NH3 R(CH2)nCH0 + HGN * R(CH2)nCHCN
IiH2 R(CH2)nCHCN
0/H+ oder OH"
NH,
R(CH2)nCHG02H
die Modifikation nach Zelinsky-Stadnikoff:
NH,
R(GH2)nCH0 + NH4Cl + KGN- ^ R(CH2)nCHCN
H20/H+
R(CH2)nCHC02H 2 0 9 8 2k 11 1 8 2
die Modifikation nach Bucherer:
R(CH2) CHO
NH9
! (NHj2CO >R(CH2) CHCN 2_£—
R(CH2)nCH-NH
C=O
CO-NH
.NH
R(CH2)nCHC02H
Die Aminosäure der Formel
NH,
R(CH2)n-CH-C02H
(II)
die durch irgendeine geeignete Methode, beispielsweise die obenbeschriebenen Methoden hergestellt wurde, wird dann mit einem Alkalimetallcyanat oder einem Erdalkalimetalibyanat unter Bildung einer ot—Ureidoverbindung der Formel
Ii
NH-C-NH,
R(CH2)n-CH-CO2H
(III)
umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt durch Behandeln einer
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wässrigen Suspension der cL-Aminosäure mit dem Alkali- oder Erdalkalimetallcyanat. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure wird die ßC-Ureidosäure in guter Ausbeute ausgefällt. Eine Lösung der dC-Ureidosäure in einem organischen Lösungsmittel, das ein Tri-(nieder-alkyl)amin enthält, wird durch Behandeln mit einem anhydridbildenden Mittel, beispielsweise einem niederen Alkylchlorformiat, einem Arylchlorformiat oder einem Acylhalogenid bei verminderten Temperaturen von etwa 0° bis etwa -20° C in ein gemisc
anderes Anhydrid (IV) übergeführt.
0° bis etwa -20° C in ein gemischtes Kohlensäure- oder
Durch Reaktion des gemischten Anhydrids (IY) mit 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) bei verminderten Temperaturen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Das Produkt wird durch Ansäuern ausgefällt.
Nach einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel V erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel III in einen aktivierten Ester übergeführt wird oder indem eine Verbindung der Formel III mit einem die Carboxylgruppe aktivierenden Mittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl umgesetzt wird und danach die aktivierte Form der Verbindung der Formel III mit 7-ACA oder 7-ADCA gekoppelt wird. Es ist leicht ersichtlich, daß in gewissen Fällen die Carboxylgruppe durch überführung in ein
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Säurehalogenid, beispielsweise in das Chlorid, oder in ein Azid aktiviert werden kann, "bevor das Koppeln mit 7-ACA oder 7-ADCA erfolgt. Eine ausführlichere Darstellung von die Carboxylgruppe aktivierenden Gruppen kann aus den Standardwerken über Peptidsynthese entnommen werden, beispielsweise Bodanszky et al.,"Peptide Synthesis", Interscjence, 1966.
einer anderen Ausführungsform kann diecL-Aminosäure (II) die beispielsweise" durch Umsetzen eines heterocyclischen Aldehyds nach der Strecker1sehen Reaktion oder einer Modifikation dieser Reaktion gebildet wurde, verwendet werden, um 7-ACA oder 7-ADCA zu acylieren. Das erhaltene c£-Aminosäurederivat von 7-ACA oder 7-ADCA (VI) wird dann in Gegenwart von Wasser mit einem Alkalimetallcyanat oder einem Erdalkalimete.ilcyanat unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen (V) umgesetzt.
Die erhaltene t£- Amino säure (II) oder die o£.-Ureidosäure (III) liegt in Form eines Racemats aus den optischen d- und 1-Isomerenvor. Es ist allgemein möglich, diese Verbindungen unter Verwendung von optisch reinen Basen (oder Säuren) mit Hilfe von an sich bekannten Methoden zu spalten, wie sie beispielsweise von L. Velluz, "Substances Naturelle de Synthese", 9, S. 119-174 (1954), oder E.I. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", Kapitel 4, McGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962) beschrieben wurden. Die erhaltene reine d- oder
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i-Säure kann dann mit dem Rest von .7-ACA oder 7-ADCA gekoppelt werden. Im allgemeinen führt das Koppeln der d-Porm zu dem aktiveren Produkt.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Reaktionsfolge hergestellt werden, in der eine ^-Aminosäure mit 7-ACA oder 7-ADCA acyliert wird, kann es wünschenswert sein, die oC-Aminogruppe während der Acylierungsreaktion mit Hilfe einer Schutzgruppe für die Aminogruppe zu schützen. Derartige Aminoschutzgruppen sind auf diesem Fachgebiet gut be'kannt und werden beispielsweise in der obengenannten Liteiaturstelle von Bodanszky et al., "Peptide Synthesis" beschrieben.
Spezifische Beispiele* für Methoden zum Acylieren von 7-ACA oder 7-ADCA werden beispielsweise in der niederländischen Patentschrift 6 812 382, der belgischen Patentschrift 675 298, wie auch in den folgenden Literatursteilen beschrieben: Spencer et al., J. Med. Chem., 9.. 746 (1966);. Ryan et al., ibid. 12, 310 (1969).
Nachstehend wird ein allgemeines Reaktionsschema zum Herstellen von erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt. Dabei bedeutet R die.bereits definierte Gruppe und Z den Rest von 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure:
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R-(CH2)n-CH0
R_(cH2)n-CH-CO2H
3)Η2ό/Η
ZH
Alkali- oder Erdalkalicyanat/H2O
II
Alkali- oder Erdalkali cyanat/H2O
Il
' NHC-KH
R- (CH2) J1-CH-C- Z VI
R-(CH2)n-CH-CO2H III
1) Tri-(nieder-alkyl)-amin
2) Anhydridi-bildendes Reagens
NH-C-NH,
J-,
IV
R-(CHj-CH-G-OCR1
2n I! I!
0 0
ZH
, NH-C-NH2 R-(CHg)-CH-C-Z
Ii ο
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Die Carbonsäuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen (V) werden durch. Umsetzen der Carboxylgruppe des 7-A-CA-oder 7-ADCA-Restes mit einem salzbildenden Ion gebildet, beispielsweise einem. Alkalimetallion, wie Natrium- oder Kaliumion, einem Erdalkalimetallion, wie Magnesium- oder Calciumion oder dem Ion eines Metalls der Gruppe IIIA des Periodensystems, wie Aluminium, oder auch dem Rest einer organischen Base, wie Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylenäiemin oder anderer organischer Basen,, die bekanntlich Salze mit Cephalosporansauren bilden.
Die niederen Alkylester können durch. Verestern der Carboxylgruppe des 7-ACA- oder 7-ADCA-Restes mit einem geradekettigen oder verzweigten niederen Alkylhalogenid mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen erhalten werden. Die resultierende Estergruppe wird dann durch, einen Rest gebildet, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-,.Isopropyl-, Butyl, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Methylhexyl-, Heptyl-'Rest und dergleichen.
Die Acyloxymethylester können nach bekennten Verfahren erhalten werden, "beispielsweise eine von der nach Daehne et al., J. Med. Chew. 13, 607 (1970) abgeleitete Methode, durch; Umsetzen der Carboxylgruppe oder deren Metallsalz in dem 7-ACA- oder 7-ADCA-Rest mit einem Halogenidaep Formel :
X-CH2-O-G-R1
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in der R? eine niedere Alkylgruppe mit bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkyl-Gruppe sein kann und X Chlor oder Brom bedeutet. Zu geeigneten,Verbindungen gehören Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylchlorid, Butyryloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylchlorid,. Valeryloxymethylchlorid, Benzyloxymerthylchlorid oder Phenacetoxymethylchlorid und dergleÜ^nen.
Es -ist zu berücksichtigen, daß bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Solvatati ons stufen wie auch in g unterschiedlichen optisch aktiven Formen vorliegen können. Die verschiedenen Formen sowie deren Gemische liegen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereiches.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Sie können als antibakterielle Mittel prophylaktisch angewendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Desin- " fektionsmitteln, oder können zum Bekämpfen von Infektionen eingesetzt werden, die auf Mikroorganismen, wie die oben aufgezählten, zurückzuführen sind. Im allgemeinen können sie in ähnlicher Weise wie Cephalosporin C, Cephalothin und andere.. Cephalosporine angewendet werden. So kann beispielsweise ein erfindungsgemäßes, heterocyelisch.es TJreidocephalosporin oder ein physiologisch verträgliches Salz eines solchen Ureido-
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ORlGiNAl INSPECTED
cephalosporins zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs bei verschiedenen Tierspezies in einer Menge von 1 bis 100 mg/kg täglich bei oraler oder parenteraler Gabe in einer einzigen oder zwei bis vier Teildosen angewendet werden.
Bis zu etwa 600 mg eines erfindungsgemäßen heterocyclischen Ureidocephalosporins oder eines Salzes dieser Verbindung können einer für die orale Applikation geeignete Eorm einverleibt werden, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, oder können in eine injizierbare Form in einem sterilen wässrigen Medium gebracht werden, die nach konventionellen Arzneimittelmethoden hergestellt wurden.
Pur Reinigungs- oder Desinfektionsmittel, beispielsweise zur Verwendung in landwirtschaftlichen Einrichtungen oder Molkereivorrichtungen, kann eine Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent dieser Verbindungen im Gemisch mit oder suspendiert oder gelöst in konventionellen inerten trocknen oder wässrigen Trägermedien zur Anwendung durch Waschen oder Versprühen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem wertvoll als Nahrungszusätze für Tierfuttermittel.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, soll jedoch nicht auf sie beschränkt sein.
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Beispiel 1 7-/2-üreido-2-(2-furyl)acetamido7cephalosporansäure
Furfural wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchiorid und Natriumcyanid hergestellt worden war. Das erhaltene Aminonitril wird unter Bildung von Furyl-2-(2-amino)essigsaure hydrolysiert. Eine Suspension der erhaltenen Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 80° C unter Bildung einer klaren Lösung erhitzt, die dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden stehengelassen wird. Durch
/mit
Ansäuern auf pH-Wert 3,5 bis 5 Chlorwasserstoffsäure wird die oC-Ureidoverbindung ausgefällt. Eine lösung, die 0,10.MoI der öt-Ureidosäure in 100 ml Aceton mit einem Gehalt an 10,1 g Triäthylamin enthält, wird bei einer Temperatur von etwa 0° C bis etwa -20° C während etwa 30 Minuten mit 10,8 g Äthylchlorformiat behandelt, um die oC-Ureidosäure in ein gemischtes Anhydrid mit Kohlensäure überzuführen. Eine kalte (etwa -100O) Lösung von 27,2 g 7-Aminocephalosporansäure in 400 ml eines Gemisches von Aceton und Wasser im Verhältnis IiI, das I
10,1 g Triäthylamin enthält, wird der Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 bis 45 Minuten bei ungefähr 0° C kräftig gerührt. Das Volumen der Lösung wird durch Verdampfen des Hauptanteils des Acetons unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur, oder darunter vermindert. Durch Ansäuern wird die eingangs genannte, gewünschte Verbindung ausgefällt.
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Beispiele 2 -
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der in Spalte I aufgeführten heterocyclischen Aldehyde anstelle von Furfural, werden die entsprechenden, in Spalte II aufgeführten, heterocyclisch substituierten Ureidocephalosporine erhalten.
Beispiel
2
2-Pyrrolcarboxaldehyd
4-Chlor-2-pyrrolcarboxaldehyd
5-ChlDr-2-pyrrolcarboxaldehyd
4-Brom-2-pyrrolcarboxaldehyd
5-Brom-2-pyrrolearboxaldehyd
4-Nitro-2-pyrrolcarboxaldehyd
209824/1182 II
7-/2-Ureida-2-(2-pyrryl)-acetainido/cephalosporansäure
7-/2-Freido-2-(4-chlor-2~ pyrryl)ac etamido7 oephalosporansäure
7-/2-Ureido-2-(5-chlor-2-pyrryl)acetamido7 cephalosporansäure
7-/2-üreido-2-(4-brom-2-pyrryl)acetamido^ cephalosporansäure
7-Z2-Ureido-2-(5-brom-2-pyrryl)ac etamidq7 c ephalo sp oransäure
7-/2-üreido-2-(4-nitro-2-pyrryl} ac e t ami do_7 cephalosporansäure
5-Nitro-2-pyrrolcarboxaldehyd
3-Pyrrolcarboxaldehyd 5-Chlor-2-furaldehyd 5-Brom-2-furaldehyd 5-Jod-2-furaldehyd
4,5-Di"brom-2-furaldehyd
5-Nitro-2-furaldehyd
5-Methylsulfonyl-2-furaldehyd
5-Phenylsulfonyl-2-furaldehyd
209824/1182 7-/2-Ureido-2-(5-nitro-2-pyrryl) acetamidoj7 cephalοsporansäure
7-/2-Ureido-2-(3-pyrryl)-ac et amidojc ephal ο sp or ansäure
7-/2-Ureido-2-(5-chlor-2-furyl)acetamido7
c ephalοsporansäur e
7-/2-Ureidd-2-(5-brom-2-f uryl) ac e t amido_7 cephalosporansäure
7-/2-Ureido-2-(5-j od-2-furyl)acetamido^ cephalosporansäure
7-/2-Ureido-2-(4,5-dibr om-2-furyl)ac etamido/ cephalosporansäure
7-/2-Ureido-2-(5-nitro-2-furyl) ac e t amido_7 cephalosporansäure
7-/2-Ureido-2-(5-methylsulfonyl-2-furyl)ac etamido7cephalosporansäure 7-/2-Ureido-2-(5-phenylsulfonyl-2-furyl)ac etamido7cephalosporansäuie
3-i1uraldehyd . 7-/2-TJreido-2-(3-furyl)-
acetamido7cephalοsporansäure
4-Chlor-3-furaldehyd 7-/2-Ureido-2-(4-chlor-3-
furyl)acetamido7 cephalοsporansäure 2-Pyridylcarboxaldehyd 7~Z2-Ureido-2-(2-pyridyl)-
acetamidq/cephalosporansäure
4-Ghlor-2-pyridyl- 7-/2-Ureido-2-(4-chlor-2-
cartoxaldehyd pyridyl) acetamido_7
c ephalο sp oransäur e 3-PyridylcarlDOxaldehyd 7-/2-Ureido-2-(3-pyridyl)
acetamidoZcephalosporansäure
4-Chlor-3-pyridylcar- 7-Z2-Ureido-2-(4~chlor-3-"boxaldehyd . pyridyl) ac etamido7
cephalοsporansäure 5-Chlor-3-pyridylcar- 7-/2-Ureido-2-(5-chlor-3-
boxaldehyd pyridyl)acetamido7
cephalosporansäure S-Brom-^-pyridylcar- 7-Z2-Ureido-2-(5-"brom-3-
boxaldehyd pyridyl)acetamido7
cephalosporansäure 4-Pyridylc3rboxaldehyd 7-/2-Ureido-2-(4-pyridyl)-
acetamidoycephalosporansäure
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2-Thiophencarboxaldehyd 1J-
3-Chlor-2-thiophen- 7-carboxaldehyd
5-Chlor-2-thiophen- 7-c arb oxald ehyd
3-Brom-2-thiophen- 7-carboxaldehyd
4-Brom-2-thiophen- 7-carboxaldehyd
5-Brom-2-thiophen- 7-c arb oxald ehyd
3-Nitro-2-thiophen- 7· carboxaldehyd
4-M tr 0-2-thiophen- 7-carboxaldehyd
5-Nitro-2-thiophencarboxaldehyd
209 824/1182
/2-Ureido-2-(2-thiophen) acetamido/c ephalosporansäure
/2-Ureido-2-(3-chlor-2-thiophen)acetamido/ cephalosporansäure £>-Ureido-2-(5-chlor-2-thiophen)acetamido/ cephalosporansäure /2-Ureido-2-(3-brom-2-thiophen)acetamido/ cephalosporansäure •/2-Ureido-2-(4-brom-2-thiophen)acetamide/ cephalosporansäure ■/2-Ureido-2-(5-brom-2-thiophen)acetamido/ cephalosporansäure /2-Ureido-2-(3-nitro-2- ' thiophen)acetamido/ cephalosporansäure ^2-Ureido-2-(4-nitro-2-thiophen)acetamido/ c ephalo sp oransäur e /2-Ureido-2-(5-nitro-2-thiophen)acetamido/ cephalosporansäure
_18_
3-Thiophencarboxaldehyd 7-/2-Ureido-2-(3-thiophen)-
acetamido/cephalosporan-
2-Brom-3-thiophen carboxaldehyd
4-Brom-3-tMophen carboxaldehyd
carboxaldehyd
5-Nitro-3-thiophencarboxaldehyd
2-Methylsulfonyl-3-thi ophencart» oxaldehyd
2-Pyridin-2-acetaldehyd
2-Pyrryl-2-acetaldehyd
3-Thiophen-2-acetaldehyd
20982A/1182 säure
7-Z2-Ureido-2-(2-brom-3-thiophen)acetaniido7
eephalosporansäure 7-/2-Ureido-2-(4-brom-3-th.iophen)acetainidc27
cephalosporansäure 7-/2-Ureido-2-(2,5-dir3rom-3-tIiiopheii)acetamido7
cephalosporansäure 7-/2-Ureido-2-(5-nitro-3-thiophen)acetamido7
cephalosporansäure 7-Z2-Ureido-2-(2-methylsulfonyl-3-thi ophen) acetamidoycephalosporan-
säure
7-Z2-Ureido-3-(2-pyridyl)-propionamidoycephalos-
poransäure
7-Z2-Ureido-3-(2-pyrryl)-propionamido/cephalos-
poransäure
7-Z2-Ureido-3-(3-thiophen)-propionamidg^cephalos- poransäure
44 3-Furyl-2-acetaldehyd. . 7-Z2-Ureido-3-(3-furyl)-
poransäure
Beispiel 45
7-/2-Ureido-2-(2-furyl)acetamido7desacetoxycephalosporansäure
Diese^ Verbindung wird nach der "Verfahrensweise des Beispiels hergestellt, mit der Ausnahme, daß 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (21,4 g) anstelle von 7-Aminocephalosporansäure verwendet wird.
Beispiele 46 - 89
Nach dem in Beispiel 45 angegebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der in Spalte I nachstehend angegebenen heterocyclischen Aldehyde anstelle von Furfural werden die entsprechenden, in Spalte II aufgeführten heterocyclisch substituierten üreidodesacetoxycephalosporine erhalten. .
I II
Beispiel heterocyclischer
Aldehyd nach
Beispiel:
46 1 7-/2-Ureido-2-(2-furyl)acetamido7
desaeetoxycephalosporansäure
4? 2 7-/2-Ureido-2-(2-pyrryl)acet-
amidoJdeBacetoxycephalosporan-
säure 209824/1182
ORIGINAL INSPECTED
3 7-/2-Ureido-2-(4-ehlor-2-pyrryl)-
acetamidi^desacetoxycephalosporansäure
4 7-/2-Ureido-2-(5-ehlor-2-pyrryl)-
acetamido/desacetoxycephalosporansäure
5 7-/2-Ureido-2-(4-brom-2-pyrryl)-
acetamido/desacetoxycephalosporansäure
6 7-Z2-Ureido-2-(5-b'rom-2-pyrryl)-
acetamidojdesacetoxycephalosporansäure
.52 7 7-Z2-Ureido-2-(4-nitro-2-pyrryl)-
acetamidojdesacetoxycephalosporansäure
8 7-/2-üreido-2-(5-nitro-2-pyrryl)-
acetaraido/desacetoxyceplialosporansäure
9 7-/2-Ureido-2-(3-pyrryl)acetamido7- W desacetoxycephalosporansäure
10 7-Z2~üreido-2-(5-chlor-2-furyl)-
acetamido/deeacetoxycephalosporansäure
11 7-Z2-üreido-2-(5-brom-2-furyl)-
acetamidqjdesacetoxycephalosporansäure
209824/1182
12 7-/2-Ureido-2-(5-jod-2-furyl)-
acetainido/desacetoxyceplialosporansäure
.13 ' 7-Z2-UreidO-2-(4,5-dit>rom-2-
furyl)aceta.mido7desacetoxycephalosporansäur:e
14 7-/2-Ureido-2-(5-nitro-2-furyl)-v acetamidoydesacetoxycephalos-
poransäure
15 7-/2-Ureido-2-(5-methylsulfonyl- |
2-furyl)acetamido7desac etoxycepiialosporansäure
16 7-/2-Ureido-2-(5-phenylsulfonyl-
2-furyl)acetamido7desacetoxycephalosporansäure
17 7-/2-Ureido-2-(3-furyl)acetamido7-
desacetoxycephalosporansäure
18 7-Z2-Ureido-2-(4-chlor-3-furyl)-
acetamidq/desacetoxyceplialosporansäure
19 7-Z2-Ureido-2-(2-pyridyl)acet-
amidq/desacetoxycephalosporansäure
20 7-Z2-Ureido-2-(4-chlor-2-pyridyl)-
acetamido/desacetoxycephalosporansaure
20982A/1182
" 21 -■ '- ■■-■■ ■ 7-/2-üreido-2-(3-pyridyl)acet-
-'- amido/desacetoxycephalosporansäure
· 22 ; 7-/2-Ureido-2-(4-chlor-3-pyridyl>
acetamidoydesacetoxycephalosporansäure
23 7-/2-Ureido-2-(5-clilor-3-pyridyl) ^ acetamidoydesacetoxycephalos-
poransäure
24 ' 7-/2-Ureido-2-(5-tirom-3-pyridyl)-
acetamidg/desacetoxycephalosporansäure
'25 7-Z2-fTreido-2-(4-pyridyl)acet-
amidojdesaeetoxyceplialosporansäure
26 ' 7-/2-Ureido-2-(2-thiophen)acet-
amidoydesacetoxycephalosporan-
27 7-Z2-Ureido-2-(3-chlor-2-thiophen)-
acetamido/desacetoxycephalospo'ransäure
28 7-/2-Ureido-2-(5-chlor-2-tMophen)-
acetamidq/desacetoxycephalosporansäure
29 ' 7-/2-Ureido-2-(3-brom-2-thiophen)-
acetamidojdesacetoxycephalosporansäure
20982A/1182
30 7-ß-irreido-2-(4~brom-2-tMophen)-
aeetamido/deßacetoxycephalOB-poraneäure
.31 7-Z2-TJreido-2-(5-brom-2-tliiophen)~
acetamidq/desacteoxycephalosporansäure
32 7-Z2-Ureido-2-(3-nitro-2-tMo-
phen)acetaniidg7desacetoxycephaloBporansäure
33 7-Z2-üreido-2-(4-nitro-2-thio- g
phen)acetamido7desacetoxycephalosporansäure
34 7-/2-Ureido-2-(5-nitro-2-tMo-
phen)acetamidQ7desacetoxycephalosporansäure
35 7-Z2-Ureido-2-(3-tliiophen)acet-
amidoydesacetoxycephalosporan-Bäure
36 7-Z2-Ureido-2-(2-brom-3-thio
phan) acetamido/desacetoxy- *
cephalosporansäure
37 7-Z2-üreido-2-(4-brom-3-thio-
phen)acetamido7desacetoxycephalosporansäure
38 7-Z2-Ureido-2-(2,5-dibrom-3-
thiophen)acetamiäo7desacetoxycephalosporansäure
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39 7-/2-Ureiäo-2-(5-nitro-3-thio-
phen)acetamido7desacetoxycephalosporansäure
. 40 7-Z2-Ureido-2-(2-methylsulfonyl-
3-thiophen)acetamidq/desacetoxycephalosporansäure
41 7-Z2-üreido-3-(2-pyridyl)propion-N amido7desacetoxycephalosporansäure
42 7-£2~IXreido-3-(2-pyrryl)propion-
amidq/desacetoxycephalosporansäure
43 7-Z2-Ureido-3-(3-thiophen)propion-
amido/desacetoxycephalosporansäure
44 7-/2-Ureido-3-(3-furyl)propion-
amidoTOephalosporansäure
Beispiel 90
Ein steriles Pulver, das zur intramuskulären Applikation rekonstituierbar bzw. auflösbar ist, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, die zum Pullen von 1000 Fläschchen
die
ausreichen, jeweils 250 mg des Wirkstoffes enthalten:
7-Z2-üreido-2-(2-furvl)acetamido7-
cephalos^oransäure, ITa-SaIz, steril 250 mg
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Lecithinpulver, steril 50 g
Natriumcarboxymethylcellulose, steril 20 g
Das sterile Pulver wird unter aseptischen Bedingungen gemischt, aufgeteilt, in sterile Eläschchen abgefüllt und verschlossen. Durch Zugabe von 1 ml Wasser zur Injektion zu den Fläschchen wird eine Suspension gebildet, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist.
Beispiel 91
Folgende Bestandteile werden miteinander vermischt:
7-/nreido-2-(2-pyrryl)acetamidq7-
cephalosporansäure 250 g
lactose 56,9 g Magnesiumstearat 3»1 g
Die miteinander vermischten Bestandteile werden unterteilt und in 1000 Gelatinekapseln Ur. 2 eingefüllt, so daß jede Kapsel insgesamt 310 mg mit einem Gehalt an 250 mg der aktiven Substanz aufweist.
Beispiel 92
Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
7-/2-Ureido-2-(4-chlor-2-pyridyl)-
acetamidojcephalosporansäure 5 kg
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2158855 g
360 g
780 g
80 g
80
. Polyvinylpyrrolidon
Lactose
Talkum
Magne s iums t e arat
Die aktive Substanz wird mit der lactose vermischt und mit einer äthanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Das feuchte Material wird gesiebt und dann bei 45° C getrocknet. "Das getrocknete Material wird wieder gesiebt und mit dem Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettiermaschine verpreßt, wobei 10 000 Tabletten erhalten wurden, wovon jede Tablette ein Gesamtgewicht von 630 mg hatte und 500 mg des Wirkstoffes enthielt.
Beispiel 93
7-/2-UrBJdO-Z-(2-furyl)acetamidojcephalosporansäurepivaloyloxymethylester
Chlormethylpivalat (20 mMol) wird mit 10 mMol des Produkts aus Beispiel 1, 0,4 ml einer 5 $igen wässrigen Natriumjodidlösung und 170 ml Aceton zusammengegeben. Dann werden 2,0 g Triäthylamin (20 mMol) zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden gerührt und danach eine Stunde gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird einer extraktiven Verteilung zwischen Äthylacetat und 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlö sung unterworfen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung
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des Rohprodukts eingedampft, das durch Digerieren mit Äther in Form eines Pulvers erhalten wird.
Beispiel 94
7~/2-üreido-2-(2-furyl)a.cetaniido7desacetoxycephalosporansaurepivaloyloxymethylester
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 93 hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 7-ACA eine äquivalente Menge an 7-ADCA verwendet wird.
Beispiel 95
7-/2-TJr eido-2- (2-furyl) acetamido/c ephalosporansäuremethylester
Eine 0,1-molare Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 in Dimethoxyäthan wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther behandelt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die gewünschte Verbindung abgeschieden.
Beispiel 96
7-Z2-Ureido-2-(2-pyrryl)acet5mido7cephalosporansäuremethylester ,
Die genannte Verbindung wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 95 hergestellt, wobei jedoch die in diesem Beispiel verwendete Cephalosporansäure durch das Produkt aus Beispiel 2 ersetzt wird.
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Beispiel 97
7-Z2-Ureido-2-(2-pyridyl)acetamido7cephalosporansäuremethylester
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel hergestellt, wobei jedoch die in diesem Beispiel verwendete Cephalosporansäure durch das Endprodukt aus Beispiel 19 ersetzt wird.
m Beispiel 98
7-/2-Ur eido-2-(2-thi ophen) ac etamido_7c ephalosp oransäureme thy 1-ester
Die angegebene Verbindung wird nach dem Verfahren des Beipiels 95 hergestellt, wobei jedoch die dort verwendete Cephalosporansäure durch das Endprodukt aus Beispiel 26 ersetzt wird.
Beispiel 99
7-Z2-Ureido-2-(2-furyl)acetamido7desacetoxycephalosporansäuremethylester
Die genannte Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 95 hergestellt, wobei jedoch die dort verwendete 0ephalosporansäure durch das Endprodukt aus Beispiel 45 ersetzt wird.
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Beispiel 100.
7-/2-Ureido-2-(4-chlor-2-pyrryl)acetaniiflo7desacetoxycephalosporansäuremethylester
Die angegebene Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 95 hergestellt, wobei jedoch die in diesem Beispiel verwendete Cephalosporansäure durch das Endprodukt des Beispiels 48 ersetzt wird.
Beispiel 101 - (
7-/2-Ureido-2-(3-pyrryl)acetamido7desacetoxycephalosporansäuremethylester
Die angegebene Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 95 hergestellt, wobei jedoch die in diesem Beispiel verwendete Cephalosporansäure durch das Endprodukt aus Beispiel 54 ersetzt v/ird.
Beispiel 102
7-Z^-Ureido-2-(2-thiophen)acetamido7desacetoxycephalosporansäuremethylester
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 95 hergestellt, wobei jedoch die in diesem Beispiel verwendete Cephalosporansäure durch das Endprodukt aus Beispiel 71 ersetzt wird.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Heterocyclisch substituierte Ureidocephalosporinderivate der !Formel
    Ii
    NHO-NH0 I · 2 R(CHo)-CH-C-Z
    2 n Il
    in der R einen Furyl-, Pyridyl-, Pyrryl- oder Ihienylrest oder einen halogen-, nitro-, nieder-alkylsulfoiiyl- oder arylsulfonyl-substituierten Furyl-, Pyridyl-, Pyrryl- oder Thienylrest, η O, 1 oder 2 und Z den Rest der .7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure oder eines Carbonsäuresalzes, eines niederen Alkylesters oder eines Acyloxymethylesters einer dieser Säuren bedeutet.
    2. Ureidocephalosporinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η für O steht.
    3.y Verfahren zum Herstellen von heterocyclisch substituierten Ureidocephalosporinderivaten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminosäure der Pormel
    NH2
    R(CH2)nCHCO2H
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    oder ein N-gesehütztes Derivat dieser Aminosäure mit 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalos poransäure zu einer Verbindung der Formel
    HH2
    umgesetzt und die erhaltene Verbindung in Gegenwart von Wasser mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallcyanat umgesetzt wird.
    Verfahren zum Herstellen von heterocyclisch substituierten Ureidocephalosporinderivaten nach Anspruch 1 oder 2, 'dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel
    R-(CH0) -CH-C-OCR1
    2 n IMl
    0 0
    in der R und η die genannte Bedeutung haben und R! eine· niedere .Alkylgruppe, die bis 5 Kohlenstoffetome enthält, eine Phenyl- oder phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, mit 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycepha.losporansäure umgesetzt wird.
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    5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4,dadurch gekennzeichnet , daß die freie Carboxylgruppe des Restes der 7-Aminocephalosporansäure oder der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in eine anorganische oder organische Salzgruppe, eine niedere Alkylester- oder Acyloxymethylestergruppe übergeführt wird.
    6. cCr-Ureidoaminocarbonsäuren und deren Derivate der Formal
    I! '
    NH-C-KH2
    R-(CH2)n-CH-C-Y
    0
    in der R und η die genannte Bedeutung haben, Y eine Hydroxygruppe oder die Gruppe -OCOR1 und R1 eine niedere Alkylgruppe mit bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder phenylGubstituierte niedere Alkylgruppe bedeuten. ·
    7. Antibakterielles Mittel, da durch gekennzeichnet , daß es ein Ureidocephalosporinderivat nach Anspruch 1 oder 2 und ein Trägermedium enthält.
    8. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß es als Trägermedium einen pharmazeutisch brauchbaren Träger enthält.
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