DE2550151A1 - Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
"Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 15· November 1974 - Großbritannien - Nr. 49423/74
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die ein breites Wirkungsspektrum
sowohl gegen Gram-positive als auoh Gram-negative Bakterien besitzen . Aus diesem Grund sind sie wertvolle Arzneimittel
zur Behandlung von Krankheiten und auch in gewissem Sinne. zur Prophylaxe bei Menschen und Tieren, z.B. Geflügel. Ein weiterer
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Obwohl bereits verschiedene halbsynthetische Cephalosporine bekannt geworden sind, die ein breites Wirkungsspektrum besitzen,
ist bisher noch kein einziges Cephalosporin verfügbar gewesen, das in klinischer Hinsicht eine vorteilhafte antibakterielle Wirkungshöhe
gegen alle pathogenen Organismen aufweist, denen man in der klinischen Praxis begegnet. Die Erfinder hatten sich daher die
Aufgabe gestellt, Cephalosporine mit einem breiten Wirkungsspek-
609822/1083
trum aufzufinden, die entweder eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit oder ein breiteres Wirkungsspektrum gegenüber bekannten
Cephalosporinen besitzen.
In der älteren Patentanmeldung P 24 28 139.8-44 sind Cephalosporine
der nachstehenden allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester beschrieben,
Λ ^ K HH
R — C' ! * ' S
^N-CO-NH-CH-CO- NH. ί J/ VH
s ^C-C 2 (I)
R2 III 4
CO- N C- CH2R
COOH
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R einen organi-
p sehen Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ader für die Benzylgruppe
1 2
steht, wobei R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatomen einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden können, Br die Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, 2- oder 3-Thienylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
steht, wobei R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatomen einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden können, Br die Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, 2- oder 3-Thienylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
R die Acetoxygruppe oder einen nukleophilen Kohlenstoff-, Stickstoff-
oder Sehwefelrest bedeutet.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun Cephalosporine der allgemeinen Formel II
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151
| Y | \ | N - | CO | .NH | r5 | .CO | .NH |
| Il C |
1 | ||||||
| .CH | |||||||
Λ " ■ 3 tr W
0- ^ ^ -CHoOCONH,
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R einen organischen. Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R für einen Alkylrest mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen oder für
1 2
die Benzylgruppe steht, wobei R und R zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoff- und Stickstoffatomen einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden können, und
R^ die Phenylgruppe darstellt, die durch mindestens ein Halogenatom,
eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, 2- oder 3-Thienylgruppe oder
einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloalkylrest
mit j5 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Vorzugsweise bedeutet in der allgemeinen Formel II Y ein Sauerstoffatom.
Des weiteren bedeutet in der allgemeinen Formel II der Rest R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylaminorest mit
Jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Aralkenyl-
rest, bei denen die Alkyl- bzw. Alkenylreste 1 bis 10 Kohlenstoff-'
atome aufweisen und die Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-
oder substituierte Phenylgruppen bedeuten, wobei die Substituenten Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff-
6098 2 2/1003
75 50151
atomen, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen sind, ferner einen
Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Thienyl-,
Puryl-, Pyridyl- oder substituierte Phenylgruppe, deren
Substituenten Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen sind, oder einen funktionell substituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wobei der funktioneile Substituent ein Alkylthio- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die
Phenoxygruppe ist.
Besondere Beispiele des Restes R sind die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-,
n-Heptyl-, 6/-Methylheptyl-, n-Octyl-, o^J-Dimethyloctyl-, Prop-2-enyl-,
^-Methylprop^-cnyl-, l-Methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl-,
Oct-2-enyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-(2l-Methoxyphe- .
nyl)-äthenyl-, 2-(4'-Nitrophenyl)-äthenyl, 2-(3f,4!,5'-Trimethoxyphenyl)-äthenyl-,
2-(Pur-2'-yl)-enyl-, jS-Phenylpropyl-, 1-Methyl-2-phenyl-äthenyl,
4-Phenylbut-2-enyl-, 5-Phenylpent-2-enyl-,
l-Methyl-5-phenylpent-2-enyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- oder sek.- oder tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-,
Methylamino-, Dimethylamine-, Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Chlorphenyl-,
2-Äthoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-,
2-Methylphenyl—, 4-Methylphenyl-, Methoxymethyl-, A'thoxymethyl-,
Methylthiomethyl- und die Phenoxymethylgruppe sowie die n- oder
sek.-Propoxygruppe.
■''■"'·■■ 2
Beispiele für den Rest R in der allgemeinen Formel II sind die Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder die Benzylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
Beispiele für den Rest R in der allgemeinen Formel II sind die Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder die Benzylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
12
Wenn die Reste R und R zusammen mit ihren benachbarten Kohlen-
Wenn die Reste R und R zusammen mit ihren benachbarten Kohlen-
609822/1Oga
? Fi R 01 51
stoff- und Stickstoffatomen einen Ring bilden, können diese Ringe durch die nachstehenden Formeln ausgedrückt werden:
(CH,)
(CHo)
in denen η eine Zahl von 3 bis 5 und m eine Zahl von 2 bis 4
ist und Re ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Alkylsulfonyla
rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Vorzugsweise handelt es sich um die Imidazolidin-2-on-yl-, 3-Acetylimidazolidin-2~on-l-yl-,
3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl- oder die
Hexahydroazepin-2-on-l-yl-Gruppe.
Beispiele für den Rest Br der allgemeinen Formel II sind die
Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-,
4-Aminophenyl-, 2-15iienyl-, 3-Thienyl-i Cyclopropyl-, Cyclo
hexyl-, Cyclohexa-l,4-dienyl-, Isopropyl- oder die Methylgruppe. Vorzugsweise ist R-^ die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-
oder die 3-Thienylgruppe.
Bevorzugt weist das Kohlenstoffatom, an das der Rest Br gebunden
ist, die D-Konfiguration auf.
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?550151
Beispiele zweckmäßiger pharmakologisch verträglicher Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalze
sowie die Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze, weichletztere sich beispielsweise von Trialkylaminen, wie Triäthylamin,
Procain, Dibenzylamin oder Triethanolamin ableiten.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II ein basisches Stickstoffatom in der Seitenkette aufweisen, können sich auch
Säureadditionssalze bilden. Beispiele derartiger Salze sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat oder
Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und das Hydrojodid,
sowie ferner organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Malat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat oder Methansulf
onat. .
Zweckmäßige pharmakologisch verträgliche Ester sollen im menschlichen
Körper leicht in die Säurekomponente und die Alkoholkomponente spaltbar sein. Beispiele sind die Acyloxyalkyl-ester, wie
der-Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, o^-Acetoxyäthyl-,
oi-Acetoxybenzyl- und der ix'-Trimethylacetoxyäthyl-ester, sowie die
Alkoxycarbonylalkyl-esfcer, wie der Methoxycarbonyloxymethyl- oder ^-Methoxycarbonyloxyäthyl-ester. Andere geeignete Ester,
die leicht hydrolysierbar sind, sind Lacton-, Thiolaeton- und Dithiolacton-ester, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der die 4-Carboxygruppe wie folgt verestert ist:
-CO-O-CH'- Z1
Ί ι ι ■
ΧΊ - C = Y1
in der X und Y Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z einen
6 0 9 8 2 2/1063
7550151 - 7 -
zweiwertigen Rest bedeutet. Weitere geeignete Ester sind die Phthalid- und substituierten Phthalidester, z.B. der 5>6-Diinethoxy-phthalidester.
Es muß noch hervorgehoben werden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel II in strukturell zwei verschiedene Klassen
einordnen lassen, nämlich in solche, bei denen der Rest R über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an die Carbonylgruppe gebunden
ist, und solche, bei denen der Rest R über eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung
an die Carbonylgruppe gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
H H
1^ ^ I \ t
1^ ^ I \ t
c-1^ 3^CH2 .. (III)
CO N .^1C. - CHpOCONHp
C £. d.
COOH
oder deren Salz, Ester oder Silyl-Derivat, in der die gestrichelte
Linie eine Bindung in der 2- oder j5-Stellung angibt, und η den
Wert 0 oder 1 hat, mit einem reaktionsfähigen N-acylierten Säurederivat
der allgemeinen Formel IV,
R1
- CO - NH - CH - CO - OH. (IV)
609822/10^3
7550151 - 8 -
1 2 "5
in der Y, H , R und Br die bei der allgemeinen Formel II angegebenen
Bedeutungen besitzen und in der reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein können, umsetzt und erforderlichenfalls
eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
,(1) Überführen des Zl -Isomeren in das Δτ-Isomere,
(2) Abspalten der Silylreste durch Alkoholyse oder Hydrolyse,
(3) Reduzieren der SuIfoxidverbindung zur SuIfidverbindung,
(4) Entfernen der .Schutzgruppen an der Acylseitenkette und
(5) Überführen eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.
Der Ausdruck "Silyl-Derivat" der Verbindung der allgemeinen Formel
II bedeutet ein Reaktionsprodukt zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einem Sicherungsmittel, wie einem
Halogendialkylsilan, einem Halogentrialkylsilan, einem Halogendialkoxysilan oder einem Halogentrialkoxysilan bzw. der korrespondierenden
Aryl- oder Aralkylsilane und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Die Silyl-Derivate
von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind außerordentlich empfindlich gegenüber Feuchtigkeit und Hydroxylgruppen
aufweisenden Verbindungen und lassen sich daher nach der Umsetzung mit den N-acylierenden Säurederivaten der allgemeinen Formel IV
leicht durch Alkoholyse oder Hydrolyse abspalten.
Beim vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes
Säurederivat, der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die Auswahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen
Natur der Substituenten an der Säure beeinflußt. Wenn demzufolge
eine Säure lediglich säurestabile Gruppen enthält, ist ein zweck-
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7RR0151 - 9 -
mäßiges N-acylierendes Derivat ein Säurehaiogenid, vorzugsweise
das Säurechlorid. Derartige Reaktionspartner sollten Jedoch vermieden werden, wenn in der Säure der allgemeinen Formel IV eine
säurelabile Gruppe vorliegt. In diesen Fällen ist ein zweckmäßiges N-acylierendes Derivat ein gemischtes Säureanhydrid. Für diesen
Zweck besonders geeignete gemischte Anhydride sind die Alkoxyameisensäureanhydride.
Andere N-acylierende Säurederivate der allgemeinen Formel IV sind
aktivierte Ester, z.B. der mit 1-Hydroxybenztriazol oder mit
N-Hydroxy-succinimid gebildete Ester, die in situ durch Umsetzen
der Säure mit der entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt
werden können. Weitere reaktionsfähige N-acylierende Säurederivate der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte,
die durch Umsetzen in situ mit einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol herstellbar sind. Es wird in diesem
Zusammenhang auf die Literatur zur Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen verwiesen, die Beispiele anderer reaktionsfähiger
N-acylierender Säurederivate nennt, die zur Kupplung von 6-Aminopenicillansäure geeignet sind, z.B. das Säureazid.
Es ist ohne weiteres verständlich, daß man natürlich zur Gewinnung
der freien Säure der allgemeinen Formel II oder deren Salz zweckmäßigerweise die Acylierung unter Verwendung eines Esters
der allgemeinen Formel III durchführt und danach den Ester verseift. Wenn man umgekehrt den Ester zu erhalten wünscht, kann man
zweckmäßigerweise die Acylierung unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III selbst oder einem Salz davon
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75R0151 - ίο -
durchführen und danach die freie Säure verestern.
Wenn es bei dem vorgenannten Verfahren erforderlich sein sollte, irgendwelche reaktionsfähige Substituenten an der Säure der allgemeinen
Formel IV zu schützen, sind übliche chemische Schutzgruppen bekannt. Gegebenenfalls kann man demzufolge freie Aminogruppen
durch Überführen in die tert.-Butyloxycarbonyl- oder die
Benzyloxycarbonylamino-Gruppen schützen. Es läßt sieh auch die
Aminogruppe als Nitrogruppe schützen, weichletztere dann in die Aminogruppe umgewandelt wird.
Wenn die nach der N-Acylierung erhaltene Verbindung in der 1-Stellung
des Cephem-Rings die Sulfoxidgruppe aufweist, kann sie nach
üblichen Verfahren reduziert werden, z.B. wie es in der GB-PS
1 280 693 beschrieben ist. Ein solches Verfahren sieht eine
Behandlung mit Diphenylphosphin und Acetylchlorid vor. Wenn die
erhaltene Verbindung das Δ -Cephem ist, kann das gewünschte A-^-Cephera durch Behandeln des Δ -Isomeren mit einer Base,
z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder durch Oxydieren zum Δ -Cephemsulfoxid
mit anschließendem Reduzieren zum Δ -Cephem erhalten werden. Verfahren zum Umwandeln eines Esters in die freie Säure
oder Base hängen von dem betreffenden besonderen Ester ab. Zum Beispiel kann eine Säure- oder Basenhydrolyse sowie eine enzymatisch
katalysierte Hydrolyse angewendet werden. Uni jedoch eine Isomerisierung
und Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß zu beschränken, vermeidet man besser wässrige Lösungsmittel und bevorzugt Lewis-Säuren
als Mittel für ein Verseifen der Verbindungen in den entsprechenden Fällen.
809822/1063
2B50151 - li -
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III sind zum Teil in der GB-PS 1 350 772 offenbart und lassen sich durch die Einwirkung
von Chlorsulfonyl-isocyanat auf das entsprechende, geschützte Aminogruppen aufweisende 3-Hydroxy-methyl-cephem herstellen.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel III entsprechend den Angaben in der BE-PS 79^ 389 durch Umsetzen
eines geschützte Aminogruppen aufweisendes 3-Hydroxy-methylcephem mit einem substituierten Isocyanat herstellen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
r5 <°>n
I H ? -ΐ
H9N - CH ~ CO - NH .ί '· /S
Δ C-C CH2 (γ)
Δ C-C CH2 (γ)
ι ι \\
CO - N v ,''C - CH9OCOKH9
XC *
COOH
oder deren Salz, Ester oder SiIjO^Derivat, in der die gestrichelte
Linie eine Bindung in der 2- oder 3-Stellung angibt und Έ? die bei
der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
N - COCl
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9550151
1 2
in der Y, R und R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen
Bedeutungen besitzen, umsetzt und erforderlichenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:
(1) Überführen des Δ -Isomeren in das Δ-^-Isomere,
(2) Abspalten der Silylreste durch Alkoholyse oder Hydrolyse,
(3) Reduzieren der SuIfoxidverbindung zur Sulfidverbindung,
(4) Entfernen der Schutzgruppen an der Acylseitenkette und
(5) Überführen eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.
Schließlich lassen sich die Verbindungen vorliegender Erfindung auch aus den entsprechenden J5-Hydroxymethyl-Verbindungen durch
Carbamoylieren der Hydroxylgruppe herstellen. Bei dieser Verfahrensweise
setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
«Lc/ f f -ψ
N-CO-IiK-CH-CO-NH-C - C ' VCH2
I I »I
CO - N v .-'C - CH9OH
C
COOH
oder deren Salz, Ester oder Silyl-Derivat, in der die gestrichelte
Linie eine Bindung in der 2- oder 3-Steilung angibt, -n den V/ert
12 3
0 oder 1 hat und Y, R , R und Br die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und in der reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R^NCO, in der R^ ein aus dem Umsetzungsprodukt mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII unter milden Bedingungen leicht abspaltbarer Rest ist, um und führt danach
0 oder 1 hat und Y, R , R und Br die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und in der reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R^NCO, in der R^ ein aus dem Umsetzungsprodukt mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII unter milden Bedingungen leicht abspaltbarer Rest ist, um und führt danach
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erforderlichenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen durch:
p -2
(1) Überführen des Δ -Isomeren in das Δ -Isomere,
(2) Abspalten der Silylreste durch Alkoholyse oder Hydrolyse,
(3) Reduzieren der SuIfoxidverbindung zur Sulfidverbindung,
(4) Entfernen der Schutzgruppen an der Acylseitenkette und
(5) Überführen eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel R^NCO sind'.in
der BE-PS 794 389 beschrieben. Zweckmäßige Beispiele sind Trimethylsilyl-isocyanat,
β,β,β-Trichlor-äthyl-isocyanat und bevorzugt
Chlorsulfonyl-isocyanat.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII können durch Einwirken
einer Esterase, z.B. der Citrus-acetylesterase, auf ein entsprechendes 3-Acetoxymethyl-cephera der allgemeinen Formel VTII,
R1 _ / r3 h h %)n (viii)
\ - I / //Sn
N-CO-HH-CH-CO-NH-C-C CH2
/ I i ;l
R2 Co _ H \ *yC - CH2OCOCH3
COOH
hergestellt werden. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der älteren Patentanmeldung P 24 28 139.8-44 beschrieben.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung sind Cephalosporine mit einem breiten Wirkungsspektrum, d.h. daß die Cephalosporine nicht
nur gegenüber Gram-positiven Bakterien wirksam sind, sondern auch
SÖ9822/1QS3
gegenüber einer Anzahl klinisch bedeutsamer Gram-negativer Organismen.
Die bevorzugten Verbindungen vorliegender Erfindung sind wirksam gegenüber solch bedeutenden Organismen, wie Pseudoraonas-Spezies,
gegen die die im Handel erhältlichen Cephalosporine normalerweise unwirksam sind. Außerdem sind die bevorzugten Verbindungen
wirksam gegenüber einer Anzahl Gram-negativer, Cephalosporinase erzeugender Organismen, wie Enterobacter-Spezies, Serratia-Spezies
und Indol-positive Proteus-Spezies.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
(a) 7~ (p-Nitrobenzyloxycarbonylamino) -cephalosporansäure
24,48 ml (100 inMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid werden zu
einer Suspension von 24,48 g (90 mMol) 7-Aminocephalosporansäure
in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 18 ml (225 mMol) wasserfreiem Pyridin gegeben. Nach 9Ctoinütigem Rühren bei 200C erhält
man eine klare Lösung, die auf 5°C gekühlt und tropfenweise
unter Rühren mit einer. Lösung von 19*5 g (90 mMol) p-Nitrobenzylchlorformiat
in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden, bei 200C gerührt. Dann
fügt man 20 ml Wasser hinzu und rührt noch 30 Minuten weiter. Die
organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Natriumblcarbonatlösung
extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Äthylacetat überschichtet und unter Rühren mittels
konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Dann wird die
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Äthylacetatsehicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Schaum. Nach Utakristallisieren
aus Chloroform erhält man 30,2 g (= 74,4 % der 2heorie)
7-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-cephalosporansäure vom Fp.
89 bis 9I0C (Zersetzung).
S(Dimethylsulfoxid); 8,70 (IH, d, -CONH-); AA1BB1 8,32 und 7,74
(^-/Λ-); 5,65 (2H, m, H7 und ^-Protonen);
5,35 (2H, ε, Benzyl-CH2); 5,20 (IH, d, H6);
AB-Quartett 5,1 und 5,2 (2H, 3-CH,);
3,65 (3H, s, S-CH2-) und 2,14 (3H, s, COCE5)
P (NuJöl): I780 (ß-Laetam C=O); I700, 1520 (NO2) cm"1.
Affiax (Äthanol): 266 nm (£m
Biochromatographie in Butanol, Äthanol und Wasser im Verhältnis
4:1:5 offenbart eine einzige Zone bei R-.=0,43 gegenüber
Bacillus subtilis.
(b) 3-Hydroxymethyl-7- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -3-cephem
4-carbonsäure
1,0 g (2,2 mMol) 7-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-cephalosporansäure
werden durch Zugabe von 1-n Natriumhydroxidlösung zur Einstellung eines End-pH-Wertes von 7>0 in 25 ml Wasser gelöst.
Dann werden 50 ml Citrus-Acetylesterase-Enzym-Lösung zugesetzt.
Die Lösung wird 18 Stunden bei 260C gerührt, wobei der pH-Wert
durch automatische Zugabe von 0,2-n Natriumhydroxidlösung auf
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. - 16 -
7,0 gehalten wird. Dann werden 10 g Natriumchlorid im Reaktionsgemisch gelöst, das man mit Äthylacetat überschichtet und unter
Rühren mittels 5-n Salzsäure auf pH 1,5 einstellt. Dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Kühlschrank gekühlt. Man
erhält Kristalle, die abfiltriert, mit kalten Äthylacetat und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden.
Ausbeute: Ο,βΟ g (= 66,2 % der Theorie). Bei der Dünnschichtchromatographie
in Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt sich ein einziger Fleck bei Rf=0,l.
(Dimethylsulfoxid): 8,62 (IH, d, CONH); AA1BB' 8,3 und 7,7
; 5,52 (2H, m, H7 und o<f-Protonen);
5,3 (2H, s, Benzyl-CH2); 5*1 (d, IH,
H6); 5A3 (2H, s, 3-CH2) und 3,62 (2H, s,
S-CH2).
(Nujol): 1770 (ß-Lactam C=O), 1720, I690, 1520 (NO0) cm"1.
(°) ^-Carbamoyloxymethyl^-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-oephem-4-carbonsäure
2,0 g (5 mMol) 3-Hydroxymethyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-j5-eephem-4-carbonsäure
werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und unter Rühren und unter Stickstoff auf 0 bis 5°C
gekühlt. Dann werden unter Stickstoff 1,1 ml (12,5 mMol) Chlorsulf
onyl-isocyanat zugetropft. Praktisch sofort nach der Zugabe erhält man eine klare Lösung. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0 bis
50C gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Die erhaltene gumraiartige
Substanz wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst,
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7RR0151 - 17 -
so daß man schließlich einen pH-Wert von 1,5 erhält. I50 ml dieser
wässrigen Lösung werden mit 200 ml A'thylacetat überschichtet.
Das Gemisch wird 18 Stunden bei 200C gerührt. Dann wird die A'thylacetatschicht
abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält
1*75 g (= 77 % der Theorie) ^-Carbamoyloxymethyl^-Cp-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-cephem-1i—carbonsäure
als cremefarbiges Pulver. Bei der Dünnschichtchromatographie in Chloroform, Aceton
und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt sich ein einziger
Fleck bei Rf=0,ll.
S (Dimethylsulfoxid): 8,64 (IH, d, CONH); AA1HB' 8,5 und 7,7
(4h,-/ V); 6,54 (2H, S, -CONH2 ausgetauscht
mit DgO); 5,55 (2H, m, H7 und
o<-Protonen); 5,28 (2H, s, Benzyl-CH2);
5,12 (IH, d, H^); AB-Quarte-tt 4,9 und 4,6
ο
(2H, 3-CH2); und 3,55 (2H, s, S-CH2-) .
I78O (ß-Lactam C=O), I7IO (breit), 1520 (NO0)
cm
Xmax (Äthanol) : 266 nm (€m I6220).
(d) 7-Amino-5-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7,5 g (l6,5 mMol) ^-Carbamoyloxymethyl^-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-3-cephem-4-carbon5äure
werden durch Zusatz von l~n Natriumhydroxidlösung unter Bildung einer Lösung vom pH 7,0 in 100 ml
Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu 7,5 ε eines vorhydrierten
Calciumcarbonat-Katalysators mit 5 # Palladium in 100 ml Wasser gegeben. Dann wird 4,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch
S09822/1ÖS3
?550Ί51 - 18 -
wird filtriert, und das Filtrat wird mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Bei der Dünnschichtchromatographie des festen
Rückstands in Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 erhält man einen einzigen Fleck ohne irgendeinen Hinweis
auf die Aus gangs verbindung. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser
gelöst. Dann wird der pH-Wert der Lösung mittels 1-n Salzsäure auf 4,0 eingestellt. Dabei fällt ein weißer Feststoff aus. Das
Gemisch wird im Kühlschrank gekühlt und der weiße Feststoff abfiltriert
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1*954 S· Das Filtrat wird auf 5 ml eingedampft. Aus dieser Mutterlauge
erhält man beim Kühlen weitere 0,320 g Feststoff. Beide Ausbeuten werden unter vermindertem Druck getrocknet. Es handelt
sich um die Verbindung Y-Amino-^-carbamoyloxymethyl-^-cephem-^-
carbonsäure.
0(Trifluoressigsäure):
O / 5*5 (4H, scharfes Singulett an der Spitze eines AB-
Quartetts, H7, Hg und 3-CH2-).
& (Dimethylsulfoxid): 6,58 (2H, s, OCONH2, ausgetauscht mit D2O);
5,00 (2H, m, H-, und cxf-Protonen); 4,75 DH,
Dublett, das ein AB-Quartett überlagert, Hg und 3-CH2) und 3,50 (2H, breites Singulett,
S-CH2).
^»o„ (KBr): 1790 (ß-Lactam C=O), 1710, I605 cm"1,
max
\ax (Wasser) * 265 nm (£m=7203).
Beispiel 2
Trifluoressigsäuresalz der 7- (D-o(-Aminophenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3rcephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 3*443 g (13*T mMol) D-cCtert.-Butoxycarboxamidophenyl-essigsäure
und 1,91 ml (13*7 mMol) wasserfreiem Triäthylamin
in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden auf -10°C gekühlt.
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■ ' ' - 19 -
Dann werden unter Rühren unter Ausschluß von Feuchtigkeit 1,80 ml ,7 mMol) frisch destilliertes Isobutyl-chlorformiat zugegeben.
Das Semisch wird bei -1O°C genau 10 Minuten lang gerührt. Zu dieser
Lösung wird dann rasch eine kalte Lösung des Triäthylaminsalzes
der 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gegeben, das durch langsame Zugabe von 1,91 nil (Ij5»7 mMol) Triäthylamin
zu einer Suspension von 3»7^ g (13*7 mMol) 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-il—carbonsäure
in 70 ml 50prozentigem wässrigen Tetrahydrofuran bei 5°C hergestellt worden ist. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5°C gerührt und dann weitere 2 Stunden bei 21°C. Anschießend wird das Tetrahydrofuran
unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wässrige Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ä'thylacetat gewaschen. Die wässrige
Schicht wird mit Äthylacetat übers chi chtet, auf 5°C gekühlt und dann unter Rühren auf einen pH-Viert von 1,8 angesäuert. Die
Ätnylacetatsehieht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Verreiben mit wasserfreiem Äther und Trocknen unter vermindertem Druck erhält
man 3*7^1 S (= 56 # der Theorie) 7-(£>-<*-tert.-Butoxycarboxamidopheny!acetamido)
-3-carbamoyloxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure. Bei der Dünnschiehtehromatogräphie in Chloroform, Aceton und Essigsäure
im Verhältnis 50 : 50 : 7 erhält man nur einen Fleck bei
Rf=0,15.
S(Dimethylsulfoxid-d6): 9,32I- (IH, d, 7-CONH); 7,55 (6H, breites
Singulett, Ph und Urethan-UH);
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-so- 7550151
6,70 (2H, s, CONH2 ausgetauscht mit DgO
5,85 (IH, q., H7); 5,5 (IH, d, ol-CH);
5,15 (IH, d, H6); 4,8 (2H, AB-Quartett, 3-CH2-O-); 3,58 (2H, breites Singulett,
-S-CH2-) und 1,47 (9H, s, tert.-Bu).
(Nujol): 3300 (NH str.) und I78O (ß-Lactam C=O) cm"1
3*00 g 7-(D-o£-tert.-Butoxycarboxamidophenylacetamido^-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden bei 5°C in 30 ml Trifluoressigsäure gelöst, die 0,05 ml Anisol enthält. Die Lösung wird
bei 5°C weitere 6 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung unter Rühren in 300 ml wasserfreien Äther gegossen. Der erhaltene weisse
Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,12 g (= 68,5 % der
Theorie) das Trifluoracetat der 7-(D-oC^Arainophenyls.cetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Bei der Dünnschichtchromatographie in Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis
12 : 3 i 5 zeigt sich nur eine Komponente mit R-=0,l6 und einzelne
Inhibierungszonen gegenüber Bacillus subtilis bei R^=O,I3 und
0,39 bei einem Gemisch von Butanol, Äthanol und Wasser im Verhältnis
4:1:5 als obere Phase und in einem Gemisch von Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5.
S(Dimethylsulfoxid-d6): 3,55 (2H, m, S-CH2); 4,75 (2H, m,
3-CH2O); 5,0 (2H, Multiplett, das oC-CH
und H6 überlappt); 5,70 (IH, m, H7);
6,55 (2H, s, CONH2 ausgetauscht mit D2O); 7,45 (5H, s, Ph) und 8,1 (4H, b
breites Multiplett, andere NH2 als
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■ -21- 7 B B D1B1
Carbamat, ausgetauscht mit D0O).
Y (KBr): 1770 (ß-Lactarn C=O) cm"1.
Xmax (H2O): 262 ran (£m 9000).
Beispiel 3
Natriumsalz der ^-C'arbamoyloxymethyl-7-^)-2-(3-cinnamoyl-3-methyl-ureido)-2-phenylacetamidg7-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 0,5.2 g (1 mMol) des Trifluoracetats der
7- (D-of-Aminophenyla ce tamid o) -J-carbamoyloxymetbyl-J-cephem^-
carbonsäure in 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran gibt man etwa 2 ml einer 1-n Natriumhydroxidlösung, so daß man einen pH 7*0
erhält. Die klare Lösung wird bei 200C gerührt und dann tropfenweise
mit einer Lösung von 0,25 g (1*1 mMol) N-Chiorcarbony1-N-methylcinnamamid
in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, währenddessen der pH-Wert durch Zugabe von 1-n Natriumhydroxidlösung
auf 7*0 gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das
Reaktionsgemisch weitere ^O Minuten gerührt, wobei ein Niederschlag
auftritt, der abfiltriert, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck
getrocknet wird. Man erhält O,j58 g (= 61,7 % der Theorie) des
Natriumsalzes der 3-Carbamoyloxymethyl-7-/D-2-(3-cinnamoyl-3-methylureido)
-2-phenyIacetamidoZ-^-cephem-*}— carbonsäure. Bei der
Dünnschichtchromatographie zeigt sich nur eine Hauptkomponente bei einem Gemisch von Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis
12 : 3 : 5 bei PU=O,48 und eine einzelne Hemmzone gegenüber
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- 22 Bacillus subtilis bei Rf=O,35 bei einem Gemisch von Butanol,
Äthanol und Wasser im Verhältnis 4:1:5 als obere Phase.
(Dimethylsulf oxid-d6) : 10,30 und 9,55 (2H, Dubletten, -CONH-);
7,55 (12H, breites Multiplett, aromatische und olefinische Protonen);
6,70 (2H, breites Singulett, -CONH2 ausgetauscht mit DgO); 5,80 (2H, m, C7
und oC-Pr ο tonen); 4,95 (3H, m, Cg und
-CH2OCO-Protonen) und ~$M (5H, Singulett,
das ein Multiplett überdeckt, C2-Methylen und ,) N-CH5).
L·^ (KBr): 1760 (ß-Lactatn C=O) cm"1
Natriumsalz der 7-ZD-2-(3-Benzoyl-;>-methylureido)-2-phenylacetamido7-2-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer gerührten Suspension von 0,52 g (1 mMol) des Trifluoracetats
der 7-(D-ö£-Aminophenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran werden etwa 2 ml 1-n Natriumhydroxidlösung gegeben. Die klare
Lösung wird bei 200C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung
von 0,3 g (1*5 mMol) N-Chlorcarbonyl-N-methylbenzamid in
2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugeben einer 1-n Natriumhydroxidlösung
auf 7*0 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Rühren
noch 15 Minuten fortgesetzt. Danach wird die Lösung mit 30 ml Wasser verdünnt, und mit 40 ml Kthylacetat überschichtet. Der pH-
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7SB0151
Wert wird unter Rühren der Lösung auf 1,8 eingestellt. Dann werden
die Schienten, getrennt. Die wässrige Schicht wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt,
mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 20 ml eingeengt. Dann werden 0,5 ml (1 mMol)
einer 2-n Natrium-2-äthylhexanoatlösung in Methylisobutylketon
unter Rühren zugegeben. Man erhält einen weißen Niederschlag. Das Gemisch wird mit JQQ ml wasserfreiem Äther verdünnt, und der Niederschlag
abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,^60 g (= 64 # der
Uieorie) des Natriumsalzes der 7-/D-2- (]5-Benzoyl-j5-methylureido) 2-{Äienylacetamido7-2-carbambyloxymethyl-3-cephem-ii—carbonsäure.
Bei der Dünnschichtehromatographie zeigt sich bei Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis
50 : 50 ϊ 7 und eines Gemisches von Butanol, Essigsäure und
Masser im Verhältnis 12 : 3 : 5 bei Rf=0,10 und 0,40 eine einzige
Komponente. Einzelne Hemmzonen gegenüber Bacillus subtilis werden bei R~=O,j52 und 0,85 bei Verwendung einer Gemisches von Butanol,
Äthanol und Wasser im Verhältnis 4:1:5 als obere Phase
und bei Verwendung eines Gemisches von Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 12 : 5 : 5 beobachtet.
S (Dimethylsulfoxid-d6): 9,95 (IH, d, -CONH-); 9,50 (IH, d,
-CONH-); 7,60 (5H,s, Ph); 7,50 (5H, s,
Ph); 6,60 (2H, s, -CONH2 ausgetauscht mit D2O); 5,60 (2H, m, H7 und tf-CH);
5,00 (3H, m, H6 und >CH2); 3,40 (2H,
breites Singulett, CH2-S-) und 3,15
, s,
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7550151
- 24 (KBr): 17βθ (ß-Lactam C=O), I680 (breit, Amid C=O) cm"1.
\nax (H20)i 26°
Beispiel 5
Natriumsalz der 3-Ca-rbamoyloxymethyl-7~CD-2--/3- (3-phenylpropionyl) ■
^-methylureido/-2-pheny!acetamido}-^-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 0,52 g (1 mMol) des Trifluoracetats der
7- (D-ot-Aminophenylacetamido) -J-carbamoyloxymethyl-O-cephern-1!·-
carbonsäure in 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran werden etwa 2 ml einer 1-n Natriumhydroxidlösung gegeben, so daß man einen
pH 7*0 erhält. Diese klare Lösung wird bei 20°C gerührt und dann
tropfenweise mit einer Lösung von 0,25 g (1,1 mMol) N-Chlorcarbonyl-N-methyl-3-phenyl-propiohamid
in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, währenddessen man den pH-Wert mittels Zugabe von
1-n Natriumhydroxidlösung auf 7,0 hält. Nach Beendigung der Umsetzung
rührt man noch 30 Minuten weiter und überschichtet die Lösung
mit 5 ml Ä'thylacetat, säuert durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH
1,5 an und trennt die Schichten. Der organische Extrakt wird mit
5 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird mit 0,5 ml einer 2-n Natrium-2-äthylhexanoatlösung in Methylisobutylketon behanddelt.
Dann wird das Gemisch unter Rühren in 200 ml wasserfreiem· Äther gegossen. Der erhaltene"Niederschlag wird abfilriert und
unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,53 g (85,9 %
der Theorie) des Natriumsalzes der 3-Carbamoyloxymethyl-7-.[l)-2-/3-(3-phenylisobutyl)-3-methylureido7-2-phenylacetamidoj-3-cephem-K-carbonsäure.
Bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich bei
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25RQ151
Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 bei Rf=0,10 nur eine Hauptkomponente
und ferner eine einzelne Hemmzone gegenüber Sarcina lutea bei Rf=O,38 bei Verwendung eines Gemisches von Butanol, Äthanol und
Wasser im Verhältnis 4:1:5 als obere Phase.
(Dimethylsulfoxid-d6): 10,26 (IH, d, -CONH-)j 9,50 (IH, d,
-CONH-); 7,50 (5H, s, aromatische Protonen); 7*39 (5H, s, aromatische Protonen);
6,65 (2H, s, -CONHp, ausgetauscht mit D2O); 5*69 (2H, m, C7- und
<X- Pr ο tonen); 5,03 (IH, s, Cg-Proton); 4,90
(2H, AB-Quartett, 3-CH2-O); 3*27 (5H,
Singulett, das von einem Multiplett
überlappt wird, C2-Methylen und .)N-CH-,)
und 3,00 (4h, s, -CH2CH2Ph).
(KBr): I76O (ß-Lactam C=O) cm
(Wasser): 263 nm (£„=7725).
""1
Beispiel 6
^-Carbamoyloxymethyl-7-/D-2-(2-oxo-imidazolidin.ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido/-3-cephem-4-carbonsäure
Zu, einer Suspension von 0,52 g (1 mMol) des Trifluoracetats der
7- (D-cK-Arainophenylacetamido) ^-carbamoyloxymethyl-jS-cephem^-
carbonsäure in 2 ml Wasser und 1 ml Dimethylformamid werden etwa
2 ml einer 1-n Natriumhydroxidlösung gegeben, so daß die Lösung
einen pH-Wert von 7,0 hat. Diese klare Lösung wird bei 200C
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9 5 50151
gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,17 g (1,1 mMol) l-Chlorcarbonyl-imidazolidon in 2 ml wasserfreiem
Dimethylformamid versetzt, währenddessen der pH-Wert durch Zugabe von 1-n Natriumhydroxidlösung auf 7,0 gehalten wird. Nach Beendigung
der Umsetzung wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt
und dann mit η-Salzsäure auf einen pH 1,5 angesäuert, wobei ein
Niederschlag auftritt, der abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 0,27 g
(= 52,1 # der Theorie) 3-Carbamoyloxymethyl-7-/D-2-(2-oxo-imidazolidinylcarbonylamino)
^-phenylacetamido/^-cephem-^-carbonsäure.
Bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich nur eine Hauptkomponente bei Verwendung eines Gemisches von Butanol, Essigsäure
und Wasser im Verhältnis 12 : 3 '· 5 bei PU=O,25 und eine
einzelne Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis bei Rf=0,57 bei
Verwendung eines Gemisches von Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5.
(Dirnethylsulfoxid-d ): 9,51 (IH, d, -CONH-); 9,24 (IH, d,
-CONH-); 7,70 (IH, s, -NH-, ausgetauscht
mit DpO); 7,^6 (5H, s, aromatische
Protonen); 6S66 (2H, s, -CONH2,
■ausgetauscht mit DpO); 5,72 (2H, m,
C7- und c/-Protonen); 5,08 (IH, d, Cg-Proton);
5,0 (2H, AB-Quartett, 5-CH2-O-);
3,8 (2H, breites Singulett, -S-CH2-)
und 3,51 (4h, m, Imidazolidon-Methylen-Qruppen):
(KBe): 1785 (ß-Lactam C=O) cm"1.
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7BB0151 - 27 -
(Wasser): 2β3 xm (6^7856).
Beispiel 7
Natriumsalz der 3-Ca-^bamoyloxymethyl-7--{D-2-/3-(2-methyl~2--butenoyl)»^-methylureido7r-2-phenylacetamido)-^-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 0,52 g (1 mMol) des Trifluoracetats der
7- (D-oi-Aminophenylaeetamido) -^-carbamoyloxymethyl-jJ-cephenM--earbonsäure
in 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran werden etwa 2 ml einer 1-n Natriumhydroxidlösung gegeben, bis man eine Lösung
vom pH 7,0 erhält. Diese klare Lösung wird bei 20°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,19 g (1*1 mMol) N-Chlorcarbonyl-N-methyl-2-butenamid
in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, währenddessen der pH-Wert mittels 1-n Natriumhydroxidlösung
auf 7>0 gehalten wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch noch ^O Minuten weiter-gerührt,
dann mit 5 tal Äthylacetat überschichtet und mittels n-Salzsäure
auf pH 1,5 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium sulfat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,5 ml einer 2-n Natrium-2-äthylhexanoatlösung in Methylisobutylketon behandelt,
Das Gemisch wird unter Rühren in 200 ml wasserfreien Äther gegossen.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 0,24 g (= 42,3 # der Theorie)
des Natriumsalzes der 3-Carbamoyloxymethyl-7-{D-2-/3-'(2-methyl-2-butenoyl)
-3-methylureido7r2^phenylacetamido }-J-cephem-4-carbonsäure.
Bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich bei Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Aceton und Essigsäure
im Verhältnis 50 :50 : 7 bei R^O, 13 nur eine einzige Komponente
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7 5 5 0151
" - 28 -
und einzelne Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis bei Rf=Oj,32 bei
Verwendung eines Gemisches von Butanol, Äthanol und Wasser im Verhältnis
von K : 1 : 5 als obere Phase.
8 (Dimethylsulfoxid-d6): 9,82 (IH, d, -CONH-); 9,50 (IH, d,
-CONH-); 7,53 (5H, s, aromatische Protonen);
6,67 (2H, s, -CONHp, ausgetauscht
mit D2O); 5,70 DH, m, H7, vinylisehe
und oc-Protonen); 5,00 (IH, s, Hg);
4,92 (2H, AB-Quartett, 3-CH2-O-);
(2H, m, S-CH2-); 3,17 (3H, s,
^); 1,83 (3H, s, Jc-CH^) und 1,60
(3H, d, =CH-
I76O (ß-Lactarn C=O) cm"1
(Wasser): 258 nm (^=8087).
Natriumsalz der 3-Carbamoyloxymethyl-7-£P-2-/3-(2-methyl-2-butenoyl)-3-nie thy Iureido7-2-phenylacetamido}-3-CePhBm-^I-carbonsäure
0,5 g (0,9 mMol) des Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-7-{D-2-/3-(2-methyl-2-butenoyl)-3-methylureido7-2-phenylace'tamido}-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 10 ml Wasser und 25 ml einer Citrus-Acetylesterase-Enzym-Lösung gelöst und 18 Stunden bei 260C
gerührt, währenddessen der pH-Wert mittels automatischer Zugabe von 0,2-n Natriumhydroxidlösung auf 7,0 gehalten wird. Dann werden
3 g Natriumchlorid im Reaktionsgemisch gelöst, das daraufhin mit Ä'thylacetat überschichtet wird. Anschließend wird der pH-Wert mittels
5-n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
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7RR0151 - 29 -
wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,33 g (= 74,7 % der
Theorie) 3-Hydroxymethyl-7- £d-2-/3-(2-methyl-2-butenoyl)-3-methylureidq7-2-phenylacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure,
die in 20 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und dann unter Stickstoff und unter Rühren auf 5°C gekühlt werden. Dann tropft man
unter Stickstoff 0,13 ml (1,5 mMol) Chlorsulfonyl-isocyanat zu
Praktisch unmittelbar nach dem Zutropfen erhält man eine klare Lösung. Die Lösung wird 60 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt und dann
zur Trockne eingedampft. Die erhaltene gummiartige Substanz wird in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mittels 5-Ώ· Natriumhydroxidlösung
auf 1,5 eingestellt. Die wässrige Lösung (20 ml) wird mit 20 ml Äthylacetat überschichtet, und das Gemisch wird
18 Stunden bei 200C gerührt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,3 ml einer 2-n
Natrium-2-äthylhexanoatlösung in Methylisobutylketon behandelt.
Dann wird das Gemisch unter Rühren in 100 ml wasserfreien Äther gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter
vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das Natriumsalz der 3-Carbamoyloxymethyl-7-{D-2-/3-(2-methyl-2-butenoyl)-3-methylureido7-2-phenylacetamido|-3-cephem-4-carbonsäure.
Bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich nur eine Hauptkomponente bei Verwendung eines Gen isches von Chloroform, Aceton und Essigsäure
im Verhältnis 50 : 50 : 7 bei Rf=0,13 und eine Haupthemmzone
gegenüber Bacillus subtilis bei Rf=0,32 bei Verwendung eines
Gemisches von Butanol, Äthanol und Wasser im Verhältnis von 4:1:5 als obere Phase. Weitere Kenndaten stimmen mit denjenigen
einer authentischen Substanz überein.
609822/1063"
Claims (1)
- "7550151PatentansprücheCephalosporine der allgemeinen Formel II YV - CV: I- H H qN-CO-NH-CH-CO-NH ! · • \,C-N C- CH5OCONH9COOHin der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R einen organischen Rest mit.bis zu 20 Kohlenstoffatomen bebedeutet,ρ
R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für1 2die Benzylgruppe steht, wobei R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatomen einen 5-» 6- oder 7güedrigen Ring bilden können, undBr die Phenylgruppe darstellt, die durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, 2- oder 3-Thienylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis J Kohlenstoffatomen und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester.2. Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylaminorest mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,ein Aralkyl- oder Aralkenylrest, bei denen die Alkyl- bzw. Alkenylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen und die Arylreste609822/1063' . · 7550151Phenyl-, !Ehienyl-, Furyl-, Pyridyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten, wobei die Substituenten Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen sind, ferner ein Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl- oder substituierte Phenylgruppe, deren Substituenten Alkyl- oder Alkoxyreste mit Jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen sind, oder ein funktionell substituierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei der funktioneile Substituent ein Alkylthio- oder Alkoxyrest mit Jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenoxygruppe ist.3. Cephalosporine nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, W-Methylhep- ■ tyl-, n-Octyl-, C^iJ-Dimethyloctyl-, Prop-2-enyl-, 3-Methylprop-2-enyl-, l-Methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl-, Oct-2-enyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2- (2f-Methoxyphenyl)-äthenyl-, 2-(V -Nitrophenyl)-äthenyl-, 2-(3' ,4' ,5'-Trimethoxyphenyl)-äthenyl-, 2-(Pur-2f-yl)-enyl-, 3-Phenylpropyl-, l-Methyl-2-phenyläthenyl-, 4-Phenylbut-2-enyl-, 5-Phenylpent-2-enyl-, l-Methyl-5-phenylpent-2-enyl-, Methoxy-, Ä'thoxy-, n- oder sek.- oder tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylamino-/ Dimethylamino-, Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Chiorphenyl-,2-Ä"thoxyphenyl-, 3>i'-i5-Trimethoxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Methylphenyl- , 4-Methylphenyl-, Methoxymethyl-, Ä'thoxymethyl-,Methylthiomethyl- und die Phenoxymethylgruppe sowie die n- oder sek.-Propoxygruppe ist.4. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehendenρ Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R die Methyl-,609822/1063Äthyl- oder ;Be,nzylgruppe ist.? 5 R Π 1 5 15. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehenden --.'--.1 2Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R zusammen mit den -benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatomen eines der nachstehenden Ringsysteme bilden:(CH9)(CH?)N -(CHp)1N -wobei η eine Zahl von j5 bis 5 und m eine Zahl von 2 bis 4 istund R„ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyl- oder Alkylsulfoanylrest mit jeweils 1 bis J> Kohlenstoffatomen bedeutet.6. Cephalosporine nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß der Ring ein Imidazolidin-2-on-l-yl-, jJ-Acetylimidazolidin^-on-l-yl-, ^-Methylsulfonylimidazolidin^-on-l-yl- oder ein Hexahydroacetin-2-on-l-yl-Ring ist. ■7. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B die Phenyl-,8 0 9 8 2 2/1063. ■ ? R.R014-Hydroxyphenyl-, ^-Chlor-^hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Aminophenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexa-l^-dienyl-, Isopropyl- oder die Methylgruppe ist.8. Cephalosporine nach mindesteng einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauerstoffatom ist.9. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenstoffatom, an das der Rest Rr gebunden ist, die D-Konfiguration aufweist.10. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzes vorliegen.11. Cephalosporine nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, exf-Acetoxyäthyl-, o^-Acetoxybenzyl-, o<-Trimethylacetoxyäthyl-, Methoxycarb'onyloxymethyl-, oi-Methoxycarbonyloxyäthyl-, Phthalidyl- oder 5j6-Dimethoxyphthalidylesters vorliegen.12. ^-Carbamoyloxymethyl-Y-ZD-2-O-cinnamoyl-J-methylureido)-2-phenylacetamidq7-J5-cephenl-4-carbonsäure.15. 7-/Ö-2-(J-Benzoyl-J-methylureido)-S-phenylacetamido/^- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4--carbonsäure.14. 3~Carbamoyloxymethyl-7-fD-2-/5"0-phenylpropionyl)-3-methy1-609822/1063'? R R Π 1 B 1 - 34 -ureido/^-phenylacetamidol— 3-cephem-4-carbonsäure.15. 3-Carbamoyloxymethyl-7-i/D-2- (2-oxo-imidazolidinyl-carbonylamino)-2-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.16. 3-Carbamoyloxymethyl-7-jD-2-/3-(2-methyl-2-butenoyl)-3-methylureido7-2-phenylacetamidoj-3-cephem-4-carbonsäure.'17. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel II1 - 3 (II)R-C R^\ ( ■ H H sN -CO - NH - CH - CO - NH I '· • v. ι ι 2C-NC- CH9OCONHpCOOH12 3
in der Y, R , R und Br die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Salz, Ester oder Silyl-DerivatΗΗς
H2N j \/ νC-C »CH2 . (III)i ι ICO-N ,1C- CH0O.CONH / 2COOK609822/10 63in der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder 3-Steilung angibt und η den Wert 0 oder 1 hat, mit einem reaktionsfähigen N-acylierten Säurederivat der allgemeinenFormel IV -R1 Y\ ! (IV)N - CO - NH - CH - CO - OHR2in der Y, R , R und Έ? die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und in der reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein können, umsetzt oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Salz , Ester oder Silyl-Derivat(ν)H5N - CH - CO - NH - CH2 iiCO - NCH2C - CH2 - OCONH2COOHin der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder 5-Stellung angibt und R^ die bei der allgemeinen Bnormel IIangegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung derRv
allgemeinen Formel VI \ //N - COCl (VI)R2 609 8 2 2/1063 . .in der Y, R ,und R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder deren Salz, Ester oder Silyl-DerivatR1 YX/ R3 (O)n\ I H H Φ nN-CO-KH-CH-CO-NH J · S v/ C-C1 CH-C-N Je - CH2OH CCOOHin der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder1 2 3-Stellung angibt, η den Wert 0 oder 1 hat und Y, R , R und Br die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und in der reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-^NCO, in der R^ ein aus dem Umsetzungsprodukt mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII unter milden Bedingungen leicht abspaltbarer Rest ist, umsetzt und erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachfol genden Stufen durchführt:(d) Überführen des Δ -Isomeren in das ^A -Isomere,(e) Abspalten der Silylreste durch Alkoholyse oder Hydrolyse,(f) Reduzieren der SuIfoxidverbindung zur SuIfidverbindung,(g) Entfernen der Schutzgruppen an der Acylseitenkette und(h) Überführen eines Esters in die freie Säure oder deren Salz.98^/10l8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Cephalosporin nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.609822/1063
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