DE2211397A1

DE2211397A1 - Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2211397A1
Application number: DE19722211397
Authority: DE
Inventors: Luigi Mailand Bosisio Germano Palazzolo Milanese Paderno Dugnano Fregnan Gian Carlo Mailand Bernardi, (Italien)
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1971-03-13
Filing date: 1972-03-09
Publication date: 1972-09-21
Also published as: IE36207B1; CH567505A5; BE780473A; ES400683A1; AT322119B; AU461957B2; DK140479B; IE36207L; GB1333024A; DK140479C; IL38936A; FR2130140B1; NL7202845A; FR2130140A1; IL38936A0; JPS5133920B1; AU3987172A; DE2211397C3; US3966739A; NL159384B

Description

dr. W. Schalk· dipl.-inc.-P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEl N HOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

G 292 + a

Societä Farmaceutici Italia Largo Guido Donegani 1-2 Mailand 201 al / Italien

Neue Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ester des 1-Methyl-lumilysergol-10-methyläthers. mit der Formel:

j Z

N-CH,

in welcher R für 2-Furanoyl oder den Pyrrolrest der Formel:

steht, wpbei Y für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-S Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
FL Wasserstoff, Methyl oder eine Carbonylgruppe bedeutet;

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Rp für Wasserstoff, Methyl, Halogen oder eine Carbonylgruppe steht, vorausgesetzt, daß immer nur einer der Substituenten R* und R„ für eine Carbonylgruppe steht;

R₃ und R. für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Carboäthoxy stehen,

und auf die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer organischen Säure; die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

"Halogen"bedeutet in den obigen Definitionen Chlor, Brom, Fluor oder Jod; "Alkyl" steht vorzugsweise für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, -tert.-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, -Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl; und "Alkoxy" bedeutet u.a. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butyloxy, sek.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexoxy oder Isohexoxy.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen wesentliche pharmakologischa Wirksamkeiten als andrenolytische, hypotensive, sedative und antiserotoninische Heilmittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann Wie folgt dargestellt werden:

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.CH-OH

-CH,

A-SO₂-X

tertiäres Aminhalogenid

-CH

II

R-OM

CH OR

-CH,

III

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In der obigen Darstellung

bedeutet A niedrig Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; X steht für Chlor oder Brom;

R hat die oben genannte Bedeutung; und

M bedeutet Natrium oder Kalium.

In der US-Patentschrift 3 22B 943 ist ein Verfahren zur Herstellung der 1-Methyl-lumilysergol-IO-methylätherderivate nach dem folgenden Schema beschrieben:
■ CH-OH

CH--0-R'

'N-CH,

Chlorid oder Anhydrid einer Säure

wobei Π¹ für Acyl steht.

Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung einer wesentlichen Anzahl von Estern durch Verwendung unterschiedlicher Arten von Carbonsäuren. Es werden jedoch Schwierigkexten bei der Umwandlung von Säuren, die den Pyrrol- und Furankern enthalten, in die entsprechenden Chloride festgestellt, da sie gegenüber den üblichen Chlorierungsmittels (Phosphoroxychlorid und -pentachlorifcf, Thionylchlorid) besonders unstabil sind.

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Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten Ester herstellen kann, indem man ein Salz der gewünschten Carbonsäure mit 1,6-Dimethyl-10-methoxy~S-halogenmethylergolin umsetzt, wobei vorzugsweise das 8-Chlormethyl- oder B-Brommethylderivat verwendet wird.

In der Literatur (Czech.Chem.Commun. 34, 2819 (1969)) ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-B-chlormethylergolin beschrieben; es wurde jedoch bewiesen, dafl das i-Methyl-SB-hydroxymethyl-lD^-methoxyergolin unter den beschriebenen Bedingungen nicht das entsprechende Chlorderivat, sondern statt dessen teerartige Produkte liefert, deren UV-Spektren (Amax 352 rim) die Abwesenheit der Chromophorgruppe des Ergolins und die mögliche Anwesenheit eines Ergolens durch Entfernung der 10-Methoxygruppe unter Bildung einer olefinischen Bindung zeigen.

—Es wupde-nuo-gefunden, -daö -eine Hydroxylgruppe-leicht und inhohen-Ausbeuten durch ein Halogenatom ersetzt werden kann, wenn man 1,6-Dimethyl-IG-methoxy-8-hydroxymethylergolin mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfansäure, . wie.Tosyl- oder.-Mesylchlorid, in Anwesenheit von Pyridin und einer bestimmten Menge eines tertiären Aminchlorids, wie Pyridiniumchlorid, umsetzt. Die analogen Bromderivate erhält man durch Verwendung der Sulfonsäurebromidein Anwesenheit von Pyridiniumbromid.

Das so erhaltene Halogenderivat wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, gelöst und mit dem Salz der gewünschten Säure kondensiert; die Reaktion erfolgt innerhalb einer Dauer von 3-10 Stunden bei -einer Temperatur zwischen 40-150 C.

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Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer organischen Säure, wie Malein- oder Weinsäure, erhält man durch Reaktion der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung mit der gewünschten Säure in bekannter Weise.

Die adrenolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von Dihydroergotamin als Vergleichsverbindung getestet. Die Bestimmung wurde.mit isolierten Samenbläschen von Meerschweinchen in physiologischer Lösung durchgeführt. ' Tabelle 1 gibt die Konzentrationen, die 50 °/4 der Spasmogenwirkung von Adrenalin (IC₅₀) inhibieren.

Tabelle 1
Verbindung " IC₅₀

fmcg/ccm) 1-,6-Dimethyl-8ß-( 2* -pyrroyloxymethyl)-10fl(-methoxyergolin Q,

1,6-Dimethyl-8ß^^l-(N-methyl)-pyrroyldxymethyly^r-10^- '

-roetnoxyergolin ....._. .^u»^UUb

i.e-Dimethyl-aB-ta'-pyrroyloxymethylJ-IO^-methoxyergolin 0,005

!,e-DimethylBßfajSdimethyl^-pyrroyloxymethylJ-IOoC- ₅

methoxyergolin _n '

1,6-Dimethyl€ß-(3',S'-dimethyl-A'-bron^'-pyrroyloxymethyl)-· η 1

~ "!Oifc-methoxy ergolin '

1,6-Dimethyl-8ß-(3·,S'-dimethyl-A'-carbäthoxy^'-pyrroyloxymethyl)- , _Q

10^-methoxyergolin '

¹ ,a'jS'-trimethyl^'-pyrroyloxymethylj-IQ^- 0 01

mBthoxyergolinmaleat '

1,6-Dimethyl-8ß-(4'-methoxy-3¹-pyrroyloxymethyl)-10o(-methoxyergolin 0,1 1,6-Dimethyl-8fl-(2»-methyl-3¹-pyrroylDxymethyl)-10^«methoxyergolin Q,05 1,6-Dimethyl-8ß-(2^l,4^l-dimethyl-3^l-pyrroyloxymethyl)-10e(-methoxy- _n _nn Brgolin '

Dihydroergotarain 0,015

c ■

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Dieselbe Wirksamkeit wurde in vivo bei Ratten bestimmt. Tabelle 2 zeigt die IDc_n Dosen in mg/kg, die 50 °/_Q der lethalen Wirkungen von Adrenalin durch intravenöse Verabreichung (i.v.) und orale Verabreichung (os) der getesteten

Produkte verringern konnten.

Tabelle 2
Verbindung ' . *°50'

1_f6-Dimethyl-8ß-(2^t-pyrroyloxymethyl]-10i(-methoxyergolin

i.v.	DS	5
0,005	ο,
0,025	1	5
0,05	ο,	1
0,065	ο,

methoxyergolin
1,6^3imethyl-Bß-(3'-pyrroyloxymethyl)-10{(--methoxyergolin

1,6-Dimethyl-8ß-(3',S'-dimethyl-E'-pyrroyloxymethyl·}-10^-methoxyergolin .

ije-Dimethyl-Bß-ta· ,S'-dimethyl^'-brom^'-pyrroyloxymethyl)- . nc; 1Q<(-methoxyergolin >^{Ί U}'^ü

5,6~DimetHyl-8D-{3',S'-dimethyl-A'-carbäthoxy^'-pyrroyl- ^_Q ,. __ oxymethyl)-10o(-methaxyergolin ' '

10^-methoxyergolinmaleat

1,6-Dimethyl-8ß-(4^l-methoxy-3^l-pyrroyloxymethyl)-l0d{-methoxyergolin

1,6-Dimethyl-Bß-(2^l-methyl-3^l-pyrroyloxymethyl)-10_fl(-methoxyergolin

1,6-Dimethyl-Bß-(2' ,^-dimethyl-S'-pyrroyloxymethyl)-10of-methoxy ergolin

Dihydroergotamin ■

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

♦ ·

ο,	075	Ot
ο,	05	D,
ο,	1	0.
ο,	080	15

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Beispiel 1

1i6-0imethyl-8ß-(2'-pyrroyloxymethyl)-103(-methoxyergolin Zu einer auf 45 C. erhitzten Lösung aus 4,00 g1,6~Dimethyl-8B-hydroxymethyl-10ot-methaxyergolin und 6,00g Pyridiniutnchlorid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin wurden innerhalb von 20 Minuten 12,60g p-Toluolsulfonchlorid, in 50 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst, zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden auf 45-48°C. erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der in 200 ecm Chloroform gelöste Rückstand wurde mit IQ-p/oigem Natriumcarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum entfernt.

Der bräunliche Schaum wurde in Chloroform gelöst, durch eine kurze chromatographische Kolonne geleitet, die 15 g neutrales Aluminiumoxyd enthielt, und dann mit wenig Chloroform eluiert. Nach Eliminierung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Schaum, der sich durch Behandlung mit wenig Äther zuerst löste und dann sofort kristallisierte. Man erhielt 3,630 g weiße Kristalle von 1,6-0imethyl-8ß-chlormethyl-10(j(-methoxyergolin mit einem F. von 140-142°C.

Zu einer Lösung aus 0,501 g Pyrrol-2-carbonsäure in 30 ecm abs. Äthanol wurden 10,35 ecm Natriumäthylat in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann wurde -das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 45 ecm Dimethylsulfoxyd gelöste Natriumsalz und 0,960 g 1,6-Oim8thyl-8ß-chlormethyl-1O0(-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120 C. erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 450 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und vollständiger

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Entfernung des Lösungsmittels löste sich der in Äther aufgenommene Rückstand und kristallisierte sofort. Man erhielt 860 mg eines Produktes mit einem F.

von 225-227°C.

Beispiel

1_t6-Dimethyl-8ß-(3'-pyrroyloxymethyl)-10ek-methoxyergolin Gemäß-Beispiel-1 erhielt-man aus 0,501 g Pyrrol-3-carbonsäure und 0,960 g ije-Dimethyl-Bß-chlormethyl-IO^-methoxyergolin 0,770 g 1,6-0imethyl-8ß-(3'--pyrroyloxymethyl)-»10oC-methoxyergolin mit einem F. von 222-224 C.

Beispiel 3

1,6-Dimethyl-8ß-(3*,5'~dimethyl-2^t-pyrroyloxymethyl)-10o(-methQxyergolin Wie in Beispiel 1 erhielt man aus 0,525 g 3,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäure und 0,800 g 1,6-Dimethyl~8ß-chlormethyl-10^rmethDxyergolin 0,570 g 1,6-Dimethyl-ββ—{3',5"—dimethyl—2^l-pyrroyloxymethyl)-1Qfl^methoxyergQlin mit einem F. von 176-177°C.

Beispiel 4

1,6-Dimethyl-8ß-/2'-fN-methyl)-pyrroylQxymethyi/-10fl(-methoxyergDlin Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus 0,940 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure und 1,600 g 1,6-Dimethyl-8ß—chlormethyl-10o(-methoxyergolin 1,170 g 1,6-Dimethyl-8ß-/2'-(N-methyl)-pyrrayloxymethy^-1O0(-methoxyergolin mit einem F. von 80-82^DC.

Beispiel 5

1_l6-Dimethyl-8ß-(2'-furoyloxymethyl)-1Qo(-methoxyergolin Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus 0,615 g 2-Furancarbonsäure und 0,670 g 1,6-Dimethyl-8ß-chlormethyl-10ö(-methoxyergolin 0,912 g 1,6-Dimethyl-8ß~(2'-furoyloxymethyl)-10^-methoxyergolin mit einem F. von 141-143°C.

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Beispiel 6

1, B-Oimethyl-Bß-·/^' -(N-athylj-pyrroyloxymethylJ-IOX-methoxyergolin In eine Lösung aus 0,920 g N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure und 50 ecm abs. Äthanol wurden 17,20 ecm Natriumäthylat in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann wurde das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 85 ecm DimethylsulfDxyd gelöste Natriumsalz und 1,550 g 1,6-Dimethyl~8B-chlormethyllOi/'-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120 C. erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 550 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und Entfernung des gesamten Lösungsmittels würde der in Äther aufgenommende Rückstand gelöst und kristallisierte sofort. Man erhielt eine Ausbeute von Θ6 % eines Produktes mit einem F. von 70-?2°C.
Beispiel , 7

--1_/^Dimethyl~BB-ig^l-(N-rHbutyl)-pyrroyloxymethy3y-^10o(■^^methoxyergolinmaleat Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von N-n-Butylpyrrol-2-carbonsäure 1 ,S-Dimethyl-ßß-^¹ ~(N-n-butyl)-pyrroyloxymsthyl/-10ot-methoxyergolin, Dann wurde die Verbindung in mit Äther verdünntem Aceton gelöst und in einem molaren Verhältnis zu einer getrennt hergestellten ätherischen Malein-

(Molverhältnis 1:1)
säurelösung zugegeben/ Nach dem Abkühlen fiel das Salz in kristalliner Form in einer Ausbeute von 68 % mit einem F. von 86-88 C. aus.

Beispiel 8 \

1_t6-Dimethyl-8B-^'~(N~phenyl)-pyrroyloxymethyl7--109(-methoxyergolinmaleat Gemäß Beispiel 7 erhielt man unter Verwendung von N-PhBnylpyrrol-2-carbonsäure 1,6-Dimethyl-Eß-Zp;¹ -(N-phenyl) -pyrroyloxymethy^-lüty-methoxyergolinmaleat in 73-J)6iger Ausbeute mit einem F. von 90-92 C.

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Beispiel 9

1,6-Dimethyl-aB-D '-methyl-3' ,4' . 5' -tribrom-2' -pyrroy'loxymethyl7~10^- methoxyergolinmaleat

Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-3,4,5-tribrompyrrol-2-carbonsäure 116-Dimethyl-8ß-/3'-methyl-3«,4',5*-tribrom-2'-pyrroyloxymethy]U-10^-methoxyergQlinmaleat in 75-^p/dger Ausbeute mit einem F. von 125-130°C. ' .

Beispiel 10

1,6-0imethyl--Bß-/_1 '-methyl-3' ,4'-dibrom-2^t-pyrroyloxymethyiy-IO^-methoxyergolinmaleat

Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-3_f4-dibrompyrrol-2-carbonsäure .1,6-Dimethyl-8ß-^1 '-methyl-3¹,4'-dibrom-2¹ -pyrroyloxyinethy^r-4C^-methoxyergoiinmalBat an ea-P/oiger Ausbeute mit einem F. von 12O~122°C.
Beispiel 11

1,6-Dimethyl-Bß--^'-methyl-5'-brom-2'-pyrroyloxymethylJ-IQX-methoxyergolinmaleat

Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1-Methyl-5-brompyrrol»2-carbonsäure i.^imethyl^ß-^-methyl^S'^brtaiHS'.pyjTDyiD^^th^ methoxyergolinmaleat in 50-p/>iger Ausbeute mit einem F. von 115-118 C.

Beispiel 12

1_t6-Dimethyl-8ß-/3',4' _f 5'-trichlor-2'-pyrroyloxymethyi^lOo(-metnoxyergolin Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,4,5-Trichlorpyrrol-2- «arbonsMure -1,6-Dimethyl-8ß-/3' ,4' , 5' -trichlar-2¹ -pyrroyloxymethy^-IC^- -methoxyergolin in 47-^diger-Ausbeute mit einem F. von 2QQ-202°C.

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Beispiel 13

1,6-Dimethyl-Sß-^' >^ '-dichlor-2'-pyrroyloxymethyly-1C\/-methoxyergolin

# Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von S^-Dichlorpyrrol-S-carbonsäure 1,6-Dimethyl-Bß-/_3' _l4^l-dichlor~2'-pyrroylQxymethyl/-1Q_e(-methoxyergolin in 54-P/₃iger Ausbeute mit einem F. von 205-207 C.

Beispiel 14

1 _t6-Dimethyl-8ß-^5'-chlor-2'-pyrroyloxymethyl/-10₍j(-methoxyergalinrnaleat Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 5-Chlorpyrrol-2-carbonsäure 1,6-Dimethyl-oB-^5' -chlor-2¹-pyrroyloxymethyl/-10_e(-methaxyergolinmaleat in öO-J'/iiger Ausbeute mit einem F-. von 123-125 C.

Beispiel 15

I^-Dimethyl-Sß-,^' _>5'-dimethyl-4'-brom-2'-pyrroyloxymethyl_</'--1Qo(-methoxyergolin

Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,5-Dimethyl-4—brompyrrol-2-carbonsäure 1,ß-Dimethyl-ßß-ZS¹,5¹-dimethy1-4^l-brom-2'-pyrroyloxymethyl7-1Qj^-methaxyergrilin in 62-^p/oiger Ausbeute mit einem F. von 135-138^GC. Beispiel 16

methoxyergolin

Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2,4-Dimethyl-5-carbäthoxypyrrol-3-carbonsäure 1,ß-Dimethyl-ßß-^¹ _f4i-dimethyl-5'-carbäthoxy-3¹ pyrroyloxymethyl/—1Qj(-methoxyergolin in 46-%iger Ausbeute mit einem F. von

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Beispiel '

_t5'-dimethyl-4^t-carbäthoxy-2^l-pyrroy3-oxymethy37-10C>^·

methoxyergolin - ^ Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-carbäthoxy pyrrol-2-carbonsäure i oxymethyl/-1cyj-methoxyergolin in 54-J/oiger Ausbeute mit einem F. von 120-122°C.

Beispiel 18

1,6-Dirnethyl-8ß-/J',3' ,S'-tri methoxyergolinmaleat

Gemäß Beispiel 7 erhielt man durch Verwendung von 1,3,5-Trimethylpyrrol-2-carbonsäure 1 ,e-Dimethyl-Bfl-Zi'iS¹ ,S'-trimethyl^¹— pyrroyloxymethyl/-1Cfymethoxyergolinmaleat in ^i&^falger Ausbeute mit einem F. von 65-87 C.

Beispiel 1E5

y-S'-pyrroyloxymethyl7-1Q^-methoxyergolin

Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von A-Methoxypyrrol-S-carbonsäure 1,e^Dimethyl-eßT^'-methoxy-S'-pyrroyloxymethylJ-IQ^-niethoxyergolin in

49-P/d.ger Ausbeute mit einem F. von 214-216 C.

Beispiel 20

1, B-Oimethyl-BB-jg'-methyl-a' -pyrroylDxymethy^-IQ^-methoxyergolin Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2-Wlethylpyrrol-3-carbonsäure 1 ,e-Dimethyl-Bß-j^-methyl-S'-pyrroyloxymethyl^-IC^-methoxyergolin in 73-%iger Ausbeute mit einem F. von 232-234°C.

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Beispiel 2J

1,6-Dimethyl-Bß-^'_y4'-c^imsthyl-3'-pyrroylDxymethyl7-10oC-methoxyergolin Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2,4-Dimethylpyrrolr-3-carbonsäure 1,6-Dimethyl-Bß-^',4' -dimethyl-3¹ -pyrroyloxymethyiy-IQ.x-methoxyergolin in 57-^J'/oiger Ausbeute mit einem F. von 211-213°C.

Beispiel 22

1,6-Dimethyl-8ß -ffi-methoxy-2' ~pyrroyloxymethyl7-1Cb(--methoxyergolin Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 4-Methaxypyrrol-2-carbonsäure 1, e-Dimethyl-Bß-^p -methoxy-2¹ pyrroyloxymethyl/~10of-methoxyergolin in 63-^iger Ausbeute mit einem F. von 176-177 C.

-J

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Claims

Patentansprüche

1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

" ■ CH-OR ·

in welcher R für einen 2-Furanoylrest oder Pyrrolrest der Formel:

steht, wobei Y für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;

R₁ Wasserstoff, Methyl oder eine Carbonylgruppe bedeutet; Rp für Wasserstoff, Methyl, Halogen oder eine Carbonylgruppe steht, vorausgesetzt, daß immer nur einer der Substituenten R,, und R„ für eine Carbonylgruppe steht;

R₃ und R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Carbäthoxy bedeuten,

und den pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen mit einer organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-lumilysergol-10-methyläther mit dem Chlorid oder Biomid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure in Anwesenheit des Chlorids oder Brornids eine³ tertiären Amins umsetzt und das so erhaltene i-Methyl-Sß-halogenmethyl-IOdl-methoxyergolin für eine Dauer von 3-10 Stunden bei einer Temperatur von 40-150 C. in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Salz der gewünschten Carbonsäure umsetzt und die so gebildeten Produkte isoliert und reinigt oder in an sich bekannter Weise

- 16 in das Additionssalz einer organischen Säure umwandelt.

Z,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorid oder Bromid einer Aryl-" oder Alkylsulfonsäure Tosylchlorid, Tosylbroraid, Mesylchlorid oder Mesylbromid verwendet wird.

3.- Verfahren, nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polares aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet wird.

4,- Verbindung der Formel:

wobei der Rest R wie in Anspruch 1 definiert ist.

5.- 1,&-Oimethyl-8ß-/2^l-(N-methyl)-.pyrroyloxymethy37-10ö(-methoxyergolin und sein Maleat.

6,- 1,6-Dimethyl-BB-/3^l',5^l-dimethyl-2^l-pyrroyloxyn»ethyl7-1Q5f-«iethoxyergolin und sein Maleat.

7.- 1,6-Dimethyl-8ß-^^l-pyrroyloxymBthyl/-1C3of-methoxyergolin und sein Maleat. 8,- 1,6-0imethyl-8ß-/3^^l-pyrroyloxymethy^-1Q(t-m8thoxyergolin und eein Maleat. 9.- 1,6-0imethyl-8ß-^^l-furoyloxymethyl7-10<([-mQthoxyergolin und sein Maleat. 10.- ije^Dimethyl^ß^'-tN^thylJ-pyrroyloxymethyiJ-IC^-niBthoxyergolin und sein Maleat.

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11.- 1 ,ß-Dimethyiaß-^¹ -(N-n-butyl)-pyrroyloxymethy^-IC^-niethoxyergolin und sein Maleat.

.12,- 1 ,e-Dimethyl-SB-^'-fN-phenylJ-pyrroyloxymethylJ-IO^-methoxyBrgialin" und sein Maleat.

13.- 1,6-Oimethyl-8ß-^-methyl-3' ,4· ,5^l-tribrom-2^l-pyrroyloxymethyl7-10^- roethoxyergolin und sein Maleat.

14.- 1,6-Dimethyl-8ß--£T'-methyl--3^l _J4^l-dibrom-2^l-pyrroylaxymethyi7~1^/-methoxyergolin und sein Maleat.

15.- 1,6-Dimethyl-8ß-/J' -methyl-5¹ -bram-2¹ -pyrroylDxymethyiZ-ICJiji-methoxyergoLin und sein Maleat.

16,- 1,6-0imethyl-8ß-£3',4'j5'-trichlor-2^l-pyrroyloxymethyl7-1C^-methoxyergolin und sein Maleat.

17.- 1, e-Dimethyl-Sfl-Zs¹,4' -dichlor-2· -pyrroyloxymethyi7-■■10<f-methoxyergolin und sein Maleat.

18,- 1 ,o-Dimethyl-SB^o'-chlor^'-pyrroyloxymethyD^-IQ^-niethoxyergolin und sein Maleat.

19.— 1 ,ß-Oimethyl-Bß-^S¹,5^l-dimethyl-4^l-brom-2^l-pyrroylaxymethyl/-1C^~methoxyergolin und sein Maleat.

20,- 1,ß-Dimethyl-Bfl-/^¹,4'-dimethyl-S'-carbäthoxy-S'-pyrroyloxymethylT--iG^-methoxyergolin und sein Maleat.

21.- 1,6-Dimethyl-8ß-£3*,5·-dimethyl-4¹-carbäthoxy-2¹-pyrroyloxymethyl/-1üj(-niethoxyergolin und sein Maleat.

22,- 1,6-0imethyl-8ß-/T· _f3' _l5^l-trimethyl-2^l-pyrroyloxymethyl7-1l^-m8thDxyergolin und sein Maleat.

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~ 18 -

23,- 1,6-Dimethyl-8ß-^4^f-methoxy-3^l-pyrroyloxym8thyl7-10ö(rmBthoxyergolin und sein Maleat.

24.- 1,6-Dimethyl-8ß-^2^l-methyl-3^l-pyrroyloxymathyl7-10^-methoxyBrgolin und. sein Maleat.

25.- 1,6-Dimethyl-8ß-£2·_I4^l-dimethyl-3^l-pyrroyloxymethyi7-iq^-rnethoxyergolin

und sein Maleat. ι

26.- 1,6-0imethyl-8ß-/4' -methoxy-2¹ -pyrroylDxymethyiy-ICWl-tnethoxyergolin

und sein Maleat.

27.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5 bis 26.

. Der Patentanwalt;

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