DE2265169B2

DE2265169B2 - Vincaminsäureäthylester, Herstellungsverfahren und pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2265169B2
Application number: DE2265169A
Authority: DE
Inventors: Egon Dr. Karpati; Lajos Dr. Kisfaludy; Csaba Loerincz; Kalman Szasz; Laszlo Dr. Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1972-11-02
Publication date: 1978-06-22
Also published as: BG25515A3; JPS4856700A; DE2265138A1; BG22830A3; DE2265138B2; EG10707A; IN138719B; DK140552B; RO62453A; FR2158229A1; AT322118B; DE2265138C3; DE2265169C3; BE790837A; AU4717972A; SE402460B; DD101895A5; NL171584C; NL171584B; IL40457A

Description

Gegenstand der Erfindung ist der Vincaminsäureäthylester der Formel

H₅C₂OOC

HO

die Salze dieses Esters sowie ihr Herstellungsverfahren und pharmazeutische Mittel.

Verschiedene Derivate des Vincamins sowie verwandte Verbindungen, deren pharmakologische Wirkung der des Vincamins ähnlich ist, sind bekannt (ungarische Patentschriften 151225, 157 687 und 1 60 367).

Es wurde gefunden, daß der eburnaminartige, neue Alkaloidester mit der obigen Formel sowie die Salze dieses Esters im Vergleich zum Vincamin die Gehirngefäße in wesentlich höherem Maß erweitern.

Die pharmakologischen Charakteristika der neuen Verbindungen wurden mit denen des in der Pharmazie mit Erfolg angewandten Vincamins verglichen. Die Versuche wurden an narkotisierten Hunden, mit Wirkstoff-Dosen von 1,0 mg/kg durchgeführt. Der arterielle Blutdruck wurde in der linken arteria femoralis mit Hilfe eines Elektromanometers gemessen. Die Gehirnströmung (zweiseitige arteria carotis interna und zweiseitige arteria vertebralis) wurde mit einem auf

diesen angeordneten elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Aus diesen, kontinuierlich registrierten Parametern wurde der Kreislaufwiderstand des Gehirnadergebietes berechnet. Die Toxizität (LDw) wurde an Mäusen i. v. gemessen.

Die mit dem neuen Vincaminsäure-äthylester erhaltenen relativen, auf die entsprechenden Werte von Vincamin (Vincaminsäure-methylester) bezogenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

Vincaminsäureesteräthyl

Vincamin

1 Arterieller Blutdruck	1,4	1,0
2 Cerebrate Blutdurch	2,3	1,0
strömung
_2U 3 Cerebraler Gefä'ß-	1,7	1,0
widerstand
4 Toxizität, LD₅₀ (mg/kg)	46	80

Der erfindungsgemäße neue, pharmakologisch wirksame Vincaminsäure-äthylester wird derart hergestellt, daß man entweder

a) Vincaminsäure mit einem Äthylhalogenid oder mit Äthylsulfat umsetzt oder

b) Vincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators mit Äthanol verestert oder

c) Vincamin mit einem Alkalimetalläthylat zur Reaktion bringt oder

d) Vincaminsäure oder Vincamin mit einem Äthylester einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden

j5 Carbonsäure zur Reaktion bringt

und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen neuen Vincaminsäure-äthylester mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base in an ο sich bekannter Weise freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt.

Die Variante a) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit dem Äthylhalogenid durchgeführt, wobei als Reaktionsmedium wasserfreier Alkohol oder der Überschuß des an der Reaktion teilnehmenden entsprechenden Halogenids dient. Die Veresterung mit Äthylsulfat kann in wasserfreiem Alkohol oder Äther, in Aceton oder auch in wasserfreiem Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Esterbildung wird in jedem

,ο Falle durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß vorgenommen. Die Gewinnung des Esters in kristallinem Zustand geschieht durch Reinigung mittels Phasenaustausch. Dazu wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das konzentrierte Gemisch mit wäßriger Säure verdünnt, alkalisch gemacht, danach mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt und aus dem durch Eindampfen gewonnenen Rückstand dieser Lösung durch Umkristallisieren die Verbindung der allgemeinen Formel gewonnen.

Die Variante b) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel in Gegenwart des zur Veresterung benutzten Alkohols und'oder in wasserfreiem Benzol oder Toluol durchgeführt, wobei als alkalischer Katalysator Ammoniak beziehungsweise als saurer

b5 Katalysator z. B. Äthansulfonsäure zur Anwendung gelangt. Die Reaktion wird durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß durchgeführt, der gebildete Ester durch die weiter oben erläuterte Methode des

Phasenaustausches gereinigt.

Die Variante c) des Verfahrens wird zweckmäßig in einem unpolaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorteilhafterweise in Benzol, durchgeführt. Man läßt mit einem Alkalimetalläthylat, zweckmäßigerweise mit Natriumäthylat, durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß reagieren. Das erhaltene Produkt wird durch Phasenaustausch gereinigt.

Die Variante d) des Verfahrens wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zweckmäßigerweise in einem Alkohol oder im Überschuß des zum Verestern benutzten Esters, durchgeführt, im übrigen wird nach der Variante c) gearbeitet.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in Gestalt von mit den üblichen Streckmitteln hergestellten pharmazeutischen Präparaten in der Medizin angewendet werden. Als Streckmittel kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Betracht, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.

Die pharmazeutischen Mittel mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können gegebenenfalls sterilisiert werden. Außerdem können sie andere Hilfsstoffe, wie zur Beeinflussung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffersubstanzen sowie übliche Additive und Trägerstoffe enthalten.

Beispiel I

1 g (0,0029 Mol) Vincaminsäure und 0,11 g (0,0027 Mol) Natriumhydroxyd werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,35 g (0,0029 Mol) Äthylbromid versetzt und unter Rückfluß 2 Stunden gekocht. Aus der Lösung scheiden sich Kristalle ab. Die gebildeten Kristalle werden durch Zugabe von 0,01 g Natriumhydroxyd aufgelöst und neuerdings 0,10 g Äthylbromid in die Lösung gegeben. Nach abermals zweistündigem Kochen wird die Lösung gekühlt und bis zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, das im Laufe der Reaktion entstandene Natriumchlorid sowie die nicht umgesetzte Vincaminsäure durch Ausschütteln mit

100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung aus der Methylenchloridphase entfernt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft Der trockene Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst und bei einer Temperatur von 0—2° C ungefähr 10 Stunden lang zum Kristallisieren stehengelassen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol gereinigt; Ausbeute: 0,82 g Vincaminsäure-äthylester (82%). Das erhaltene Produkt ist dünn schichtchromatographisch einheitlich; F.244°C(Boetius);
[λ] ¹S = +63,6° (c = 1; Pyridin).
Analyse:

Berechnet: C 71,71, H 7,66, N 7,60%;
gefunden: C 72,03, H 8,28, N 7,47%.

Die Identität des Stoffes wird durch die im IR-Spektrum sichtbare Esterlinie bei 5,71 μ bewiesen.

Beispiel 2

1 g (0,0029 Mol) Vincaminsäure und 0,11 g (0,0027 Mol) Natriumhydroxyd werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure schwach angesäuert, dann unter Rückfluß gekocht. Die Bildung von Vincaminsäure-äthylester wird chromatographisch verfolgt. Nach lOstündigem Kochen wird die Lösung auf etwa 20 ml eingeengt, mit 500 ml destilliertem Wasser versetzt, und dann wird der pH-Wert der Lösung in einem Schütteltrichtel mit 5%iger Natronlauge auf den pH-Wert 8 gestellt. Das den gebildeten Niederschlag enthaltende Gemisch wird mit je 200 ml Dichlormethan fünfmal extrahiert, die organischen

j> Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst und bei 0—2°C kristallisiert. Als Produkt wird chromatographisch einheitlicher Vincaminsäure-äthylester erhalten; Ausbeute-40%; F.244°C(Boetius);
[<x] f = +63,6° (c = 1; in Pyridin).

Claims

Patentansprüche:
. Vincaminsäure-äthylesterder Formel

H₅C₂OOC

HO

sowie dessen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Vincaminsäure mit einem Äthylhalogenid oder mit Äthylsulfat umsetzt oder

b) Vincaminsäure in Gegenwart eines Katalysators mit Äthanol verestert oder

c) Vincamin mit einem Alkalimetalläthylat zur Reaktion bringt oder

d) Vincaminsäure oder Vincamin mit einem Äthylester einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure zur Reaktion bringt

und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Vincaminsäureäthylester mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz die Base in an sich bekannter Weise freisetzt und zu einem anderen Salz umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend einen oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.