DE2251684A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 6-acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thionen-(2) - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6-acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thionen-(2)Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Acyloximino-tetrahydro-1.3. 4-thiadiazin-thionen- (2) Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Acyloximinotetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thionen-(2), sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel.
- Es wurde gefunden, daß man die neuen 6-Acyloximino-tetrahydro-1 .304-thiadiazin-thione- (2) der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl oder Aralkylrest steht, R1 für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylarylrest, eine Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe steht, erhält, wenn man 6-Oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) der Formel in welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel X-CO-R2 III in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und x für Halogen oder die Alkyl-O-CO-O-Gruppe steht gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen etwa Oo und etwa 150°C umsetzt.
- Die 6-Acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin0thione-(2) der Formel I weisen starke antimikrobielle Eigenschaften aut.
- Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die Acylierung der 6-Otiminotetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) der Formel II unter den angegebenen Reaktionsbedingungen an der 6-Oximlaogruppe und nicht am Ringstickstoff erfolgt, weil man im Hinblick -auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß auch Acylierung am Ringstickstoff auftritt.
- Verwendet man 3-Methyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1 .3.4-thiadiazin-thion -(2) und Chlorkohlensäureäthylester als lusgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In den Formeln II und III enthalten die gegebenenfalls substituierten Alkylreste R und R2 vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Methyl-, Xthyl-, n.- und i.-Propyl-, n.-, i.- und t.-Butylrest genannt.
- Gegebenenfalls substituierte Aralkylreste R und R2 enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien Benzyl und Phenyläthyl genannt.
- Die gegebenenfalls substituierten Arylreste R1 und R2 enthalten vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Phenyl und Naphthyl genannt.
- Der gegebenenfalls substituierte Alkenylarylrest R2 enthält vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome im Alkenylteil und 6 oder 10 Kohlenstoffatome im Arylteil. Beiepielhaft seien Äthenylphenyl und Propenylphenyl genannt.
- Die gegebenenfalls substituierten Alkylreste R und R2, Arylreste R1 und R2, Aralkylreste R und R2 und der Älkenylarylrest R2 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Substituenten enthalten, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können Als Substituenten seien beispielhaft genannt: Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, äthyl, Methoxy, Äthoxy, Methylendioxy (-O-CH2-O-), Methylthio und Äthylthio, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor, NO2, CN, CF3, Carbalkoxy mit 2 bis 5, inebesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboäthoxy.
- Die Alkoxygruppe R2 enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy, n.- i.- und t.-Butoxy genannt.
- Die Dialkylaminogruppe R2 enthält gleiche oder verschiedene Alkylreste, die vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome Je Alkylteil enthalten. Beispielhaft seien Dimethylamino, Methyl-äthyl-amino, Xthyl-n.-butylamlno genannt.
- Als Acylaminogruppen R² stehen vorzugsweise solche der Formel wobei R³ für Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Ethyl steht und R4 für Cycloalkyl mit 9 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, oder für stickstoffhaltige über das Stickstoffatom gebundene gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder Hexamethylenimin steht.
- Halogen X bedeutet Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
- Alkyl der Alkyl-O-CO-O-Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Alkyl seien beispielhaft Methyl und Äthyl genannt.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) der Formel II sind bislang noch nicht bekannt, können aber hergestellt werden, indem man z.B. 1 Mol eines Hydrazins der Formel R-NH-NH2 IV in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit etwa 1,2 Mol Schwefelkohlenstoff und etwa 1,2 Mol einer Base, z.B. wäßrigem Ammoniak bei O bis 1OOC, z.B.
- bei 250C umsetzt und die erhaltene Zwischenverbindung gegebenenfalls nach der gemäß bekannten Methode erfolgten Isolierung mit einer Nitroverbindung der Formel R1-CH=CH-N02 V in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol umsetzt und anschließend das Reaktionagemisch z.B. mit Essigsäure bie zum pH-Wert 5 ansäuert und die erhaltene Verbindung der Formel II nach üblichen Methoden isoliert und reinigt, z.B. durch Verrühren des beim Ansäuern ausgefallenen Produktes mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Methylenchlorid und Umkristallisation z.B. aus Äthanol. Als Beispiele seien genannt: 3-Methyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-methyl-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(2-methyl-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-chlor-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(2-chlor-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(2.6-dichlor-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(2.3.6-trichlor-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-hydroxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-methoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(3.4-dimethoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(3.4.5-trimethoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro.1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-cyano-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(3.4-methylendioxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Methyl-5-(4-carbomethoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3 -n.-Butyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Äthyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-(ß-Cyanoäthyl)-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-(ß-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-Benzyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-n.-Butyl-5-(2.6-dichlor-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 3-(ß-Hydroxyäthyl)-5-(3.4.5-trimethoxy-phenyl)-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) Die als Ausgangsserbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind bekannt oder nach bekannten Methoden erhiltlich.
- Als Beispiele seien genannt: Acetylchlorid Acetylbromid Monochloracetylchlorid Propionylchlorid Benzoylchlorid 3.4.5-Trimethoxybenzoylchloria 2.6-Dichlorbenzoylchlorid Zimtsäurechlorid 2. 6-Dichlorzimtsäurechlorid Chlorkohlensäuremethylester Chlorkohleneäureäthylester Chlorkohlensäurepropyle s ter Chlorkohlensäure-n.-butylester Chlorkohlensäurephenyles ter Dimethylcarbamidsäurechlorid N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-carbamidsäurechlorid N-Methyl-N-piperidylcarbonyl-carbamidsäurechlorid Pyrokohlensäuredimethylester Pyrokohlensäurediäthylester Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril, niedere Dialkylketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Pyridin, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
- Die erfindungsgemäße Umsetzung wird gewöhnlich in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen vorgenommen. Als anorganische Basen kommen z.B. die Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calsiunhydroxid sowie Ammoniak in Frage. Vorzugsweise verwendet man organische Basen, z.B. heterocyclische Anine, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl- oder Arylamine und cyclische Amidine, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin und/oder 1,4-Diaza-bicyclo-S4,3,02-nonen-(5).
- Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 30° und 90°C durchgeführt.
- Die Umsetzung kann bei normalem oder auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei Normaldruck.
- Bei der Durchführung des erfindungsgemåßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 6-Oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) der Formel II, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 2 Mol des Acylierungsmittels der Formel III ein.
- Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I geschieht nach üblichen Methoden, z.B.
- durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Absaugen des ausgefallenen Niederschlages und Umkristallisation.
- Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 6-Acetoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Chloracetoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Propionyloximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Benzoyloximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-(2.6-Dichlorbenzoyloximino)-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-(3.4.5-Trimethoxybenzoyloximino)-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Cinnamoyloximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-(2.6-Dichlorcinnamoyloximino)-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carbomethoxyoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carbopropoxyoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carbobutoxyoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carbophenoxyoximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-methyl-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(2-chlor-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-chlor-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(2.6-dichlor-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-methoxy-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(3.4.5-trimethoxy-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-hydroxy-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-carbomethoxy-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-methyl-5-(4-cyano-phenyl)-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-n.-butyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-(ß-cyanoäthyl)-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-(ß-hydroxyäthyl)-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Carboäthoxyoximino-3-benzyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-Dimethylaminocarbonyloximino-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-(N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-aminocarbonyloximino)-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) 6-(N-Methyl-N-piperidylcarbonyl-aminocarbonyloximino)-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, z.B. Aeromonas liquefaciens, Clostridien, z.B. Clostridium botulinum, Clostridium tetani; aus der Familie der Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae, z.B. ßtreptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z.B. Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.
- Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Verhütung von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen, als auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.
- Die Verbindungen der Formel I können auch als Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen und Ceflügel usw., verwendet werden.
- Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamine und/ oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
- Die Vermischung mit dem Futter oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt gegebenenfalls in Form eines Praemix nach den üblichen Methoden.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bestehen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten, Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer.Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereltungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoff(e) neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und tiatriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) tietzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glyerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B.
- Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Poltyäthylenglykole oder Gemische der unter a) bis i) aufgefiihrten Stoffe.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-hlkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
- Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
- Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,'wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen-und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
- Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.E. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und sorbitanester, mikräkristalline Cellulose, hluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl,und süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa t),5 bis 95 Gewichtsprozenten der Cesamtmischung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 5 bis etwa 150, vorzugsweise 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in-Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
- Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und. zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert (d.Th. = der Theorie): Beispiel 1 25.3 g (0,1 Mol) 3-Methyl-5-phenyl-6-oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) werden in 333 ml Acetonitril und 16 g Pyridin gelöst. Dann tropft man 16 g Acetylchlorid zu und erhitzt 1 Stunde unter Riickrluß. Die Reaktionslösung wird mit 400 ml Wasser verrührt, wobei ein Öl ausfällt, das nach kurzer Zeit erstarrt. Man saugt ab, kristallisiert aus 250 ml Athanol um und isoliert 16,2 g (55 % d.Th.) farbloses 6-Acetotimino-3-methyl-5-phenyl-tetrabydro-1.3.4-thiadiazin-thion-(2) vom Schmelzpunkt 154-157°C.
- C12H13N3O2S2 (295,4) Ber.: C 48,79 EI 4,44 N 14,23 3 21,71 Gef. : C 49,4 H 4,7 N 14,1 5 21,4 Die in folgender Tabelle aufgeführten Beispiele 2 - 5 werden entaprechend der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellt.
Beisp. R²' Menge Acylierungsmittel Summenformel Elementaranalyse Nr. und Base pro Mol Aus- Fp. Ausbeute gangsverbindung der (°C) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. Formel II 2 -CH2Cl 1 Mol Chloracetyl- 192-194 17 C12H12CLN3O2S2 C 43,70 43,7 chlorid (Zers.) (329,8) H 3,67 3,9 1 Mol Pyridin 3 # 2 Mol Benzoylchlorid 172-174 71 C17H15N3O2S2 C 56,97 57,0 2 Mol Pyridin (357,4) H 4,23 4,2 N 11,76 11,6 S 17,94 17,9 OCH3 1 Mol 3.4.5-Trimethoxy- 4 #-OCH3 benzoylchlorid 194-196 65 C20H21N3O5S2 C 53,68 53,8 OCH3 1 Mol Pyridin (447,5) H 4,74 4,8 N 9,39 9,3 Cl 1 Mol 2,6-Dichlorzimt- 170-172 16 C19H15Cl2N3O2S2 5 -CH=CH-# säurechlorid (452,4) C 50,44 50,4 Cl 1 Mol Pyridin H 3,31 3,6 N 9,29 9,6 - Analog Beispiel 6 werden die Verbindungen der Beispiele 9 bis 20 erhalten.
Beispiel R' R¹' R²' Fp. Ausbeute Summenformel Elementaranalyse Nr. (°C) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. 9 CH3 # -OCH3 161-162 72 C12H13N3O3S2 C 46,28 46,3 (Zers.) (311,4) H 4,21 4,3 N 13,49 14,0 10 CH3 # -OC4H9(n) 159-160 88 C15H19N3O3S2 C 50,96 51,0 (Zers.) (353,5) H 5,42 5,4 N 11,89 11,9 11 CH3 # -O-# 144-146 57 C17H15N3O3S2 C 54,68 54,8 (Zers.) H 4,05 4,1 N 11,26 11,2 12 CH3 #-CH3 -OC2H5 152-153 42 C14H17N3O3S2 C 49,54 50,0 (Zers.) (339,4) H 5,05 5,1 N 12,38 12,8 13 CH3 # -OC2H5 172-174 C13H14ClN3O3S2 C 43,38 43,8 Cl (Zers.) 64 (359,9) H 3,92 4,3 N 11,67 11,7 Beispiel R' R¹' R²' Fp. Ausbeute Summenformel Elementaranalyse Nr. (°C) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. 14 CH3 #-OCH3 -OC2H5 130-132 57 C14H17N3O4S2 C 47,31 47,7 (355,4) H 4,82 5,0 N 11,82 11,8 15 CH3 #-OH -OC2H5 178-180 25 C13H15N3O4S2 C 45,74 45,8 (Zers.) (341,4) H 4,43 4,6 N 12,32 12,0 16 NC-CH2-CH2- # -OC2H5 121-122 36 C15H16N4O3S2 C 49,44 49,5 (364,4) H 4,43 4,6 N 15,37 15,4 17 #-CH2- # -OC2H5 122-123,5 41 C19H19N3O3S2 C 56,84 57,1 (401,5) H 4,77 4,8 N 10,47 10,5 18 CH3 # -N(CH3)2 123-123,5 66 C13H16N4O2S2 C 48,13 48,1 (Zers.) (324,4) H 4,97 5,1 N 17,27 17,1 O 9,87 10,5 S 19,70 19,9 Beispiel R' R¹' R²' Fp. Ausbeute Summenformel Elementaranalyse Nr. (°C) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. CH3 19 CH3 # -N-CO-# 139-141 60 C19H24N4O3S2 C 54,27 54,9 (Zers.) (420,6) H 5,76 6,1 N 13,33 13,5 CH3 20 CH3 # -N-CO-N# 167-169 20 C18H23N5O3S2 C 51,29 51,8 (Zers.) (421,5) H 5,50 5,5 N 16,62 16,5 - C10H11N3OS2 (253,3) Ber.: C 47,41 H 4,38 N 16,59 Gef.: C 47,3 H 4,4 N 16,6 Entsprechend der Vorschrift von Beispiel A wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel R" R¹" Fp.(°C) Ausbeute Summenformel Elementaranalyse (Zers.) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. B CH3-CH2-CH2-CH2- # 170-171 26 C13H17N3OS2 C 52,86 52,8 (295,4) H 5,78 5,8 N 14,23 14,1 C NC-CH2-CH2- # 195-197 25 C12H12N4OS2 C 49,30 50,1 (292,4) H 4,14 4,6 N 19,16 19,0 S 21,93 21,7 D HO-CH2-CH2- # 140-142 24 C11H13N3O2S2 C 46,62 47,0 (283,4) H 4,62 4,7 N 14,83 14,9 S 22,63 22,3 E #-CH2- # 188-190 15 C16H15N3OS2 C 58,33 57,9 (329,4) H 4,59 4,9 N 12,75 12,9 Beispiel R" R¹" Fp.(°C) Ausbeute Summenformel Elementaranalyse (Zers.) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. F CH3 #-CH3 214-215 68 C11H13N3OS2 C 49,41 49,5 (267,4) H 4,90 5,2 N 15,72 16,0 G CH3 #-Cl 213-215 44 C10H10ClN3OS2 C 41,73 42,1 (287,8) H 3,51 3,6 Cl 12,32 12,3 N 14,60 14,7 S 22,29 22,7 H CH3 # 184-185 52 C10H10ClN3OS2 C 41,73 41,9 Cl (287,8) H 3,51 3,6 Cl 12,32 12,4 N 14,60 14,6 Cl I CH3 # 218-220 45 C10H9Cl2N3OS2 C 37,28 37,3 Cl (322,2) H 2,81 2,7 Cl 22,01 22,0 N 13,04 13,1 S 19,91 20,2 Beispiel R" R¹" Fp.(°C) Ausbeute Summenformel Elementaranalyse (Zers.) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. Cl K CH3-CH2-CH2-CH2- # 213-215 5 C13H15Cl2N3OS2 C 42,78 43,0 Cl (364,3) H 4,15 4,3 L HO-CH2-CH2 Cl 211-212 19 C11H11Cl2N3O2S2 C 37,50 37,7 # (352,3) H 3,15 3,2 Cl N 11,93 12,1 Cl Cl M CH3- # 231-232 3 C10H8Cl3N3OS2 C 33,67 33,7 Cl (356,7) H 2,27 2,5 N CH3- #-OH 202-203 20 C10H11N3O2S2 C 44,60 44,8 (269,3) H 4,12 4,3 N 15,61 16,0 O CH3 #-OCH3 195-197 31 C11H13N3O2S2 C 46,62 46,8 (283,4) H 4,62 4,8 Beispiel R" R¹" Fp.(°C) Ausbeute Summenformel Elementaranalyse (Zers.) (% d.Th.) (Molgewicht) Ber. Gef. P CH3- #-OH 173-175 10 C11H13N3O3S2 C 44,12 44,5 OCH3 (299,4) H 4,38 5,0 N 14,03 14,1 Q CH3 #-OCH3 201-204 16 C12H15N3O3S2 C 45,98 46,4 OCH3 (313,4) H 4,83 5,0 N 13,41 13,4 R CH3 #-O 218-219 4 C11H11N3O3S2 C 44,43 44,6 O# (297,4) H 3,73 3,9 N 14,13 14,4 - Die antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I soll durch die folgenden in-vitro-Versuche demonstriert werden.
- Die Minimalen Hemmkonzentrationen wurden im Plattentest geprüft.
- Zusammensetzung des Nährmediuse, das im Plattentest verwendet wurde : Proteose Pepton 10 g Kalbfleischextrak;t 10 g Dextrose 2 g Kochsalz 3 g Dinatriunphosphat 2 la-Acetat 1 g Adeninsulfat 0,01 g Guaninhydrochlorid 0,01 g Uracil 0,01 g Xanthin 0,01 g Agar 12 g pH 7.4 Aqua dest. 1000 ml Die zu prüfenden Bakterien werden mit des Mährmedium und der ii Agar verteilten Prüfsubstanz in eine Petrischale gegossen.
- Die Anzahl der Bakterien betrigt 5000/10 11 Nährmedium. Die Koloniebildung wird nach 24 und 48 Stunden beurteilt. Die minimale Hemmkonzentration ist durch die Konzentration gegeben, bei der 0 - 10 Kolonien gebildet werden.
- Minimale Hemmkonzentration in #/ml Nährmedium
Verbdg. Strepto- Staphylo- Proteus vulgaris Klebsiella aus coccus coccus Beispiel W aureus 133 Nr. 1017 IV 63 8085 9 128 11 128 128 19 128 128 20 128 8 5 128 14 128 18 128 128 16 128 13 128 17 128 128
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. 6-Acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Aralkylrest steht, R1 für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenyl arylrest, eine Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine llcylaminogruppe steht.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 6-Acyloximino-tetrahydro-1 .3.4-thiadiazin-thionen-(2) der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Aralkylrest steht, R1 für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylarylrest, eine Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Oximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) der Formel in welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel X-CO-R² in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und 1 für Halogen oder die Alkyl-O-CO-O-Gruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen etwa 00 und etwa 1500C umsetzt.
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 6-Acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazinthion-(2)gemäß Anspruch 1..
- 4. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thione-(2) gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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|---|---|---|---|
| DE19722251684 DE2251684A1 (de) | 1972-10-21 | 1972-10-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thionen-(2) |
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| DE19722251684 DE2251684A1 (de) | 1972-10-21 | 1972-10-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-acyloximino-tetrahydro-1.3.4-thiadiazin-thionen-(2) |
Publications (1)
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ID=5859665
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| DE (1) | DE2251684A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4158732A (en) * | 1978-03-24 | 1979-06-19 | Chevron Research Company | Process for production of 2-substituted-imino-3-alkyl-tetrahydro-6H-1,3,4-thiadiazin-5-ones |
| MA59016A1 (fr) * | 2022-12-30 | 2024-06-28 | Université Ibn Tofail | Nouveaux composés hétérocycliques de type 1,3,4-thiadiazines pour le traitement du diabète de type 2 |
-
1972
- 1972-10-21 DE DE19722251684 patent/DE2251684A1/de active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4158732A (en) * | 1978-03-24 | 1979-06-19 | Chevron Research Company | Process for production of 2-substituted-imino-3-alkyl-tetrahydro-6H-1,3,4-thiadiazin-5-ones |
| MA59016A1 (fr) * | 2022-12-30 | 2024-06-28 | Université Ibn Tofail | Nouveaux composés hétérocycliques de type 1,3,4-thiadiazines pour le traitement du diabète de type 2 |
| MA59016B1 (fr) * | 2022-12-30 | 2024-09-30 | Université Ibn Tofail | Nouveaux composés hétérocycliques de type 1,3,4-thiadiazines pour le traitement du diabète de type 2 |
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