SU578005A3 - Способ получени сложных эфиров алкалоидов р да абурнамина или их солей - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ попучани  новых сложных эфиров алкалоидов р да эбурнами на и их солей. Эти соединени  могут быть представле ны следующей/формулой где Х У йредст(вГвл ют собой группу - или-С; - R - алкоксигруппа, с1)держаша  2-4 ат ма углерода, или аллилокси-, оксиэтоксиили гапогенэтоксигруппа. Известен способ попучени  сложных эф ров аповинкамина действием на аповинками новую кислоту гидроксилсодержащими соединени ми Б хлористом метилена в присутствии цициклогексилкарбодиимида Ij. Однако этот способ достаточно сложен ц имеет ограниченное применение из-за Высокой дегидратирующей активности дицик- йогексилкарбодиимида, в св зи с чем рннеприменим дл  получени  предлагаемых соединений . Новые сложные эфиры алкалоида указаг ной общей формулы синтезируют следующим образом. Аповннкаминовую кислоту или винкаминовую кислоту подвергают взаимодействию с алкипгалогенидом, содержащим 2-4 атома углерода, с алп лгалогенидом или с алкилгалогенрдом, замещённым галогеном или. гидроксипом.-, и при необходимости полученные такими способами новые алкалоидные сложные эфиры типа эбурнами-  а указанной общей формулы выдел ют в свободном виде или превращают в соответствующие соли с кислотой или в четвертичные соли взаимодействием с минеральной или ганической кислотой или с гапоидалкилом соответственно. Процесс ведут в среде пол рного органического-Растворител , например в этаноле, в присутст гн.лабытка этерифицирующего агента. Способ предпочтительно проводаУ следующим образом. Если реагентом  вп етс  ал- кипапкенип, замещенный апкипарапкип- или (эрипгапогенид, то в качестве реакционной среды испопьауют безводный спирт ипи избыток соответствующего гапоидпроизводного . В каждом из этих случаев этерификацию провод т при температуре кипени  реак ционной смеси с обратным хоподипьником в течение нескольких часов. Выдел ют криста пический сложный эфир с помощью фазообменной очистки, описанной далее. Реакционную смесь концентрируют при пониженном .давлении, концентрат разбавл ют водным раствором кислоты, водно-кислотную смесь подщелачивают, продукт экстрагируют органическим растворителем, органический раст вор упаривают и остаток перекристаллиаовы вают. Таким способом получают кристаллические соединени  указанной общей формулы Исходные соединени  известны. Можно исходить из оптически активных соединений а также из рацематов. Пример 1. Этиловый эфир винкаминовой кислоты. 1 г (О,ОО29 мопь) винкаминовой кисло ты и 0,11 г (О,ОО27 моль) Гидроокиси натри  раствор ют в 50 мл безводного эта нрпа. К раствору добавл ют. 0,35 г (О,О029 мопь) этипбромида и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 час. Во врем  этой операции из раствора начинает выпадать кристаллическое вещество. Полученные кристаллы раствор ют, добавл   О,О1 г гидроокиси натри . После этого в раствор ввод т еще 0,1О гэтилбромида и реакционную смесь снова кип т т с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждают и выпаривают досуха в вакууме растворитель. Остаток раствор ют в 300 мл метиленхлр рида и раствор экстрагируют 1ОО мл 5%ного водного раствора гидроокиси натри  дл  удалени  непрореагировавшей винкамино вой кислоты и бромистого натри , образова шегос  в реакции. Органический спой отдел ют и сушат над безводным карбонатом капи . Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раствор ют в 2О мл мета .;Нопа и раствор оставл ют, сто ть при примерно в течение10 час. Выделенный кристаллический продукт очищают перекристаллизацией избезводного этанола. Получают 0,82 г(75,90%) этилового эфира винкаминовой кислоты. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии (ТСХ продукт  вл етс  однородным, т. пп. {Бетиус),оС +63,6 (, пиридин ). Найдено,%: С 72,03; Н 8,28; N7,47. Вычис71ено,%: С 71,71; Н 7,66; N7,70. Структуру продукта идентифицируют по го ИК-спектру (сложноэфирна  св зь провл етс  при 5,71 мк). П р и м е р 2. Аллиловый эфир винкаиновой кислоты. 1 г (0,0029 моль) винкаминовой кисоты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокисТ натри  раствор ют в 120 мл безводного танола. раствору добавл ют 0,5 г (0,О041 моль) бромистого аллила и реакционнувэ смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 час. Образование аллилового эфира винкаминовой кислоты контролируют методом ТСХ. Когда п тно винкаминовой кислоты исчезнет, кип чение прекращают . Раствор охпаждают и выпаривают досуха. Сухой остаток раствор ют в 200мп 2%-ного. водного раствора серной кислоты и раствор дважды по 200 мп экстрагируют бензолом. рН отделенной водной фазы довод т до 8, добавл   водный раствор аммиака, после чего С71егка щелочной раствор 5 раз (по 20О мл) экстрагируют бензолом . Полученный органический раствор сущат над безводным карбонатом кали , фильтруют и выпаривают досуха. Сухой остаток раствор ют в Ю мл безводного этанола и полученный раствор оставл ют сто ть при О- 2 С примерно в течение 10ча$ Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из безводного этанола. Получают 0,84 г аппиповЬго эфира винкаминовой кислоты (75,6%). По данным анализа методом ТСХ выдел ют однородный продукт, т. пл. 23бС (Бётиус). Найдено,%: С 72,48; Н 7,40; N 7,41. Вычислено,%: С 72,60; Н 7,41;М7,39. Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирна  св зь про вл етс  при 5,72.мк). Пример. З. -Гидроксиэтипс вый эфир :винкаминовой кислоты. 1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и ОД1 г (0,0027 мопь) гидроокиси натри  суспендируют в 10 мл этипенхпорида, после чего твердые вещества раствор ют в реакционной среде при Нагревании. Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 час. Образование сложного эфира конт ррлируют методом ТСХ. Когда п тно, относ щеес  к винкаминовой кислоте, исчезает, кип чение прекращают. Раствор охпаждают и к нему добавл етс  5ОО мл 2%-ного водного раствора серной кислоты. рН кислого раствора довод т до 8, добавл   5%-ный водный раствор гидроокиси натри . Осадок отдел ют. Смесь 5 раз (по 2ОО мл) экстрагируют бензолом. Органический раствор отдел ют, сушат над безвгдным карбонатом

капи  и фипьтруют. Бензольный раствор выпаривают досуха и остаток перекрйстаггпнзовывают из 10 МП эфира. Эфирный раствор оставл ют сто ть в течение 10 час, после чего выпавшие, крисгаппы отфильтровывают

и перекристалпизовывают из безводного метанопа .

Получают 0,72 (64,2%)р - гидроксиэтилового эфира винкаминовой кислоты. По даным анализа методом ТСХ получают однородный продукт, т. пл. 171°С (Бётиус).

Найдена,%: С 69,28; Н 7,88; N7,58.

Вычислено,%: С 68,66; Н 7,36; N7,32

Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирна  св зь про вл етс  при 5,79 мк).

Пример 4.-Хлорэтиповый эфир винкаминовой кислоты.

1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и 0,11 г (О,ОО27 мопь) гидроокиси натри  раствор ют в 8О мл безводного этанола. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раствор ют в 4О мл безводного ацетонитрила и к полученному раствору добавл ют 20 м 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Образование эфира контролируют методом ТСХ. Когда п тно, относ щеес  к винкаминовой кислоте, исчезает, нагрева- ние прекращают. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и сухой остаток раствор ют в 2ОО мл 2%-ного водного растворр серной кисгюты. рН кислогораствора довод т до 8, добавл   5%.-ный водный раствор гидроокиси натри . Осадок отдел ют. Смесь 5 раз (по 2ОО мл) экстргируют бензолом и органический слой сушат над безводным карбонатом кали . Бензольный раствор фильтруют и фильтрат вы- пвривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаллийовывают из 10 мл эфира и полученные кристаллы снова перекристаллизовьшают из безводного метанола., , .

Получают 0,63 г (57,6%) хлорэтиловог эфира винкаминовой кислоты. По данным ТСХ получают однородный продукт т, пл. 218°С (Бётиус).

Найдено,%: С 65,21; Н 6,52; N 6,89.

Вычислено,%: С 65,58; Н 6,75; 6,95.

Структуру соединени  идентифицируют по его ИК -спектру (сложноэфирна  св зь идентифицируетс  при 5,72 мк).

П р и м е р 5. Этиловый аповинкаминовой кислоты.

1 г (0,ОО31 моль) аповинкаминовой кислоты и 0,17 г (0,ООЗ моль) гидроокиси кали  раствор ют в 80 мл безводного этанола, после чего к раствору добавл ют

0,4 г (0,ОО36 моль) этилбромида. Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 час. Реакцию контролируют методом ТСХ. Раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раствор ют в 500 мл 2%-ного водного раствора серной кислоты и раствор фильт .руют. рН фильтрата довод т до 8, добавл   5%-ный водный раствор гидроокиси натри . Выпадает небольшое количество осадка, который отдел ют. Смесь экстрагируют метиленхлоридом порци ми по 200 мл до отрицательной реакции Сейера в водной фазе. Органические фазы отдел ют, объедин ют, сушат над безводным карбонатом кали , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении . Сухой остаток раствор ют в 10 мл безводного этанола и раствор оставл ют дл  кристаллизации при О-2 С в течение 10 час. Получают 0,66 г этилового эфира аповинкаминовой кислоты (выход 66%). По данным анализа методом ТСХ получают однородный продукт, т. пл. 1.44° С (Бётиус).

Найдено,%: С 75,2О; Н 7,52; N.8,O2. Вычислено,%: С 75,4О; Н 7,48;, N 7,99 Структуру соединени  идектифицируют по его ИК-спектру (сложноэфирна  св зь про вл етс  при 5,75 мк).

Пример 6. Бутиловый эфир аповинкаминовой кислоты.

1 г (О,ОО31 моль аповинкаминовой кислоты и 0,12 г (О,ООЗ моль) гидроокиси натри  раствор ют в 80 мл безводного спирта, после чего к раствору добавл ют 0,5 г (О,ООЗ моль) бромистого бутила . Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 4 чад- Реакцию конт ролируют методом ТСХ. -После окончани  реакции раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раствор ют в 5ОО мл 2%-ного водного раствора серной кислоты и рН водного раствора довод т до 8, добавл   5%-ный водный раствор гидроокиси нагри . Полученный щелочной раствор 5 раз (по 2ООмп экстрагируют бензолом. Бензольные растворы объедин ют, сушат над безводным карбонатом кали , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаллизовьшают из 1О мл эфире. Образовавшеес  кристаллическое вещество снова перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,98 г (58,3%) бутилового эфира аповинкаминовой кислоты. По данным анализа методом ТСХ продукт однороден, т. пл. 175С (разложение, Бётиус).

Найдено,%: С 76,18; Н 7,83; N 7,39.

Вычислено,%: С 76,15; Н 7,99; N7,40.