DE2261914A1

DE2261914A1 - Neue amino-phenyl-aethanolamine und deren oxazolidine

Info

Publication number: DE2261914A1
Application number: DE19722261914
Authority: DE
Inventors: Guenther Dr Engelhardt; Johannes Dipl-Chem Dr Keck; Gerd Dipl-Chem Dr Krueger; Klaus Dipl-Chem Dr Noll; Helmut Dipl-Chem Dr Pieper
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1972-12-18
Publication date: 1974-06-27
Also published as: BE808743A; JPS5827271B2; DE2261914C3; DE2261914B2; IT7950996A0; JPS55147268A; ZA739517B

Description

Neue Amino-phenyl-äthanolamine und deren Oxäzolidine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.sind neue Amino-phenyläthanolamine der allgemeinen Formel I) deren Oxazolidine der allgemeinen Formel Ia, und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und Ia mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Ilerstellung.
In den obigen allgemeinen Formeln I und Ia bedeutet R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoffatom, Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und Ia besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere 52-mimetische und/oder A blockierende Wirkungen, wobei äe nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Reduktion eines Acetophenons der allgemeinen Formel II, in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol, äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff und bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wird jedoch vorzugsweise mit Natriumborhydrid und bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei Verwendung eines reaktionsfähigeren komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid und gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen können die bei der Definition des Restes R2 erwähnten Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppen gleichzeitig mitreduziert werden.
Führt man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Tierkohle durch, so können die bei der Definition der Reste R3 und/ oder R erwähnten Alkenyl- oder Alkinylreste in die entsprechenden Alkylreste übergeführt, und/oder die erwähnten Benzylreste hydrogenolytisch abgespalten werden.
b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 mit Ausnahme der Alkinyl- und Alkenylreste wie eingangs definiert sind und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt: Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R2 bis R mit Ausnahme der Alkenyl- und Alkinylreste wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Chlor, Brom oder Phenyljoddichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50 bis 100 zeiger Essigsäure oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500 C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III, welche als Base oder auch als Salz, z.B. als Monohydrochlorid oder Dihydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer ueberschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder es kann gewünschtenfalls Uber die Base weiter gereinigt werden.
c.) Abspaltung, eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb, in denen R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und Y einen beliebigen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrolytisch, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder Natronlauge bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, IVa oder IVb R2 eine Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe, so können diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.
Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Salzsäure und bei Raumtemperatur.
Bei der Umsetzung können die bei der Definition der Reste R3 und/oder R4 erwähnten Alkenyl- oder Alkinylreste gleichzeitig in die entsprechenden Alkylreste hergeführt werden.
d.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt: Enthalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R2 bis R wie eingangs definiert sind und ISal ein Chlor-, Brom oder Jodatom darstellt Die Enthalogenierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel und zweckmäßigerweise entweder mit Triphenylphosphin in Benzol oder mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Rydrierungskatalysators. Je nach dem verwendeten Katalysator wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C, und bei Normaldruck oder m-R;ßigem Uberdruck durchgefilhrt, bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel V R3 und/oder R4 einen Alkenyl- oder Alkinylrest, so können diese bei der hydrogenolytischen Enthalogenierung zu den entsprechenden Alkylresten hydriert, und/oder einen Benzylrest, so kann dieser gleichz-eitig hydrogenolytisch abgespalten werden.
e.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Aminomethylgrüppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Reduktionsmittel und anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, vorzugsweise durch Reduktion mit Natrium in Pentylalkohol bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, und die anschließende- Hydrolyse des so gebildeten 1,2,,4-Tetrahydro-chinazolins, welches nicht isoliert zu werden braucht, erfolgt vorzugsweise mittels Salzsäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur der verwendeten Salzsäure.
Erhält man gemäß den Verfahren a) bis e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyangruppe darstellt, so kann diese in die entsprechende Carbamoyl- oder Carboxylverbindung der allgemeinen Formel I mittels Hydrolyse übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese gew£lnschtenfalls mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VII, R5 - CHO (VII) in der R5 wie eingangs definiert ist, in ein entsprechendes Oxazolidin der allgemeinen Formel Ia Ubergeführt werden.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Athanol, Benzol, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer-(II)-sulfat, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch am Wasserabscheider in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durchgeffihrt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Aquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich nach Ublichen Verfahren herstellen, z.B.
durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-acetophenone mit den entsprechenden Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, IVa, IVb und V erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-acetophenone mit den entsprechenden Aminen und anschließende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Aminoacetylchinazoline mit Natriumborhydrid. Die bei den Verfahren a)-e) verwendeten Ausgangsprodukte der Formeln II - VI brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt werden, sie können auch zweckmäßigerweise als Rohprodukte verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ß2-mimetische und/oder ß1-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = 1-(4 Amino-3-brom-5-fluor-phenyl) 2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid, B = 5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidindihydrochlorid, C = 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2--cyclopropylamino-Sthanolhydrochlorid, D = 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid, E = 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid, F = 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol-hydrobromid, G = 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlori-d, H = 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid, I = 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und J = 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid auf ihre Wirkung auf die R-Rezeptoren untersucht: Die ß2-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v. Gabe von 20 γ/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i.v.- Applikation geprUft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt: Substanz ß2-mimetische Wirkung Wirkungsdauer n1 n2 ED50Y/kg i.v. in Minuten A 9 5 8,3 >150 B 5 4 6,7 >110 C 5 4 24,0 )50 D 5 4 19,0 >120 E 6 3 18,0 >80 G 10 5 19,5 > 130 H 5 5 6,8 >125 I 11 4 0,20 >95 J 5 4 11,8 > 40 n1 = Anzahl der Tiere/Dosis n2 = Anzahl der Dosen Die ß1-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 t/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprilft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalinsulfat-bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen, von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD50, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Substanz Wirkung auf die ß1-Rezeptoren LD50 mg/kg i.v.
n1 n2 ED50 γ/kg i.v.
A 3 5 18,5 34,5 B - - - 27,2 C 4 5 14,0 57,0 D 4 11 5 8,0 35,1 11 5 5 13,5 69,2 F 3 5 35,0 G -5 5 11,5 36,5 H - - - 36,3 1 5 5 0,74 60,0 J - - - 67,0 n1 = Anzahl der Tiere/Dosis n2 = Anzahl der Dosen Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten.
Hierbei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100y,vorzugsweis'e jedoch 5 bis Die'nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-diSthylamino-Sthanol 3,4 g 4'-Amino-3'-brom-2-diäthylamino-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid werden in 20 ml Methanol gelöst. Unter Rühren gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 570 mg Natriumborhydrid in 5 ml Wasser zu. Durch gleichzeitiges Zutropfen von 3n Salzsäure wird der pH-Wert zwischen pH 3 und pH 6 eingestellt. Nach beendeter Zugabe der Natriumborhydrid-Lösung läßt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Anschließend setzt man so lange 3n Salzsäure zu, bis plI 1 erreicht ist. Die salzsaure Lösung wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden verworfen.
Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Es bleibt ein farbloses öl zurück, das in Essigsäureäthylester gelöst wird. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abgesaugt und in Wasser gelöst wird. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumsulfat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein farbloses öl zurück.
Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3): 0,85 - 1,2 ppm Triplett /6 Protonen, N(CH2-Cli3)2/, 2,4 - 2,9 ppm Multiplett 56 Protonen, N(CH2-)32, 4,15 ppm Singulett (2 Protonen, NH2), 4,4 - 4,7 ppm Multiplett (1 Proton, CH), 4,85 ppm Singulett (1 Proton, OH), 6,9 -7,4 ppm Multiplett (2 aromatische Protonen).
Beispiel 2 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol-hydrochlorid 80 g 4'-Amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5t-trifluormethylacetophenon-hydrochlorid (Zersetzung zwischen 223 und 231°C) werden in 500 ml Methanol gelöst und auf -15°C abgekühlt. Unter Rühren trägt man im Laufe einer Stunde portionsweise 9,5 g Natriumborhydrid ein, wobei man die Temperatur auf -5 bis -150C hält. Nach einer weiteren Stunde bei 50C säuert man mit 2n Salzsäure an und entfernt das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 2n Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und versetzt mit 50 ml 4,5n Salzsäure in Isopropanol.
Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Substanz wird abgesaugt und mit Essigester und Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 205-2070C (Zers.).
Durch Konzentrieren der Mutterlauge läßt sich weitere Substanz gewinnen. 1 Beispiel 3 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol-hydrochlorid 15,2 g 4' -Amino-3-1-brom-5 -cyan-2-dimethylamino-acetophenon Äaerden in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser versetzt. Man läßt über Nacht stehen, zerstört noch vorhandenes Natriumborhydrid- durch Ansäuern mit Salzsäure, dampft das Methanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert dreimal mit je ca. 150 ml Chloroform, wäscht die Chloroformlösung, zweimal mit wenig Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Äthanol auf und säuert mit alkoholischer Salzsäure schwach an, worauf das l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol-hydrochlorid auskristallisiert. Man kristallisiert aus Äthanol um.
Schmelzpunkt: 187-1900C.
Beispiel 4 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol-hydrochlorid 0,37 g 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol-hydrobromid und 0,2 ml Pyridin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man fügt 0,3 g Phenyljoddichlorid hinzu, hält 2 Stunden bei der genannten Temperatur und versetzt nochmals mit 0,1 g Phenyljoddichlorid. Nach 20 Stunden bei etwa 4OC dampft man die Lösung ein, verteilt zwischen Essigester und Wasser, stellt den wäßrigen Auszug mit 2n Ammoniak alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einigen Tropfen 4n Salzsäure in Isopropanol versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid der obengenannten Verbindung wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 176-178°C (Zers.).
Beispiel 5 1-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol dihydrochlorid 2,6 g t-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanolhyjrochlorid werden in 90 ml 50%iger Essigsäure gelöst und bei 0-5° mit 1,6 g Brom, gelöst in 5 ml Eisessig und 1 ml Wasser, versetzt. Nach 15 Minuten wird nicht verbrauchtes Brom mit Natriumhydrogensulfit zerstört. Man verdünnt mit Wasser und entfernt unlösliche Nebenprodukte durch Filtration über Kohle. Das Filtrat wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die so erhaltene ölige Base wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure deutlich angesSuert. Man engt im Vakuum etwas ein, kühlt, saugt das zu i- ( 1-('1-Amino-3-brom-5-methyl -phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-dihydrochlorid ab und kristallisiert aus Isopropanol/Äther um.
Schmelzpunkt: ab 148°C Zersetzung.
Beispiel 6 1-(4-Amino-5-brom-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol 2,0 g 1-(4-Amino-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol werden in 18 ml Eisessig und 2ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 1,3 g Brom versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2n Ammoniak alkalisch gestellt und viermal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase engt man nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule mitÄthanol als Eluens. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand kristallisiert nach längerem Stehen unter Äther.
Schmelzpunkt: 121-1240C.
Beispiel 7 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol 5,05 g 1"(4-Acetylamino-3--trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylt amino-äthanol-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 mol Äthanol und 50 ml 4n Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man vertreibt das Äthanol im Vakuum und saugt das ausgefallene Kristallisat ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Wasser beträgt der Schmelzpunkt 145-1470C.
Zur Uberführung in das Monohydrochlorid löst man in der berechneten Menge In Salzsäure, bringt im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den festen-Rückstand aus Isopropanol/Ather um.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172-1740C (Zers.).
Beispiel 8 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol 0,5 g 1-(4-Acetylamino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tN-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol (Schmelzpunkt: 98-100°C) werden in einem Gemisch aus 10 ml Ethanol und 10 ml 4n Natronlauge 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Äthanol im Vakuum ab und zieht die wäßrige Phase mit Essigester aus. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedunstet. Der ölige Rückstand ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Silicagel; Chloroform:Methanol = 19:1.
Rf-Wert : Lj).
Beispiel 9 1-(4-Amino-3-carboxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-athanol 0,3 g 1-t4-Acetylamino-3-carboxy-phenyl)-2-tert.-butylamiñoäthanol werden in 6 ml Athanol gelöst und mit 4 ml konz. Salzsäure versetzt. Man erwärmt 40 Minuten auf 700C, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform:Methanol = 3:2 als Elutionsmittel. Man erhält 1-(4-Amino-3-carboxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol, dessen Struktur durch das Kernresonanzspektrum (CD3OD) gesichert wurde: 1,4 ppm Singulett /9 Protonen, C(CH3)3X, 3,3 ppm Multiplett (2 Protonen, CIT2), 4,5 ppm Multiplett (1 Proton, CH), 6,8 - 7,8 ppm Multiplett (3 aromatische Protonen).
Beispiel 10 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol 0,45 g 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-(tI-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol werden in einer Hydrierbirne in 10 ml Methanol und 1,4 ml in Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 50 mg Palladium/Kohle-Katalysator (10 %) bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Man trennt vom Katalysator durch Filtrieren, dampft die Lösung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und 2n Ammoniak. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt: 145-147°C.
Beispiel 11 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid 0,76 g 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol werden in einer Hydrierbirne in 20 ml Methanol und 1,95 ml In Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 80'mg Palladium/Kohle-Katalysator (10 %) bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Man bricht die Hydrierung ab, entfernt den Katalysator durch Filtrieren und bringt das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Den öligen Eindanpfrückstand reinigt man über eine Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Chloroform:Methanol:konz.
Ammoniak = 80:20:1 als LAufmittel. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die zurückbleibende, kristallisierte Base der gewünschten Verbindung wird mit der berechneten Menge 1,07 n Salzsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt und aus Essigester/Ather umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 205-2079C (Zers.) Beispiel 12 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanoldihydrochlorid 0,7 g 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol und 0,92 ml 2n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 50 mg Palladium auf Kohle (10 %) hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 41 Nml Wasserstoff unterbrochen; man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von Ather als Dihydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: ab 95°C (Zersetzung).
Beispiel 13 1-(4-Amino-3-methoxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol 8,5 g 1-(4-Amino-3-methoxy-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol werden in 150 ml Methanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Diese Lösung wird mit 1 g Palladium auf Kohle (10 %) versetzt und in einer Schüttelente bei Raumtemperatur und Atmospharendruck so lange hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Absaugen des Katalysators wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Die farblosen Kristalle des erhaltenen Hydrochlorids der gewünschten Substanz schmelzen bei 174-1760C (Zers.).
Beispiel tla 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanoldihydrochlorid 4,1 g 1- mino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl) 2-cyclopropylamino-äthanol werden in einer Hydrierbirne in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 G Palladiumoxid/Bariumsulfat-Katalysator (5 %) versetzt. Man hydriert bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert vom Katalysator ab und bringt das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2n Ammoniak alkalisch gestellt, und die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft erneut ein. Den festen Rückstand löst man in Isopropanol und versetzt die Lösung mit 2 Äquivalenten 4n Salzsäure in Isopropanol. Das auskristallisierte Dihydrochlorid der genannten Verbindung wird abgesaugt und mit Isopropanol und Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 141,5 - 1420C (Zers.).
Beispiel 15 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-Sthanolhydrobromid 5 g 1-(4-Amino-3 brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol-hydrochlorid werden zwischen Essigester und 2n Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende Base löst man in 100 ml Methanol in einer ilydrierbirne, versetzt mit 2,5 g Palladiumoxid/Bariumsulfat-Katalysator (5 %) und hydriert bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren dampft man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol um. Das erhaltene Hydrobromid der genannten Verbindung schmilzt bei 174-175°C (Zers.).
Beispiel 16 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol 4,5 g 1-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-amino-äthanol werden in 100 ml Methanol und 11,6 ml 2n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 250 mg Palladium auf Kohle (5 t) hydriert.
Nach Aufnahme von 315 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt; diese wird mit Chloroform extrahiert und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält die Base vom Schmelzpunkt 96-980C und daraus das Dihydrochlorid, das sich ab 145 C zersetzt.
Beispiel 17 1-(4-Amino-3-aminomethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Man löst 2,0 g 6-(2-tert.-Butylamino-1-hydroxy-äthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-chinazolin in 80 ml Pentylalkohol, versetzt innerhalb einer Stunde portionsweise mit 7,5 g Natrium und erhitzt nach einer weiteren halben Stunde langsam zum Sieden. Nach fünfstündigem Kochen wird die Lösung abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt.
Dann werden 60 ml konzentrierte Salzsäure hinzugetropft, das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und dann zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die saure Phase wird mit iOn Natronlauge alkalisch gestellt, die Base mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt reinigt man säulenchromatographisch über Kieselgel mit Methanol:Chloroform (2:1)..
Nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man Amino-3-aminomethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol als amorphe Substanz.
Elementaranalyse: C131123N30 (237,34) Ber. : C 65,78 H 9,76 N 17,70 Gef.: 65,50 9,61 17,58 Beispiel 18 1-(4-Amino-3-brom-5-carbamoyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol 2 g 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol werden 4 Stunden mit einer Lösung von 5 g aJatriumhydroxyd in 120 ml 50%igem Ethanol gekocht. Man destilliert das Äthanol ab, verdünnt die verbleibende wässrige Lösung mit 100 ml Wasser und extrahiert 3 mal mit Chloroform. Die Chioroformlösung wird fieber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird fest und dann aus Chloroform umkristallisiert.
Schmelzpunkt: ab 93°C (Zers.).
Beispiel 19 4-Amino-3-brom-5-carboxy-phenyl)-2-dimethylamino-Sthanol 2 g 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol werden 4 Stunden mit einer Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 120 ml 50%igem Äthanol gekocht. Man destilliert das Äthanol ab, verdünnt die verbleibende wässrige Lösung mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die wässrige Phase wird neutralisiert, zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird mit Äthanol behandelt, abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand wieder mit Athanol behandelt und abfiltriert. Beim Eindampfen des letzten Filtrats verbleibt ein Rückstand von -1-4-Amino-3-brom-5-carboxy-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol, der bei 240-250°C (Zers.) schmilzt und dessen Struktur durch sein IR- und W-Spektrum sichergestellt wurde: IR (KBr): C00 bei 1620-cm NR+ bei 2000 -3500 cm 1, UV (Äthanol): Maxima bei 220 und 330 - 340-nm, Schulter bei 250 nm.
Beispiel 20 5-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-tert.-butyl-1,3-oxazolidin 1,35 g 1-(4-Amino-3-chlor 5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol werden in ,30 ml Benzol gelöst und mit 1,2 ml 40%iger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Man engt bei Normaldruck auf das halbe Volumen ein, versetzt mit etwa 35 ml Benzol und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Dann gibt man weitere 1)5 ml Formaldehydlösung hinzu und wiederholt das beschriebene Verfahren noch drei Mal. Man bringt im-Vakuum zur Trockne, löst in Äther und filtriert von einigen unlöslichen Flocken ab. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure schwach sauer gestellt und das ausgefallene Produkt durch Reiben kristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert aus Aceton/Äther um. Das erhaltene Hydrochlorid der oben genannten Verbindung schmilzt bei 165-165 C (Zers.).
Beispiel 21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196r1970C .(Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-tert.-butylamino-3' -fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 22 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt; des Hydrochlorids: 207-2080C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5' -fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1 Beispiel 23 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177-1780C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-cyclobutylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhybrid analog Beispiel 2.
Beispiel 24 1-( 4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157-158°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 25 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196-1970C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol-hydrochlorid und katalytisch erregtem Wasserstoff analog Beispiel 13.
Beispiel 26 2-Äthylamino-1- ( 4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-1880C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Äthylamino-4'-amino-31-chlor-5'-fluor-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 27 1- ( 4-Amino- 3-chlor- 5-fluor-phenyl) -2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 152-1540C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4-'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-isopropylaniino-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 28 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175-177°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-cyclopropylamino-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 29 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-2080C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 30 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187-1880C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 31 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-pr~pylamino7-i:thal?ol Schmelzpunkt des T-3ydrochlorids: 119-121°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 32 i-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-dimethylainino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208-2100C (Zers.).
Hergestellt nach Vrrfahren a) aus ll'-Amino-3'-chlor-2-dimethylamino-5'-fluor-acc ophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 33 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt: 39-41°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-diäthylamino-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 34 2-Äthylamino-1-(4-amino-3-bröm-5-fluor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-1690C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Athylamino-4'-amino-3'-brom-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beisiel 35 1- ( 4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl ) -2-is-opropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 171-173°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3 T -brom-5'-fluor-2-isopropylamino-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 36 1- ( 4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl ) -2-cyclopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-1870C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-cyclopropylamino-5'-fluor-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 37 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanol Schmelzpunkt: 122-1250C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 38 1-(4-Amino-ß-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-187°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4t-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 39 1-(4-Amino-3-bromr-5-fluor-phenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylaminoj? -äthanol Schmelzpunkt: 126-128°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-/1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 40 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 104-1060C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-1870C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-isopropylamino -5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 41 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol Schmelzpunkt: 138-139 0C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-cyclopropylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 42 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino )-äthanol ~~ ~~~~~~~~~~ Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219-2200C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-(hydroxytert .-butylamino)-5' -trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 43 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176-1780C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-7'-chlor-2-tert.-pentylamino-5 -trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 44 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[2-methyl-4-hydroxy butyl- (2)-amin/-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 148-1500C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-[2-methyl-4-hydroxy-butyl-(2)-amino/-5'-trifluormethyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 45 2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino]-1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl )-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-1870C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-E3-Ätninyl-pentyl-(3)-amin7 4,-amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 46 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-2070C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino)-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 47 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylamino äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 162-1640C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-dimethylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 48 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-methyl-äthylamino)-äthanol Schmelzpunkt: 48-490C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 41-Amino-3-chlor-2-(N-methyläthylamino\-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 49-1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 149-1510C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-diäthylamino-5' -trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 50 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl )-amino-ätbanol öl, dünnschichtchromatographisch einheitlich (SiO2; Chloroform: Methanol = 15:1; RF-Wert:~0,75).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2'-Amino-2-tN-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 51 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 102-1030C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177-1790C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) -aus 4'-Amino-3'-brom-2-isopropylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 52 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol Schmelzpunkt: 141,5 - 142,50C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 195 - 195,50C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-eyclopropylamino-5 trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 53 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol Schmelzpunkt: 85-87°C.
Schmelzpunkt des Ilydrochlorids: 205-2060C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 54 i-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189-1910C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cyclobutylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 55 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166,5.- 168,50C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-pentylamino-5' -trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 5'6 2-[3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino]-1-(4-amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl ) -äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189 - 1900C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-ß3-Äthinyl-pentyl-(3)-amino7-4'-amino-3'-brom-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 57 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 149-151 C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-dimethylamino-5' -trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 58 i-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2- (N-methyl-äthylamino)-äthanol Schmelzpunkt: 52,5 - 53>50C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-(N-methyl-Sthylamino)-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 59 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159-1600C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-diSthylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 60 1-(4-Amino-3-me hyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1080C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-methyl-2-tert.-butylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 61 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-methylamino-äthanol Schmelzpunkt: 95-960C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-methyl-2-methylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 62 2-Äthylamino-1- ( 4-amino-3-chlor-5-methyl-phenyl) -äthanol Schmelzpunkt: 107-108 ,50C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Äthylamino-41-amino--3'-chlor-5'-methyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 63 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 120-1250C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-2-dimethylamino-5'-methy 1- acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 64 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-(N-methyl-äthylamino)-äthanol Schmelzpunkt- des Hydrochlorids: 93-960C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-59-methyl-2- (N-methyl-äthylamino) -acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 65 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118-1220-C. (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 40-Amino-SP-chlor-2-diäthylamino-5' -methyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 66 1-(4-Amino-3-chlor-5-methyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200-2010C.
Ilergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-3'-chlor-5'-methyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 67 1-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt des }lydrochlori(ls: 123-125°C (Zers.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-dimethylamino-5'-methyl-acetophenon und Nltriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 68 1-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt: 48 ~ 500C Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-diäthylamino-5'-methyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 69 1-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino--3'-brom-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-5'-methyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Die Substanz ist dünnschichtchromatograpisch rein (SiO2; Chloroform:Methanol = 9 : 1, RF-Wert:~0,9).
Beispiel 70 1- ( 3-Äthyl-4-amino-5-chlor-phenyl ) -2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 121 - 1240C.
Hergestellt nach Verfahren a)- aus 3'-Athyl-4'-amino-5'-chlor-2-diäthylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 71 1-(3-Äthyl-4-amino-5-brom-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 132-134°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3'-Äthyl-4'-amino-5'-brom-2-diSthylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 72 1-(4-Amino-3-tert.-butyl-5-chlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 2180C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-tert.-butyl-2-tert.-butylamino-5'-chlor-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
- Beispiel 73 1- (4-Amino-3-hydroxymethyl-phenyl ) -2-dimethylamino-äthanol Hergestellt aus 4'-Amino-2-dimethylamino-3'-hydroxymethyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Strukturbeweis durch W- und IR-Spektren. UV (Äthanol): Maximum bei 250 nm (E=O,5), Schulter von 275-305nm (E=O,11); IR (CH2C12): OH bei 3600 cm-1, NH2 bei 3380 und 3450 cm 1, N(CH3)2 bei 2780 und 2830cm-1.
Beispiel 7 1-(4-Amino-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: ab 1250C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-diäthylamino-2'-hydroxymethyl-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 75 i-(1i-Amino--chlor-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-188°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor--5'-cyan-2-isopropylamino-acetophenon und Matriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 76 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 125-1330C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino--3'-chlor-5'-cyan-2-tert.-butylariino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 77 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-Athanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187-189°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-dimethylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 78 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Schmelzpunkt: 69-710C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3k-chlor-5'-cyan-2-diäthylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 79 1- (4-Amino- 3-brom-5-cyan-phenyl ) -2-isopronylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-189°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-5' ,-cyan-2-isopropylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 80 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213-215°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-cyan-acetophenon und Natriumoorhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 81 1-t4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-diäthylamino-.nthanol Schmelzpunkt: 72-740C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4 t -Åmino-3'-brom-5'-cyan-2-diäthylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 82 1-(4-Amino-3-brom-5-carboxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthan Schmelzpunkt: ab 21800 (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-carboxy-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Beispiel 83 1-(4-Amino-3-chlor-5-methoxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175-178 C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-tert,-btylamino-3'-chlor-5'-methoxy-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 84 1-(4-Amino-5-brom-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt: 87-92°C.
hergestellt nach Verfahren b) durch Bromierung von 1-(4-Amino-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol analog Beispiel 6.
Beispiel 85 1-(4-Amino-5-brom-3-dimethylaminoethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol Schmelzpunkt: 127-129°C.
Hergestellt nach Verfahren b) durch Bromierung von 1-(4-Amino-5-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol analog Beispiel 6.
Beispiel 86 1-(4-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-dimethylaminoäthanol Hergestellt nach Verfahren b) durch Bromierung von 1-(4-Amino-3-dimeth-ylaminomethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol analog Beispiel 6.
Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3/CDOD): 2,2 ppm Singulett /6 Protonen, N(CH3)27, 2,35 ppm Singulett /6 Protonen, N(CH3)2?, 1,8-3,0 ppm Multiplett (2 Protonen, CH2), 3,45 ppm Singulett Protonen, CH2), 4,4-4,8 ppm Mulitplett (1 Proton, CH), 6,96 ppm Dublett und 7,4 ppm Dublett (2 aromatische Protonen).
Beispiel 87 2-Äthylamino-1-(4-amino-3-fluor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187-1880C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylatino-3-fluor-phenyl)-2-äthylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 88 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des ETydrochlorids: 156 - 1580C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 89 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-åthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153-155°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 90 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylamino-3-fluorphenyl)-2-dimethylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
bl; Strukturbeweis durch IR- und UV-Spektren. IR (CH2Cl2): OH frei bei 3550 cm NH2 bei 3370 und 3450 cm-1, OH assoziiert bei 3200 - 3500 cm -, N(CH3)2 2 bei 2780 und 2830 cm 1, aromatisches C = C bei 1635 cm-1. UV (Äthanol): Maxima bei 238 nm (E = 0,6) und 288 nm (E = 0,13).
Beispiel 91 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Scmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-125°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 92 1-(4-Amino-3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol Schmelzpunkt: 55-59OC.
Hergestellt nach Verfahren c) durch Verseifung von 1-(4-Acetylamino-3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit äthanolischer Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 93 1 1-(4-Amino-3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Hergestellt nach Verfahren c) durch Verseifung von 1-(4-Acetylamino-3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol mit äthanolischer Natronlauge analog Beispiel 7.
Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3): 2,2 ppm Singulett [6 Protonen, N(CH3)27, 2,35 ppm Singulett /6 Protonen, N(CH3)2], 1,6-2,9 ppm Multiplett (2 Protonen, CH2) 3,42 ppm Singulett (2 Protonen, CH2), 4,4-4,8 ppm Multiplett (1 Proton, CH), 6,6-7,18 ppm Multiplett (3 aromatische Protonen).
Beispiel 94 1-(4-Amino-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 123-128°C.
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Amino-3-hydroxymethylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle analog Beispiel 13.
Beispiel 95 1-(4-amino-3-chlor-5-hydroxymethyll)-2-tert.-butylamino-äthanol Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Amino-3-chlor-5-hydroxymethyl-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle analog Beispiel 13.
Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 ppm Singulett /9 Protonen, C(CH3)37, 2,0-3,6 ppm Multiplett (2 Protonen, CH2), 4,6 ppm Singulett (2 Protonen, CH2), 4,2-4,6 ppm Multiplett (1 Proton, CH), 6,9 ppm Dublett und 7,2 ppm Dublett (2 aromatische Protonen).
Beispiel 96 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-athanol Schmelzpunkt: 136-137,5°C.
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 14.
Beispiel 97 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt: 64-66,50C Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol-hydrochlorid und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 14.
Beispiel 98 1-(4-amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-methyl-äthylamino)-äthanol Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(N-methyl-äthylamino)-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 14.
öl; dünnschichtchromatographisch einheitlich (Rf-Wert: 0,2; SiO2; Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniak = 90:10:1); Elementaranalyse: C12 1117F3N20 (262,3) Ber.: C 54>95 H 6,53 N 10,68 Gef. : C 54,70 H 6,55 N 10,68 Beispiel 99 1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol-hydrochlorid und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 14.
Öl; dünnschichtchromatographisch einheitlich (Rf-Wert:~0,3, SiO2, Chloroform:Methanol:konz.Ammoniak = 90:10:1); Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3): 1,1 ppm Triplett t6 Protonen, N(CH2-CH); , 2,55 ppm Multiplett [6 Protonen5 N(CH2-)3], 4.,5 ppm Multiplett (1 Proton, CH), 6,7 ppm Dublett und 7,3 ppm Dublett (2 aromatische Protonen).
Beispiel 100 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-2-(N.-benzyl-N-tert.-butyl)-aminoäthanol Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: ab 1450C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-methylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-äthanol mit katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 16.
Beispiel 101 1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 159-1610C.
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-isopropylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 16.
Beispiel 102 1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanoi Schmelzpunkt: 181-1850C.
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 16.
Beispiel 103 1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 130-1330C. (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol mit katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 16.
Beispiel 104 1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol Hergestellt nach Verfahren d) aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol und katalytisch angeregtem Wasserstoff analog Beispiel 16.
öl; Elementaranalyse: C13H19N3O (233,3) Ber.: C 67,00 H 8,20 N 18,00 Gef.: 67,00 8,40 17,81 Beispiel 105 5- (4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert -butyl-oxazolidin .
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 164-178 C (Zers.).
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und zeiger Formaldehydlösung analog Beispiel 20.
Beispiel 106 i-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205-2070C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino-1-/3-chlor-4-(p-chlor-benzoylamino)-5-trifluormethyl-phenyl/-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 8.
Beispiel 107 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196-1970C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 1-(4-Benzoylamino-3-fluor-phenyl)-2-tert,-butylamino-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 108 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-2080C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren c) aus 2-tert.-Butylamino-1-(3-chlor-5-fluor-4-propionylamino-phenyl)-äthanol und Natronlauge analog Beispiel 7.
Beispiel 109 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylaminoäthanol Schmelzpunkt: 100-102,5°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-cyclopentylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Beispiel 110 Tabletten mit 10 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 0,01 mg Milchzucker 82,49 mg Kartoffelstärke 33,00 mg Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg 120,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 50°C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel 111 Dragées mit 5γ 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 0,005 mg Milchzucker 82,495 mg Kartoffelstärke 33,000 mg Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg Magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Dragéekerne analog Tabletten Beispiel 110 Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 200,0 mg Beispiel 112 Gelatine-Steckkapseln mit lOy 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 0,010 mg Milchzucker . 59,990 mg.
Maisstärke 60,00.0 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Große abgefUllt.
Kapselfüllung: 120,0 mg Beispiel 113 Ampullen mit 10y lOy 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 0,01 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg Kochsalz 4,6 mg Ampullenwasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz, Pufrersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2) Sterilisation: 20 Minuten bei 120 Beispiel 114 Suppositorien mit 10 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,01 mg Suppositorienmasse 1699,99 mg (z.B. Witepsol W 45) 1700,00 mg Herstellungsverfahren: In die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 370C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 115 Sirup mit 10γ 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Sirup-enthalten: Wirksubstanz 0,00001 g Benzoesäure 0,1 g Weinsäure 1v0 g Zucker 50,0 g Apfelsinen-Aroma 1,0 g Lebensmittelrot 0,05 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
Beispiel 116 Dragees mit 25t 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 0,025 mg Milchzucker 82,475 mg Kartoffelstärke 33,000 mg Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg Magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg lJerstellungsverfahren: Analog Beispiel 110.
Beispiel 117 Ampullen mit 20γ 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: Ampulle enthält: Wirksubstanz 0,02 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg Kochsalz 4,6 mg Ampullenwasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Analog Beispiel 113.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Neue Amino-phenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel I, deren Oxazolidine der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Neue Amino-phenyl-äthanolamine der obigen allgemeinen Formel I und deren Oxazolidine der- obigen allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Cyangruppe-, R ein Wasserstoffatom, 3.

R4 einet geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, und dere physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren 3. 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

4. 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol und dessen Säureadditionssalze.

6. 1-(4-Ämino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)--2-cyclobutylaminoä-thanol und dessen Säure-additionssalze.

7. 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

8. 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.

9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Träger- bzw. Verdünnungsmitteln.

10. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-phenyl-Sthanolaminen der allgemeinen Formel I, deren Oxazolidinen der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Wasserstorfatom-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a.) ein Acetophenon der allgemeinen Formel II, in der R1 bis Rq wie eingangs definiert sind, in einem L-ösungsmittel reduziert wird oder b.) zar Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 mit Ausnahme der Alkenyl- und Al-kinylreste wie eingangs definiert sind und R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R2 bis R4 mit Ausnahme der Alkenyl- und Alkinylreste wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel halogeniert wird oder c.) von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb, in denen R1 bis R wie eingangs definiert sind und Y einen Schutzrest für eine Aminogruppe darst.ellt, der Schutzrest Y in einem Lösungsmittel abgespalten wird oder d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in'der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R2 bis R4 wie eingangs definiert sind und Hal ein Chlor--, Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel enthalogeniert wird oder e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert und anschließend hydrolysiert wird und eine gemäß den Verfahren a) bis e) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Cyangruppe darstellt, gewUnschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbamoyl- oder Carboxylverbindung der allgemeinen Formel I und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VII, R5 CHO VII, in der R wie eingangs definiert ist, in ein Oxazolidin der allgemeinen Formel Ia, in der R1 bis R5 wie eingangs definiert sind, und/oder gewnschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gèkennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -200C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadur-ch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, mit nascierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch lOb, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß, Anspruch lOb und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Chlor, Brom oder Phenyljoddichlorid durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 10c und 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzrest ein Acylrest oder ein Benzylrest verwendet wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch lOc, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet> daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 10d, dadurch gekennzeichnet, daß die Enthalogenierung mit Triphenylphosphin oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß Anspruch 105 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß Anspruch 10e, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 10e und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Natrium und Pentylalkohol und die anschließende Hydrolyse mit Salzsäure durchgeführt wird.