PL96535B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, ich optycz¬ nie czynnych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.We wzorze ogólnym 1 Rj oznacza chlor, brom lub jod, R2 oznacza fluor, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, amino- alkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, al- koksylowa, nitrowa, cyjanowa, karboksylowa, karbalko- ksylowa lub karbamylowa i R3 i Ra sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cyklo- alkilowa, cykloalkiloalkilówa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlisciwosci farmakologiczne. Oprócz dzialania znieczulaja¬ cego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja zwlaszcza dzialanie |32-mimetyczne i/lub $±- -blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawienia na pierwszy plan wysuwa sie jedno lub drugie dzialanie.D( +)^zwiazki wykazuja w szczególnosci dzialanie na (3^ -receptory,*a 1 (—)-zwiazki odznaczaja sie wybitnym dzia¬ laniem na p2-receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa z brytyj¬ skich opisów patentowych nr nr 11 99 330 i 1 180 890, opisów patentowych RFN nr nr 154 3928, 1193 416 oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 513 113.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzialania analge- tycznego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczo¬ wego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzialanie p2-mimetycz- ne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich pod¬ stawienia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub drugie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówionych w cy¬ towanej literaturze patentowej przedstawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1 543 928 opisane sa 4-amino-3,5-dwubromo i 4-amino-3-bromo-5-chlorofenylo- etanoloaminy, wykazujace w * szczególnosci wlasciwosci analgetyczne.W opisie patentowym RFN nr 1 793 416 opisany jest sposób 'wytwarzania l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu, wykazujacego w szczegól¬ nosci wlasciwosci broncholityczne.Szwajcarski opis patentowy nr 513 113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wymienionego nie¬ mieckiego opisu patentowego 4-amino-3,5-dwuchlorowco- fenyloetanoloamin. Otrzymywane zwiazki odznaczaja sie dzialaniem analgetycznym, broncholitycznym, uspakajaja¬ cym, przeciwgoraczkowym i lagodzacym kaszel, w zalez¬ nosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie patentowym nr 1 199 330 obejmuje miedzy innymi wprawdzie równiez 4-amino-monochlorowco-fenylo-etanoloamin e; jako naj¬ bardziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w przykla¬ dzie 12 l-(-3-amino-4-bromofenylo)-2-cyklopropyloamino- etanol. Zwiazki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace 96 535... j.-,v-¦ 3 - monpamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy.Brytyjski opis patentowy nr 1 180 890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bromofenyloetanolo- amine, wykazujaca w szczególnosci dzialanie analgetyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez chlorowcowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie za pomoca srodka chlorowcujacego, np. chlorem, bromem, jodem, trójbromofenolobromem lub dwuchlorkiem fenylojodu, zwlaszcza w rozpuszczalniku, np. w 50—100% kwasie octowym lub w tetrahydrofuranie, w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, ewentual¬ nie w obecnosci soli metalu ciezkiego, takiej jak tlenek rteciowy, skutecznie w temperaturze 0C—50 °C. Na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, który stosuje sie w postaci zasady lub jako sól, np. jako mono-, dwu- lub trójchloro- wodorek, uzywa sie skutecznie 1 mol srodka chlorowcuja¬ cego lub jego maly nadmiar. W przypadkuk, gdy w reakcji powstaje sól kwasu chlorowcowego, mozna ja wyodrebnic wprost lub ewentualnie oczyscic przez zasade.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie nastepnie rozdzie¬ lic na ich optycznie czynne antypody za pomoca rozszcze¬ pienia racematu.Rozszczepienie racematu postaci d, 1 zwiazku o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie zwlaszcza przez frakcjonowana krystalizacje mieszaniny jego diastereomerycznych soli z optycznie czynnym kwasem, np. kwasem D (—)-winowym, L(+ )-winowym, dwubenzoilo-D-winowym, dwubenzoilo- -L-winowym, (+)-kamforo-10-sulfonowym, L-(—)-jabl- kowym, L(+ )-migdalowym, d-a-bromokamforo-jr-sulfo- nowym lub 1-chinowym. Rozszczepienie racematu mozna równiez przeprowadzic za pomoca chromatografii kolum¬ nowej na optycznie czynnym nosniku, np. na acetylocelulo¬ zie.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze ogólnym 1, R2 oznacza grupe cyjanowa, wówczas mozna go przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub gdy R2 oznacza grupe karbamylowa lub karbalkoksylowa, to grupy te mozna przeprowadzic w zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 1, w odpowiednie grupy karboksylowe, • za pomoca hydrolizy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentual¬ nie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznikami odpowiednich kwasów. Od¬ powiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki otrzymuje sie znanymi z literatury metodami.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie P2-mimetyczne i/lub P^blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wystepuje przede wszystkim jedno lub drugie dzialanie. D (+ )-zwiazki wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie1 na Pi-re- ceptory, a 1 (—)-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na P2-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na p2-receptory: A = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5-fluoro- fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, B = chlorowodorek l-(4'-amino-3,-chloro-5,-fluoro- fenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, (535 4 ¦ ; C — chlorowodorek l-(4/-amino-3'-chloro-5,-fluoro- fenylQ)-2^III-rzed. butyloaminoetanolu, D = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo-2-III rzed. butyloaminoetanolUj E = chlorowodorek l-(4'-amino-3'chloro-5'-trójfiuoro- metylofenylo)-2-cyklobutyloaminoetanplu, F = l-(4'-amino-3'-cUoro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, G = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjano- fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, H = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro- fenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, I = chlorowodorek l-(4'-amino-3'fluoro-5'-jodofenylo)- -2-cyklopropyloaminoetanolu, J = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo)-2-propyloaminoetanolu, K = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo)-2-II-rzed. butyloaminoetanolu, L = chlorowodorek l-(4/-amino-3,-chloro-5,-cjrjano- fenylo)-2- (hydroksy-III-rzed. butyloamino)-etanolu, M = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo)-2-III-rzed. pentyloaminoetanolu, N = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo)-2-cyklopentyloaminoetanolu, O = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo)-2- [1- (3,4-metylenodwuoksy-fenylo) -2-propyloami- no] -etanolu, P = ^chlorowodorek l-(4/-amino-3,-bromo-5/-cyjano- fenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, Q = l-(4,-amino-3/-bromo-5,-nitrofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol R = l-(4,-amino-3,-chloro-5/-nitrofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol.Dzialanie Pi-blokujace badano jako antagonistyczne wobec wywolanego standardowa dawka 1,0 y/kg wprowa- 40 dzonego dozylnie siarczanu N-izopropylo-noradrenaliny, czestoskurczu, na uspionych kotach. Z wyposrodkowanego z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego osla¬ bienia wzrostu czestotliwosci uderzen serca, spowodowanej siarczanem N-izopropylo-noradrenaliny oznaczono ED50 45 przez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III).Dzialanie p2-mimetyczne badano jako antagonistyczne wobec wywolanego wprowadzana dozylnie dawka 20 y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek morskich, pod¬ dawanych badaniu metoda Konzett-Róssler'a. Z osiaga- 50 nego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia skurczu oskrzeli, oznaczono przez graficzna ekstrapolacje EDso (tablica I).Dzialanie p2-blokujace badano jako antagonistyczne Wobec dzialania broncholitycznego, wywolanego 5 y/kg wprowadzanego dc*ylnie siarczanu N-izopropylo-noiadre- naliny, na uspionych swinkach morskich, metoda Konzett- -Róssler'a, gdy wywolano u nich skurcz oskrzeli za pomoca standardowej ilosci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylo- choliny (tablica III).Ostra toksycznosc substancji oznaczano na grupach skla¬ dajacych sie z 10 myszy kazda. LD50 obliczano na pod¬ stawie dawek podawanych dozylnie, przy których 50% zwierzat padlo w ciagu 14 dni. Doswiadczenia prowadzono 65 metoda Litchfield*a i Wilcoxon*a (tablicaII i III).96 535 1 Substan- 1 cia A B C D E F G H 1 I K L M N O P R Tablica I Dzialanie Pa-mimetyczne ¦ Ql 9 11 6 4 6 n2 4 4 • 4 4 3 3 3 3 3 4 4 3 3 ED50 y/kg | dozylnie 8,3 24,0 19,0 19,5 6,8 0,2 4,8 58,0 27,0 ,7 ,0 1,9 9,8 2,7 ,5 31,5 Czas dzia¬ lania w minutach 150 50 120 130 125 95 40 50 50 80 65 40 50 65 50 80 nj = liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek EDM.Tablica II Substan¬ cja Dzialanie na preceptory ni A B C D E F G H I J K L M N O P Q R 3 4 4 n2 ED50 y/kg dozylnie 4 4 6 5 6 5 6 6 4 4 6 4 6 4 6 5 4 6 4 18,5 14,0 8,0 11,5 0,74 1,5 1,3 0,76 0,32 0,76 0,45 0,70 1,4 0,078 2,8 4,5 LD50 mg/kg dozylnie y 34,5 57,0 ,1 36,5 36^ 60,0 67,0 26,4 45,2 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 13,5 38,5 ,8 42,4 przy oznaczaniu 25 nt = liczba zwierzat/dawke n2 = liczba dawek Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przeprowa¬ dzac w zwykle stosowane formy farmaceutyczne. Dawka jednostkowa wynosi 1^100 }y zwlaszcza jednak 5—50y.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-(4'-amino-3'*chloro- -5'-trójfluorometylo(-fenylo)-2-III-rzed. pentyloaminoeta- nolu. 0,37 g bromowodorku l-(4'-amino-3,-trójfluorometylofe- nylo)-2-III-rzed. pentyloaminoetanolu i 0,2 ml pirydyny rozpuszcza sie w 30 ml tetrahydrofuranu i oziebia do tem¬ peratury 0°C. Dodaje sie 0,3 g dwuchlorku fenylojodu, utrzymuje w wyzej wymienionej temperaturze przez 2 godziny i zadaje jeszcze raz 0,1 g dwuchlorku fenylojodu.Po 20 godzinach w temperaturze okolo 4°C odparowuje sie roztwór, traktuje octanem etylu i woda, wodny wyciag alkalizuje 2n amoniakiem i ekstrahuje znowu octanem etylu.Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i zadaje kilkoma kroplami 4n kwasu solnego w izopropanolu. Wytracony chlorowodorek wyzej wymienionego zwiazku odciaga sie i przemywa eterem. Temperatura topnienia 176—178°C (rozklad).Przyklad II. Dwuchlorowodorek l- (4'-amino-3'^ -bromo-5'-metylofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu. 2,6 g chlorowodorku l-(4/-amino-3/-metylofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu rozpuszcza sie w 90 ml 50% kwasu octowego i zadaje w temperaturze 0°—6°C 1,6 g bromu, rozpuszczonego w 5 ml kwasu octowego lodowa¬ tego i 1 ml wody. Po 15 minutach rozklada sie niezuzyty brom wodorosiarczynem sodowym. Rozciencza sie woda i usuwa nierozpuszczalne produkty uboczne przez odsa¬ czenie z dodatkiem wegla. Przesacz alkalizuje sie podczas oziebiania lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem.Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym przesacza sie roztwór chloroformowy przez wegiel i zateza w prózni do sucha. Otrzymana olejowa zasade rozpuszcza sie w izopro¬ panolu i wyraznie zakwasza izopropanolowym roztworem kwasu solnego. Zateza sie nieco w prózni, odciaga dwu¬ chlorowodorek 1- (4'-amino-3' -bromo-5'-metylofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu i przekrystalizowuje z ukla¬ du izopropanol/eter. Temperatura topnienia: powyzej 148°C (rozklad).Przyklad III. 1- (4'-amino-5,-bromo-3,-hydroksy- metylofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol. 2,0 g l-(4,-amino-3/-hydroksymetylofenylo)-2-III-rzed.- butyloaminoetanohi rozpuszcza sie w 18 ml lodowatego kwasu octowego i 2 ml wody i wkrapla 1,3 g bromu. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zateza sie, pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie, alkalizuje 2n amoniakiem i 4 razy wytrzasa z chloroformem. Faze organiczna zateza sie do Tablica III 40 45 50 Substancja 1 l A—d(+) C—d(+) D- Dzialanie blokujace na preceptory ni 2 7 6 8 n2 3 4 4 4 ED$0/kg dozylnie 4 8,4 6,2 1 12,5 Dzialanie blokujace na ^-receptory nx Da 6 1 1 1 ¦ ED5o/kg dozylnie 7 2000 2000 2000 LD50 mg/kg dozylnie 8 | 37,2 34,2 33,2 | nt = liczba zwierzat na = liczba wypróbowanych na poszczególnych zwierze¬ tach dawek96 535 7 sucha po wysuszeniu siarczanem magnezu i pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelu4«zemionkowego, stosujac etanol jako eluent. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i zateza w prózni. Pozostalosc krystalizuje po dluzszym pozostawieniu z eteru. Temperatura topnienia 121—124°C. 5 Przyklad IV. I-(4'-amino-5/-bromo-3/-hydroksyme- tylofenylo)-2-dwumetyloaminoetanol.Temperatura topnienia 87—92 °C. Wytwarza sie przez bromowanie 1- (4'-lamino-3-hydroksymetylofenylo)-2-dwu- metyloaminoetanolu analogicznie, jak w przykladzie III. 10 Przyklad V. I-(4,-amino-5'-bromo-3'-dwumetylo- aminometylofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol.Temperatura topnienia 127—129 °C. Wytwarza sie przez bromowanie 1- (4/-amino-3/-dwumetyloaminometylofenylo) -2-III-rzed.butyloaminoetauolu analogicznie, jak w przy- 15 kladzielll.Przyklad VI. 1-(4'-aniino-5'-bromo-3'-dwumetylo- aminometylofenylo)-2-dwumetyloaminoetanol.Wytwarza sie przez bromowanie l-(4'-amino-3'-dwume- tyloaminometylofenylo)-2-dwumetyloaminoetanolu analo- 20 gicznie, jak w przykladzie III. Potwierdzenie budowy za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCl3/CD3Od) : 2,2 ppm singlet (6 protonów, N(CH3)2), 2,35 ppm singlet (6 protonów, N(CH3)2), 1,8—3,0 ppm multiplet (2 protony* CH2), 3,45 ppm singlet (2 protony, 25 CH2), 4,4—4,8 (1 proton, CH), 6,96 ppm dublet i 7,4 ppm dublet (2 aromatyczne protony).Przyklad VII. Chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-fluoro" -5,-jodofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu. ,15 g l-(4,-amino-3/-fluorofenylo)r2Tizopropyloamino^ etanolu rozpuszcza sie w 300 ral-kwasu octowego, zadaje 80 g jodu i 4 g tlenku rteci i energicznie miesza przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej Nastepnie odsacza sie stale substancje, ciemnobrazowa pozostalosc odbarwia sie nasyconym roztworem wodorosiarczynu sodowego i roz¬ ciencza woda do okolo 1 litra. Podczas oziebiania alkalizuje sie lOn lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego do wartosci pH 4,5. Roztwór zateza sie w prózni do sucha i stala po¬ zostalosc krystalizuje z etanolu. Temperatura topnienia 203—205 °C.Przyklad VIII. d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro- 45 fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol. 0,26 g chlorowodorku d-l-(4,-amino-3,-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanohi i 0,2 ml pirydyny rozpuszcza sie w 30 ml tetrahydrofuranu i oziebia do temperatury 0°C.Dodaje sie 0,3 g dwuchlorku fenylojodu, utrzymuje przez 2 godziny w wymienionej temperaturze i zadaje jeszcze raz 0,1 g dwuchlorku fenylojodu. Po 20 godzinach w tem¬ peraturze okolo 4°C odparowuje sie roztwór, zadaje octa¬ nem etylu i woda, alkalizuje wodny wyciag 2n amoniakiem i znowu ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna prze¬ mywa sie woda, suszy i zateza w prózni do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia eta- nolowym roztworem kwasu solnego i doprowadza chloro¬ wodorek tytulowego zwiazku przez dodanie eteru do krys¬ talizacji. Temperatura topnienia 210—211°C (rozklad), [a] 364 = +139,6° (c =± 2,0 metanol).Przyklad IX. d-1- (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofe- nylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol. 0,26 g chlorowodorloi d-l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanohi rozpuszcza sie w 30 ml 50% 65 8 kwasu octowego i zadaje kroplami w temperaturze 0—5 °C 0,16 g bromu, rozpuszczonego w 5 ml kwasu octowego lodowatego i l ml wody. Po 15 minutach mieszanine reak¬ cyjna zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje. 2n amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza w próz¬ ni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, zobojetnia etanolowym roztworem kwasu solnego i dodaje eteru prze¬ prowadzajac tytulowy zwiazek w chlorowodorek. Tempera¬ tura topnienia 234—235 °C (rozklad).M364 = +132,0° (c = 2,0 metanol).Przyklad X. I-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)- -2-izopropyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku: 152—154°C (rozklad).Wytwarza sie z chlorowodorku 1- (4'-amino-3'-fluorofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu i chloru analogicznie, jak w przykladzie I.Analogicznie jak w przykladach I, II lub VII wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-cy- klopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 175— —177°C (rozklad), chlorowodorek 1-(4/-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 206—208 °C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)^- -Ill^pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187— —188°C (rozklad), chlorowodorek 1- (4/-amino-3'-bromo-5,-fluorofenylo)-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 171— —173°C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -HJ-rzedi butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 207—208 °C (rozklad), chlorowodorek 1-(4'-aminQ-3 '-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 164— —166 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo)-2-cy- klopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 199— —201 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2 -propyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187— —189 °C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-II- -rzed. butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 190— —191°C, 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III^rzed. butylo¬ aminoetanolu, o temperaturze topnienia 125—133 °C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- - (hydfoksy-III-rzed. butyloamino)-etaholu, o temperaturze topnienia 228—230 °C (rozklad), chlorowodorek 1-(4i-amino-3'-chloro-5/-cyjanofenyb)-2-III- -rzed. pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 218—220 °C (rozklad), chlorowodorek l-(4,-amino-3/-chloro-5,-cyjanofenylo)-2-cy- klopentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 138— —144°C, chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- - [l-(3,4-metylenodwuoksy-fenylo)-2-propyloamino] -eta¬ nolu, o temperaturze topnienia 189—192°C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 186— —189°C,96 535 9 chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 213—215 °C, chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2-cy- klobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 215— —216°C (rozklad), 1 - (4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-izopro- pyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 104—|106°C, chlorowodorek 1 - (4/-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 205—207°C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 177—178 °C, chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-III-rzed. pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 176—178 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 177—179 °C (rozklad), 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-nitrofenylo)-2-III-rzed. butylo¬ aminoetanolu, o temperaturze topnienia 148—149 °C, 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-nitrofenylo)-2-III-rzed. butylo¬ aminoetanol o temperaturze topnienia 151—152°C, 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-izopropyloamino- etanol. Temperatura topnienia chlorowodorku 185—188°C.Przyklad XI. 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo) -2-dwumetyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 187—190°C.Wytwarza sie chlorowodorku l-(4'-amino-5'-cyjanofenylo)- -2-dwumetyloaminoetanolu i bromu, analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XIII. d-1- (4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro- fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol i 1-1-(4'-amino-3'- -bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzcd. butyloaminoetanol 205 d,l-l- (4'-amino-3,-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed. butyloamino-etanolu i 118 g kwasu dwubenzoilo-D-wino- wego rozpuszcza sie w 2,5 1 goracego etanolu, saczy i po¬ zostawia do krystalizacji przez 1 dzien w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol-eter, przy czym otrzymuje sie czysty ester d- (l-)4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo) -2-III-rzed. butyloaminoetanolu i kwasu dwubenzoilo-D-winowego, o* temperaturze topnienia 206—208°C (rozklad). [a] 364 = +332,9° (c = 2,0 metanol).Produkt ten rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amo¬ niaku i zasade doprowadza sie do krystalizacji przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolut¬ nym etanolu i doprowadza krystalizacje chlorowodorku d-1 - (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed. bu¬ tyloaminoetanolu do konca przez dodanie eteru. Tempera¬ tura topnienia 234—235 °C (rozklad). 90 [a] 364 = +132,0° (c = 2,0 metanol).Lugi macierzyste po wytraceniu estrukwasu dwubenzoilo- -D-winowego i z pierwszej krystalizacji laczy sie, zateza do malej objetosci i wytraca zasade przez dodanie stezonego amoniakui wody. 140 g otrzymanego 1- (4'-amino-3'-bromo- -5'-fluorofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu (wzboga¬ cona postac 1), rozpuszcza sie w 1,8 1 absolutnego etanolu i zadaje sie roztworem 82 g kwasu dwubenzoilo-L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, zateza do objetosci 1 1 i po¬ zostawia do krystalizacji przez 3 dni w temperaturze po¬ kojowej. Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol/eter. Otrzymuje sie dwubenzoilo-L-wi- nian 1 - (-)4,-amino-3,-bromo-5,-fluorofenylo (-2-III-rzed. butyloaminoetanolu w czystej postaci. Temperatura top¬ nienia 204—206°C (rozklad). [a]J2i = —330,2° (c = 2,0 metanol). Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku ogrzewajac i wytraca zasade przez dodanie wody.Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym eta¬ nolu, doprowadzajac przez dodanie eteru chlorowodorek 1-1- (4'-amino-3'-bromo-5/-fluorofenylo)-2-III-rzed. buty¬ loaminoetanolu do krystalizacji. Temperatura topnienia 218—220 °C (rozklad), [a]^ = 133,9° (c = 2,0 metanol).Przyklad XIV. d-1- (4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro- fenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol.Temperaturatopnienia chlorowodorku 210—211°C (roz- klad), [a] 364 = +139,7° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed. bu¬ tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- 2q benzoilo-D-winianu analogicznie, jak w przykladzie XIII. 1-1- (4'-amino-3'-chloro-5/-fluorofenylo)-2-III-rzed. buty¬ loaminoetanol.Temperaturatopnienia chlorowodorku 209—210 DC (roz- / 20 klad), [a] 364 = —139,2° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed. bu- - tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie XIII.Przyklad XV. d-1- (4'-amino-3'-chloro-5'-Cyjanofe- nylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol.Temperaturatopnienia chlorowodorku 197—199 °C (roz- • 20 klad), [a] 364 = +59,9° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-l- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed. bu¬ tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-D-winianu analogicznie, jak w przykladzie XIII PL PL

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza chlor lub brom, R2 oznacza fluor, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa 40 o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, amino- alkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alko- ksylowa, cyjanowa, karboksylowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 ato- 45 mach wegla, grupe cykloalkilowa lub ewentualnie pod¬ stawiona grupe aralkilowa oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znacze- 50 nie, chlorowcuje sie w rozpuszczalniku i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fi¬ zjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin 55 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza jod, R2 oznacza grupe nitrowa, R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o l—6 atomach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa lub me- tylenodwuoksyfenyloalkilowa i R4 oznacza grupe alkilowa 60 o 1—3 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami; znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie, joduje sie w rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze ogól- 65 nym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie96 535 11 dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem.

3. Sposób wytwarzania 4- i 1-zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza chlor lub brom, R2 oznacza fluor, grupe trójfluorometylowa lub cyjanowa i R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla, a R4 oznacza wodór oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie chlorowcuje sie w rozpuszczalniku i otrzymana racemiczna mieszanine zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na optycznie czynne antypody i otrzymany zwiazek d lub 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

4 Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze roz¬ szczepienie racematu prowadzi sie przez frakcjonowana krystalizacje soli diastereomerów.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D (—)-winowy, L(+ )-winowy, dwubenzoilo-D-winowy, 10 20 12 dwubenzoilo-L-winowy, (+)-kamforo-10-sulfonowy, L(—) -jablkowy, L(+)-migdalowy, d-a-bromokamforo-rc-sulfo- nowy lub 1-chinowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze roz¬ szczepienie prowadzi sie za pomoca chromatografii kolum¬ nowej na optycznie czynnym nosniku.

7. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza chlor lub brom, R2 oznacza fluor, grupe trójfluorometylowa lub cyjanowa, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla, R4 oznacza wodór oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze d- lub 1-zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 — R4 maja wyzej podane znaczenie, chloruje sie lub bromuje i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze chlorow¬ cowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku. OH CH-CH2-N^ /R3 R/ Wzór 1 0H I /R3 CH-CH2-N< * Wzór LZG Z-d 3 w Pab. zam. 347-78 nakl. lOS+90-e&. Cena 45 zl