DE3142853A1 - Feste arzneizubereitungen mit nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Feste arzneizubereitungen mit nifedipin und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Faste Arzneizubereitungen mit Nifedipin und Verfahren
- zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft spezielle schnellresorbierbare feste Arzneizubereitungen, die Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Nifedipin (1a4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(oSnitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsĂ€ure-dimethylester) ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine (vgl. britisches Patent 1 173 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wĂ€Ărigen Medien treten bei der galenischen Zubereitung von ArzneispezialitĂ€ten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten fĂŒr spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffes ersichtlich ist.
- Das US-Patent 3 784 684 betrifft z.B. spezielle GelatinebeiĂkapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu nutzen.
- In dem Britischen Patent 1 456 618 werden feste Arznei- zubereitungen beschrieben und beansprucht, die eine gute BioverfĂŒgbarkeit des Nifedipins gewĂ€hrleisten soll.
- In der DT-OS 2 822 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittel und oberflÀchenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll.
- Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser TrÀgersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daà die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von CoprÀzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidin (PVP)1 in der das Nifedipin in amorpher Form vorliegt.
- Diese CoprĂ€zipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschlieĂender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 2 822 882).
- Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels lĂ€Ăt sich technisch nur mit groĂem Aufwand durchfĂŒhren, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zĂ€h ist, nicht mehr gerĂŒhrt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Nifedipin-PVP-CoprĂ€zipitat bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, daĂ dieses CoprĂ€zipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen lĂ€Ăt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wĂ€Ărigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-CoprĂ€zipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z.B. zu Tabletten oder beim AbfĂŒllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln fĂŒhren (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin Ă€uĂerst unerwtinscht ist. DarĂber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusĂ€tzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere fĂŒr die Tablettenherstellung weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von gröĂeren Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Nifidipinzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese Nachteile bisher bekannt Zubereitungen nicht mehr aufweisen. Sie betrifft insbesondere schnell resorbierbare, feste Arzneizubereitungen mit gleichmĂ€Ăigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchstens 2 %, insbesondere 1,5 % betrĂ€gt, enthaltend 1 Gew.-Teil Nifedipin, 3-6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15000 - 50000, 5-20 Gew.-Teile Cellulose, 1-5 Gew.-Teile StĂ€rke und 1-4 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP, sowie gegebenenfalls weitere ĂŒbliche Hilfs- und TrĂ€gerstoffe.
- Die Herstellung dieser festen Arzneizubereitungen erfolgt indem man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3-6 Gew.-Teile PVP in einer geringen Menge organischer Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen, auflöst und diese Lösung mit 7-29 Gew.-Teilen insbesondere mit 11-22 Gew.-Teilen fester TrĂ€gerstoffe mit groĂer AbsorptionsfĂ€higkeit granuliert, und dieses Granulat gegebenenfalls anschlieĂend mit ĂŒblichen Hilfs- und TrĂ€gerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
- Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform, sowie insbesondere Gemische dieser Lösungsmittel.
- Sie werden vorzugsweise in eine Menge von 2-20 insbesondere von 8-16 Gewichtssteilen, bezogen auf Nifedipin eingesetzt.
- Als feste TrĂ€gerstoffe mit groĂer AbsorptionsfĂ€higkeit eignet sich besonders eine Pulvermischung aus 8-15 Gew.-Teilen Cellulose, 2-4 Gew.-Teile StĂ€rke und 1-3 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP.
- Als ĂŒbliche Hilfs- und TrĂ€gerstoffe die zur Weiterverarbeitung zu festen Arzneizubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt: Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat.
- Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.
- Es war nicht vorhersehbar, daĂ die so erhaltenen Arzneizubereitungen eine sehr gute BioverfĂŒgbarkeit und gleichzeitig eine gute Content-Uniformity besitzen. Die durch das erfindungsgemĂ€Ăe Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der mit Nifedipin-PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und TrĂ€gerstoffen vermischen und zu Tabletten pressen.
- Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Nifedipin herzustellen war es nicht vorhersehbar, daĂ durch das erfindungsgemĂ€Ăe Verfahren, welches leicht und ohne technischen Aufwand durchgefĂŒhrt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen mit Nifedipin erhalten werden, die sich durch eine gute BioverfĂŒgbarkeit auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von 2 % betrĂ€gt (vgl.
- das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von Sucker, Fuchs uns Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea XX Seite 955 - 957).
- Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemÀà hergestellten besten Zubereitungen wurden gemÀà den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen Methoden hergestellt, in dem zunĂ€chst ein festes CoprĂ€zipitat aus Nifedipin und PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat dann mit ĂŒblichen Hilfs- und TrĂ€gerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemĂ€Ăen Beispielen 1 bis 3 wurde dagegen das CoprĂ€zipitat aus Nifedipin und PVP nicht isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester TrĂ€gerstoffe granuliert und dieses Granulat anschlieĂend in Ăblicher Weise zu Tabletten gepreĂt.
- Die folgende Tabelle zeigt, daĂ die erfindungsgemĂ€Ăen festen Formulierungen sehr schnell und vollstĂ€ndig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehalts zeigen (gute Content Uniformity). Tabelle Beispiele nach bekannten Methoden ErfindungsgemĂ€Ăe Beispiele Beispiel Nr. A B C D E F 1 2 3 4 Standardabweichung 1,7 % 1,0 % 1,1 % 1,7 % - - 1,0 % 0,7 % 0,7 % 0,8 % der Tablettengewichte Abweichung des 8,86- 8,04- 8,75- 8,44- 10,01- 9,55- 10,03- 10,30 10,49 9,98-Nifedipingehaltes 10,12 10,32 10,15 9,65 10,83 10,03 10,31 10,55 10,81 10,53 in mg in Einzeltabletten (10 Tabletten) Standardabweichung 4,1 % 6,7 % 5,1 % 4,7 % 2,4 % 1,8% 1,0 % 0,774 % 1,088 % 1,413 % des Nifedipingehaltes pro Tablette Nifedipin-Frei- ca. 10' ca. 10' ca. 10' ca. 10' <10' 30'-40 <5' <10' <10' <10' Beispiele fĂŒr die Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen nach bekannten Methoden Die AnsĂ€tze der folgenden Beispiele sind auf die Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.
- Beispiel A 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht 25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels entsteht zunĂ€chst eine sehr viskose nicht rĂŒhrfĂ€hige Masse die nach einiger Zeit in eine schaumige glasige Masse ĂŒbergeht. Dieses CoprĂ€zipitat wird ĂŒber ein Ozilationssieb auf eine maximale KorngröĂe von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang wird aus 1050 g Avicel (Cellulose) 350 g MaisstĂ€rke und 50 g mit Wasser verkleisteter MaisstĂ€rke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wird mit 500 g des NifedipincoprĂ€zipitates, mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.
- Beispiele B und C Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten CoprĂ€zipitate werden ĂŒber ein Ozilationssieb auf eine maximale KorngröĂe von 0,8 mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschieĂend in gleicher Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
- Beispiel D Das analog Beispiel A hergestellte CoprĂ€zipitat wird mittels einer HammermĂŒhle zerkleinert und anschlieĂend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
- Beispiel E 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene CoprĂ€zipitat wird direkt mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g StĂ€rke und 50 g mit Wasser verkleisteter StĂ€rke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g StĂ€rke und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240 mg schweren Tabletten gepreĂt.
- Beispiel F Ein analog Beispiel E hergestelltes CoprĂ€zipitat wurde unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und StĂ€rke gemischt und mit der verkleisterte StĂ€rke, d.h. wĂ€Ărig granuliert. Und anschlieĂend analog Beispiel E zu Tabletten gepreĂt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity, ergeben aber nur befriedigende Freisetzungswerte.
- AusfĂŒhrungsbeispiele nach dem erfindungsgemĂ€Ăen Verfahren Beispiel 1 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 Methylenchlorid gelöst. In einem GranuliergerĂ€t werden 1050 g Cellulose, 200 g StĂ€rke und 100 g unlösliches PVPP trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g StĂ€rke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten von 220 mg gepreĂt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity und vorteilhafte Freisetzung aus.
- Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von 1575 g Avice (mikroristalline Cellulose) und 600 g MaisstĂ€rke granuliert. Nach Trocknung und sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369 g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreĂt.
- Beispiel 3 Analog Beispiel .2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung von 1575 g AvicelR, 600 g MaisstÀrke und 300 g unlösliches PVPP granuliert.
- Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 69 g unlösliches PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreĂt.
- Beispiel 4 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g AvivelR, 600 g MaisstĂ€rke und 150 g unlösliches PVPP benutzt. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magneslumstearat und 219 g unlöslichen PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreĂt.
Claims (8)
- PatentansprĂŒche 1. Feste Nifedipinzubereitung mit einer maximalen Standardabweichung des Wirkstoffsgehalt von 2 % enthaltend 1 Gewichtsteil Nifedipin, 3 - 6 Gew. -Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000 - 50 000, 5 - 20 Gew.-Teile Cellulose, 1 - 5 Gew.-Teile StĂ€rke und 1 - 4 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP sowie gegebenenfalls weitere uebliche HilBs- und TrĂ€gerstoffe.
- 2. Feste Nifedipinzubereitungen gemÀà Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daà sie als feste TrÀgerstoffe eine Pulvermischung aus 8 - 15 Gew.-Teilen Cellulose, 2 - 4 Gew.-Teilen StÀrke und 1 - 3 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP enthÀlt.
- 3. Feste Arzneizubereitungen gemÀà Anspruch 1, in Form von Tabletten, Pillen0 Dragees, Granulaten, Pulver, Kapseln und Sachets.
- 4. Feste Nifedipinzubereitung gemÀà Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daà sie eine relative Standardabweichung des Nifedipins von maximal 2 % besitzt aus der 50 8 des Nifedipins in weniger als 10 Minuten freigesetzt werden.
- 5. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daĂ man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3 - 6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000 -50 000 in 2 - 20 Gew.-Teilen organischer Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen, auflöst und diese Lösung mit 7 - 29 Gew.-Teilen fester TrĂ€gerstoffe mit groĂer AbsorptionsfĂ€higkeit granuliert und dieses Granulat gegebenenfalls anschlieĂend mit ĂŒblichen Hilfs- und TrĂ€gerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
- 6. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemÀà Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daà man 11 - 22 Gew.-Teile fester TrÀgerstoffe einsetzt.
- 7. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemÀà Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daà man 2 - 20 Gew. -Teile, insbesondere 8 - 16 Gew.-Teile organischer Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Aceton, #ethylenchlorid und Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
- 8. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemÀà Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daĂ man ĂŒbliche Hilfs- und TrĂ€gerstoffe aus der Gruppe Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokol und Calciumcarbonat verwendet.
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