DE2306001C3 - Pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Geflügelfutterzusammensetzungen - Google Patents

Description

c-X'

(D

in der R einen Äthyl-, n-Propyl- oder Pentafiuoräthylrest bedeutet, X ein Chlor- oder Bromion darstellt, b und c solche ganzen Zahlen bedeuten, daß die positive Ladung von b Mol des Kations durch c Mol neutralisiert ist, und

worin R² einen Ci- bis C₈-Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff mit einer Base der allgemeinen Formeln (A), (B), (C) oder (D) umsetzt.

4. Geflügelfutterzusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 1 oder 2.

der Rest der allgemeinen Formeln A bis D

(A)

(B)

(C)

(D)

bedeutet, in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und sich am Ende der einen punktierten Linie ein Wasserstoffatom und am Ende der anderen punktierten Linie eine Methylgruppe befindet.

2. 6-[4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-methylthieno-[2,3-c]pyridiniumchlorid.

3. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

\) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH,

CH₂X'

(H)

worin X' ein Brom- oder Chloratom bedeutet, oder Die Erfindung betrifft neue, durch heterocyclische Reste substituierte Pyrimidinderivate, welche sich zur Verhütung und Heilung von Kokzidiose eignen.

Die Kokzidiose ist eine häufig auftretende und verbreitete Geflügelkrankheit, welche durch mehrere Spezies des Genus Eimeria, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti verursacht wird. E. tenella verursacht eine lebensgefährliche Infektion des Blinddarms von Hühnern. Die Symptome dieser Infektion sind starke Blutungen, Blutansammlung im Blinddarm und Auftreten von Blut in den Exkrementen. E. necatrix und andere Spezies greifen den Dünndarm des Huhnes an und

verursachen die als Darmkokzidiose bekannte Erkrankung. Verwandte Spezies, wie E. melagridis und E. adenoides, sind die Erreger der Kokzidiose bei Truthühnern. Die schwerwiegenden Formen der Kokzidiose führen beim Geflügel zu einer schlechten Gewichts-Zunahme, verringerter Futterverwertung und hoher Mortalität. Die Beseitigung oder Bekämpfung der Kokzidiose ist daher für die Geflügelzucht außerordentlich wichtig.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

In erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen

-N ⁺

die allgemeine Formel (D) hat und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, kann der Pyrrolpyridinrest in der deprotonisierten tertiären Basenform der Formel (D') auftreten:

(D'

Abhängig vom pH-Wert des physiologischen Mediums kann sich das Gleichgewicht zugunsten entweder der quaternären Form oder der tertiären Basenform verlagern. Man kann jedoch beide Formen getrennt im Labor identifizieren.

Man kann alle erfindungsgemäßen Verbindungen leicht in Form der quaternären Halogenid-hydrohalo-

genide, wobei das Halogenid Chlorid oder Brornid sein kann, herstellen. Eine Ausnahme besteht, wie erwähnt, bei den Verbindungen der Formel (D'). Wenn ferner R' bei einer beliebigen der Verbindungen eine Pentafluoräthylgruppe ist, bildet sich am leichtesten das quaternäre Halogenid, obwohl man bei Anwendung eines Halogenwasserstoffüberschusses während der Isolierung auch das quaternäre Halogenid-hydrohalogenid isolieren kann.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden jene bevorzugt, bei denen R einen Äthylrest bedeutet, und/oder Verbindungen, welche einen der Reste

(A₁)

(B₁)

(C₁)

(D₁)

enthalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formel I oder 111 mit einer Base der allgemeinen Formeln A, B, C oder D umgesetzt. Diese Ausgangsstoffe sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II kann man als Reaktionsmedium einen Überschuß der bicyclischen Base oder, nach einer abgewandelten Methode, unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder ein Ν,Ν-Diniedrigmolekular-alkyl-alkanolamid, wie Dimethylformamid, verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend; man führt das Verfahren vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durch. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Produkt. welches üblicherweise das quaternäre Salz darstellt, aus und wird nach herkömmlichen Methoden, wie durch Filtrieren oder Zentrifugieren, isoliert.

Weiter kann man nach dieser Verfahrensweise 5-Hydroxymethylpyrimidin in ein zuvor hergestelltes Reaktionsmedium in Form eines Gemisches aus Thionylchlorid und einem Ν,Ν-Dialkylformamid eintragen und anschließend die bicyclische Base zusetzen. Bei der letzteren kann es sich entweder um die freie Base oder um deren Hydrohalogenid handeln. Das Reaktionsmedium wird aus stöchiometrischen Anteilen der beiden Komponenten hergestellt. Man hält dieses Medium während der Pyrimidinzugabe bei niedrigen Temperaturen, d.h. von etwa —5 bis 10 C. Anschließend erhitzt man das Gemisch und fügt die Base hinzu. Nach der Basenzugabe häit man das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt es anschließend ab und isoliert das Produkt. Eine weitere Ausführungsform dieser Verfahrensweise besteht darin, daß man ein 5-Halogenmethyl-4-amino-2-R'-pyrimidin mit der bicyclischen Base in Dimethylsulfoxid innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von 40 bis 135³C — gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalihalogenides, wie von Kaliumbromid — umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch mit einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, versetzt, das Gemisch dann einige Minuten unter Rückfluß erhitzt, hierauf abkühlt und schließlich das Produkt isoliert.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann der Rest R² beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Amyl- oder Benzylrest sein. Pyrimidine mit einem Methoxymethyl- oder Isopropoxymethylrest werden bevorzugt. Diese Verbindungen sind bekannt; Verbindungen, welche nicht speziell beschrieben sind, lassen sich leicht nach den für die bekannten, ähnlichen Verbindungen angewendeten Methoden herstellen; vgl. zum Beispiel Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 59 (1947), S. 1052. oder US-PS 31 61 642 oder 23 50 265. Man setzt hierbei einen Überschuß der bicyclischen Basen A, B, C oder D über das Pyrimidin ein. Befriedigende Ergebnisse werden erzielt, wenn man pro Mol Pyrimidin 1,5 bis 10 Mol Base verwendet.

Man kann die beiden Reaktionskomponenten in Form der Hydrohalogenide vermischen, es ist aber auch möglich, das Pyrimidin und die bicyclische Base in Form der freien Basen in das Reaktionsgemisch einzubringen und die Salze in situ durch Zugabe von Chlor- oder Bromwasserstoff zum Reaktionsgemisch herzustellen. Man verwendet einen Überschuß über jene Chlor- oder Bromwasserstoffmenge, welche zur Umwandlung des Pyrimidine und der bicyclischen Base in die Hydrohalogenide nötig ist. Der Säureüberschuß über die zur Salzbildung benötigte Menge beträgt 7,5 bis 100%.

Diese Verfahrensvariante wird bei Atmosphärendruck und bei erhöhten Temperaturen, d. h. von etwa 110 bis 200⁰C, durchgefiihrt. Die optimale Reaktionszeit hängt in hohem Maße von der angewendeten Temperatur ab. Befriedigende Ergebnisse werden bei höheren Temperaturen bereits innerhalb von 5 bis 10 Minuten erzielt, während bei niedrigeren Temperaturen 10 bis 12 Stunden oder mehr benötigt werden Wenn das Verfahren innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs vorgenommen wird, bildet sich da; quaternäre Salz innerhalb von etwa 1 bis 8 Stunder in hoher Ausbeute. Das Reaktionsgemisch ist in einigei Stufen des Verfahrens heterogen, so daß der Grad de Durchmischung in Großanlagen eine Rolle spielei kann. Die optimale Reaktionszeit steigt bei einer Ab nähme des Rührwirkungsgrades an.

Diese Verfahrensweise wird außerdem in einer organischen Lösungsmittelmedium vorgenommet Man kann zahlreiche aromatische und aliphatisch Lösungsmittel verwenden, z. B. Toluol, Xylol, sek

6s Butylbenzol, Teitrachloräthan, Tetrachloräthylen odt Chlorbenzol. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmitl· mit einem Siedepunkt in der Nähe der gewünschte Reaktionstemperatur einzusetzen, damit man d;

Verfahren unter Rückfluß durchführen kann. Das Lösungsmittel soll einen Siedepunkt von mindestens 110⁰C aufweisen, damit die vorstehend erwähnten Temperaturbedingungen eingehalten werden. Außerdem seil das Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar sein, da zur Erzielung optimaler Ausbeuten unerwünschte Reaktionsnebenprodukte, wie niedermolekulare Alkenole und/oder Wasser, ständig vom Ort der Reaktion abgeführt werden sollen. Zur Entfernung niedrigsiedender Nebenprodukte eignen sich mehrere Methoden, beispielsweise die kontinuierliche Destillation des organischen Lösungsmittels und dessen Ersatz durch frisches Lösungsmittel, die Destillation oder das Erhitzen unter Rückfluß durch einen dampfgekühlten Verflüssiger, welcher das niedrigsiedende Material abziehen läßt, das organische Lösungsmittel jedoch in das Reaktionsgefäß zurückführt, oder die Verwendung handelsüblicher, mechanischer Trennvorrichtungen.

Bei Reaktionsende gewinnt man das Umsetzungsprodukt zweckmäßig durch Abkühlen des Reaktionsmediums und Abtrennen des im wesentlichen reinen Feststoffs vom organischen Lösungsmittel. Das Produkt wird vom restlichen Reaktionslösungsmittel durch Waschen mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Isopropanol oder Äther, befreit. Wenn dieses Verfahren unter den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, erhält man die gewünschten Produkte in Ausbeuten von oberhalb 80% der Theorie. In vielen Fällen erreichen die Ausbeuten einen Wert von 90% der Theorie.

Man kann auch das 5-Hydrocarbyloxymethylpy rimidin oder das 5-Hydrocarbyloxymethylpyrimiain-hydrohalogenid mit einem Überschuß des Hydrohalogenids der bicyclischen Base in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzen, wobei man die Komponenten 30 Minuten bis 10 Stunden unter Rückfluß bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von 130 bis 220⁰C, nötigenfalls unter Druck, erhitzt. Die Hydrohalogenide können gewünschtenfalls in situ hergestellt werden, indem man zuerst das Pyrimidin und die bicyclische Base in ein niedrigsiedendes Lösungsmittel einträgt und Halcgenwasserstoffgas hindurchführt, das Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 100⁰C abdampft und anschließend auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Das Produkt kann durchAuflösen des Reaktionsprodukts in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Propanol, und anschließende Umkristallisation unter Anwendung der üblichen Methoden gewonnen werden.

Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Kokzidiose verfüttert man diesf dem Geflügel im Futter oder im Trinkwasser. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gründlich in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert oder gründlich mit einem solchen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein Material, das von vornherein einen Bestandteil des Tierfutters darstellt oder diesem als Komponente zugesetzt werden kann.

Erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzungen stellen die Futtermittelzusätze dar, die relativ hohe Wirkstoffmengen enthalten und die dem Geflügelfutter entweder direkt oder nach vorhergehender Verdünnung oder Abmischung einverleibt werden können. Abmischungen mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 25 Gew.-%, eignen sich besonders gut als Zusatz für Geflügelfutter.

Die ernndungsgemäben Verbindungen ergeben in Dosen von weniger als etwa 0,05 Gew.-% des Futtermaterials eine wirksame Krankheitsbekän-.pfung. In Dosen von etwa Ο,υΐ bis 0,05 Gew.-% des Futters ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen gute prophylaktische Ergebnisse.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt die folgende Tabelle:

Versuchstabelle

Versuch Nr. Verbindung

Prozentgehalt Wirkstoff
in Geflügelfutter, bei dem eine
brauchbare Wirkung
feststellbar ist gegen

Eimeria
tenella

Eimeria
acervulina

H₂N H₂ CH₃

Amprolium

Cl" HCl

0.0030 0.0030

H₁N H₂ CH,

! C₊I

^xN^/;\_/S·

er HCi

6-[(4-Ainino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-methylthieno[2.3-c]pyridiniumchlorid-hydrochlorid

0.0002 0,0015

Fortset/Λΐηΐϊ

Versuch Nr. Verbindung

C,H

l'ro/entgehalt Wirkstoff in Geflügelfutter. bei dem eine brauchbare Wirkung festslcllbar ist gegen

liimcria liimcriu

lenclla accrvulina

CH₃

Br^HBr

5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 0,0004

0,003

BrHBr

5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-4-rnelhylfuro[3,2-c]pyridiniurnbromid-hydrobromid 0,0008

0,006

H₇N

CH.

CH₃

Br'HBr

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-

7-mcthyl-1 H-pyrro1o[2,3-c]pyridiniumbromid- hydrobromid

0.0008

0,0015

Beispiel 1

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl]-7-methylthie:no[2,3-c]pyndiniumbromidhydrobromid und -chlorid-hydrochlorid

Man vermischt 17,8 g 4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethylbromid-hydrobromid und 8,94 g 7-Methylthieno[2,3-c]pyridin in 50 ml wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur mechanisch gerührt. Man isoliert die farblose Fällung und wäscht sie mit Äther. Nach Umkristallisation aus Methanol/Aceton erhält man 16,5 g (Ausbeute 61,5%) einer Substanz vom F. 249 bis 250⁰C (Zers), welche als 6-[(4-Amino-2-äthyl-5 - pyrimidinyl) - methyl] - 7 - methylthieno[2,3 - c]-pyridiniumbromid-hydrobromid identifiziert wird.

Man löst das Bromid-hydrobromid in 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und fällt es mit 1,5 1 Aceton aus. Diese Arbeitsweise wiederholt man viermal. Schließlich erhält man 7,85 g (Ausbeute 60%) einer farblosen, kristallinen, festen Substanz vom F. 249 bis 25O⁰C (Zers.), welche als 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimid,inyl)-methyl]-7-methylthieno[2.3-c}-pyridiniumchlorid-hydrochlorid identifiziert wird.

B e i s ρ i e 1 2

6-[(4-Amino-2~pentafluoräthyl-5-pyrimidinyl)-

metnyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridiniumbromid

und 6-[(4-Amino-2-pentafiuoräthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-rnethylthieno[2,3-c]pyridiniurnbromid-

hydrobromid

Man suspendiert 967 mg 2- Pentafi uorälhyl-4-amin 5-brommethylpyrimidin-hydrobromid in 15 mlAcet nitril und setzt 160 mg (2,75 mMol) Propylenoxid ζ Auflösung der festen Substanz hinzu. Anschließei fugt man 373 mg 7-Methylthieno[2,3-c]pyridin hin: und rührt das homogene Reaktionsgemisch über d Wochenende. Die gebildete farblose Fällung wird η Äther verdünnt, isoliert und aus Isopropanol umkrist lisiert. Man erhält 530 mg (Ausbeute 46,5%) Produ vom F. 215 bis 216¹C, welches als 6-[(4-Amino-2-pc tafluoräthyl-5- pyrimidinyl)- methyl]- 7-methylthier [2,3-c]pyridiniumbromid identifiziert wird.

Das vorgenannte Produkt wird anschließend konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure gelt

Die Lösung wird mit einer zur Ausfällung des Brom hydrobromids ausreichenden Aectonmenge versei Das Ausgangsprodukt 2-Pentafluoräthyl-4-amii

ίο

5-biommelhylpyrimidin-hydrobromid erhält man wie folgt:

Man kondensiert 80 g handelsübliches Pentafluorpropionitril in einen mit einem Trockeneis/Aceton-Kühler und in ein Trockeneis/Aceton-Bad eingetauchten 1-1-Kolben. Man beschickt den Kolben mit etwa 250 ml flüssigem Ammoniak, entfernt das Kühlbad und läßt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß sieden. Anschließend läßt man das Ammoniak abziehen. Es verbleibt Pentafluorpropionamidin in Form einer farblosen, kristallinen, festen Substanz (75,2 g: Ausbeute 84%) vom F. 48 bis 50 C.

2 - Pentafluoräthyl - 4 - amino - 5 - hydroxymethylpyrimidin läßt sich aus Pentafliiorpropionamidin nach dem Verfahren von Barone u. a., Journ. Org. Chem., Bd. 24 (1959), S. 199 herstellen.

Man löst 5 g Z-Pentafluoräthyl^-amino-S-hydroxymethylpyrimidin in 30 ml einer 30- bis 32%igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 6 Stunden auf 65"C und kühlt es danach auf Raumtemperatur ab. Dabei bildet sich eine Fällung, die man in 100 ml Äther eingießt, abfiltriert, gründlich mit frischem Äther wäscht und an der Luft trocknet. Man erhält 2 - Pentafluoräthyl - 4 - amino-5 - brommethylpyrimidin - hydrobromid (6,6 g; Ausbeute 86%) in Form einer farblosen, festen Substanz vom F. 167 bis 169°C (Zers.).

Beispiel

5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromidhydrobromid und -chlorid-hydrochlorid

Man suspendiert 82,5 g 4-Amino-2-äthy!-5-pyrimidinylmethylbromid-hydrobromid in 1 1 wasserfreiem Acetonitril. Dann setzt man 82,5 g 4-Methylthieno-[3,2-c]pyridin hinzu und rührt das Reaklionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur. Die entstandene farblose Fällung wird isoliert, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 69.5 geiner farblosen, festen Substanz vom F. 218.5 bis 220¹¹C (Zers.). Diese liefert nach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol/Isopropanol 52,1 » (Ausbeute 42%) eines Produkts vom F. 229 bis 23O"C (Zers.), welches als 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid identifiziert wird.

Das vorgenannte Bromid wird anschließend in 130 ml konzentrierter HCl gelöst und mit Aceton zur Ausfällung gebracht. Diese Arbeitsweise wird fünfmal vorgenommen. Man erhält schließlich 33 g (Ausbeute 33%) 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumchlorid-hydrochlorid vom F. 229 bis 230'C (Zers.).

Weitere gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen sind in der Tabelle angeführt. Es wird das vorstehend für die Beispiele 1 bis 3 beschriebene Kondensationsverfahren angewendet. In jedem Fall werden das 5-Brommethylpyrimidin und die bicyclische Base in einem inerten Lösungsmittel in etwa äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur (etwa 25 C) kondensiert. Die Bezeichnung »Basentyp« in der Tabelle bezieht sich auf die Formeln A, B, C und D.

Heispiel

Verbindung

Basenlyp Ausbeute Schmelzpunkt
(%) ("C)

4 6-[(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl'J- A 7-mcthylthieno[2.3-c]pyridiniumbromid-hydrobromid

5 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- B 6-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid

6 5-[(4-Amino-2-pcntafluoräthyl-5-pynmidinyl)-rnelhyl]- B 4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid

7 5-[(4-Amino-2-äthyi-5-pyrimidinyl)-methyl]- C 4-mi'thy!furo[3,2-e]pyridiniurnbromid-hydrobromid

.S 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- O

7-methyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridiniumbromid
9 6-[(4-Ainino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methylj- D

1,7-dimelhyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridiniumbromid-

hydrobromid
10 6-[(4-Amino-2-üthyl-5-pynmidinyl)-niethyl ]- D'

7-nu'thyt-6H-pyrroio[2,3-c]pyridin

44	269-	270	(Zers.)
72	270- -	271	(Zers.)
32	191 —	192	(Zers.)
30	228-	230	(Zers.)
41	235 —	237	(Zers.)
19	256	258	(Zers.)
30	192	194	(Zers.)

Beispiel Il

6-l(4-Ainino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-

7-mcthylthieno|2.3-e]pyndiniumehlorid-

hydrochlorid

Man legt 50 g ^-ÄlhyM-amino-S-melhoxymethylpyrimidin, 50 g 7-Methyllhicno[2,3-e]pyridin und 500 ml Xylol in einem mit einem Rückflußkühler, Rührer. Thermometer und Gaseinlaßrohr ausgestatteten 2-1-Kolben vor. In dieses Gemisch leitet man während 30 Minuten Chlorwasserstoffgas mit einci dafür ausreichenden Geschwindigkeit ein, daß pro Mo Pyrimidin ein HCl-Anteil von 0,2 Mol cingcsclz wird. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 67"C an Man ersetzt das Gascinlaßrohrdann mit einem Deslil lieraufsatz und erhitzt das Gemisch 2 Stunden unte Rückfluß (138 C). Während dieser Zeitspanne ersetz man den abdcstillicrlen Volumenanteil der Flüssigkci durch frisches Xylol. Man fügt weitere 25 g 7-Mcthyl lhieno[2,3-c]pyridin hinzu und kocht das Gcmiscl

40 Minuten unter Rückfluß. Am Ende der Rückflußperiode kühlt man das Reaktionsgemisch auf 65' C ab, dekantiert das Xylol und versetzt den Rückstand mit 50 ml Acetonitril. Das erhaltene Gemisch wird etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nitriert. Das dabei erhaltene feste 6-[(4-Amino-2-äthyl-S-pyrimidinylJ-methyl^-methylthienorj^-cjpyridiniumchlorid-hydrochlorid wird gewaschen. Das Produkt besitzt einen F. von 249 bis 250⁰C (Zers.).

Die vorstehend beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung von Chlorbenzol an Stelle von Xylol als Lösungsmittel durchgeführt werden: die zweite Zugabe von 7 - Methyllhieno[2,3 - c]pyridin unterbleibt dabei. Man erhält dasselbe Produkt, d. h. 6-[(4-Arnino-2-äthyl-5-pyrirnidinyl)-methyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridiniumchlorid-hydrochlorid.

Beispiel 12

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-melhyl]-

7-methyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridiniumbromid und

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-

7-methyl-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridin

Man trägt 420 mg Diisopolyäthylamin in eine Lösung von 1 g des Fyrimidinylmethylbromid-hydrobromids (1) und 0,44 g des Pyrrolopyridins (II) in 6 ml Dimethylformamid ein. Das Gemisch rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert teilweise aus dem Gemisch aus; zur vollständigen Abscheidung setzt man Äther hinzu. Nach Filtration und Trocknen an der Luft erhält man 1,6 g Rohprodukt, welches man zur Reinigung in Chloroform/25% Methanol (etwa 5 ml) auflöst. Man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von einigen Tropfen wäßrigem konzentriertem Ammoniak auf etwa 8 ein. Die Lösung wird über trocken eingefülltem Kieselgel H S in Chloroform/25% Methanol chromatographiert. Man erhält reines 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl] - 7 - methvl -1H - pyrrolo[2,3 - c]pyridiniumbromid (0,63 g) vom F. 235 bis 237°C.

Man löst 200 mg des vorgenannten quaternären

ίο Bromids in 2 ml Methanol, stellt die Lösung mit In wäßrigem LiOH auf einen pH-Wert von 8 ein und läßt das Produkt aus der Lösung auskristallisieren. Dabei erhält man 100 mg 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrirnidinyl)-rnethyl]-7-rnethyl-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridin vom F. 192 bis 194° C.

Durch Versetzen der Base mit 1 Mol Halogen wasserstoffsäure erhält man umgekehrt wiederum das quaternäre Halogenid.

Präparate

Man vermischt die erfindungsgemäße Verbindung gleichmäßig mit den Trägerstoffen in den folgenden Mengen:

A. 6-[(4-Amino ^-äthyl-S-pyrimidinylmethyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridi-

niumchlorid-hydiOchlorid 2,7 kg

Weizen-Standardfuttermehl 42,6 kg

B. 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyi]-4-methylthieno[3.2-c]pyridi-

niumchlorid-hydrochlorid 4,5 kg

Getrocknete Getreideschlempe 40,8 kg

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel

   fi) eine Verbindung der allgemeinen Formel
   NH₂

   CH,- O — R²

   (HI)