DE2166019C3 - 2-Substituierte 1 -Phenylcyclohex-3en-1-carbonsäureester und ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

P-NO₂-C₆H₄-CO-O-

bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenen

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Cyclohexen - Derivat der allgemeinen Formel

C—O—R

(H)

HO

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit den entsprechenden Säurehalogeniden, wie PCl₅, POCl₃, PBr₃, POBr₃, SOCl₂ oder CH₃COBr, oder mit geeigneten Halogenwasserstoffsäuren, vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, im Falle der Halogenwasserstoffsäuren auch in wäßriger oder alkoholischer Phase oder in Eisessig, umsetzt oder

b) ein Cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, unter Verwendung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt oder

c) 1 -Phenyl-l-acetoxycyclohex-S-en-1 -carbonsäureester der allgemeinen Formel

C—O—R

(III)

O O
CH₃-C=O

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der entsprechenden wäßrig-alkoholischen Halogenwasserstoffsäure oder mit entsprechenden Thionylhalogeniden bei 50 bis 8O⁰C umsetzt oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel

Alk

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Äquivalenten Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 80° C umsetzt und gewünschtenfalls die erhaitenen Verbindungen in üblicher Weise in Salze überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-substituierte l-Phenylcyclohex-3-en-1 -carbonsäureester der allgemeinen Formel

worin Y

Cl, Br, .1, CH₃SO₂- O —
ρ — CH₃ — C₆H₄ -SO₂-O-,
C₆H₅SO₂-O-, p —Br —C₆H₄SO₂-O —
P-NO₂-C₆H₄-SO₂-O-
bzw.

P-NO₂-C₆H₄-CO-O-bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, ihre Salze sowie Verfahren zu deren Her-Stellung.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel

C—O—R

(H)

HO

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit den entsprechenden Säurehalogeniden, wie PCl₅, POCl₃, PBr₃, POBr₃, SOCl₂ oder CH₃COBr, oder mit geeigneten Halogenwasserstoffsäuren umsetzt oder b)ein Cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel II

in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, unter Verwendung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt oder

c) 1 -Phenyl-I-acetoxy-cyclohex-S-en-1 -carbonsäureester der aligemeinen Formel

C—O—R

(ΙΠ)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat mit der entsprechenden wäßrig-alkoholischen Ha logenwasserstoffsäure oder mit entsprechenden Thio nylhalogeniden bei 50 bis 80⁰C umsetzt oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

COOR

Alk Alk

bonsäureäthylester der allgemeinen Formel

y C-OC₂H₅

^Rl Il

■ · ■ ■: ■-■.. O . ' .

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ίο Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen bedeuten oder einen der beiden Reste auch Allyl, Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder u-Methyi-/i-hydroxyphenäthyl ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Morpholinrest, einen Piperazinrest, dessen <- 15 4ständiges Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-, Benzoyl- oder 2- oder 4-Methoxyphenylrest substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder Benzylrest substituiert sein kann und deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder niederen Alkylhalogeniden durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Äquivalenten Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 8O⁰C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in Salze überführt.

Die Umsetzung a) führt man vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durch; die Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäure kann jedoch auch in wäßriger oder alkoholischer Phase oder in Eisessig mit Erfolg durchgeführt werden.

Die Reaktion d) soll am folgenden Schema erläutert werden:

40

45 HN

R₁

R,

Alk—N

C—O—R +2AIkJ

Alk

+ N(AIk)₄J

C—O—R

Il ο

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Phenyl-I-acetoxy-cyclohex-S-en-l-carbonsäureester der allgemeinen Formel III können durch eine Eintopfreaktion von Crotonaldehyd, Essigsäureanhydrid und Atropasäureester in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat hergestellt werden. Im einzelnen geht man dabei so vor, daß man den Atropasäureester und den Crotonaldehyd in eine Suspension des Natriumacetats in Essigsäureanhydrid, das hierbei zugleich die Rolle eines Lösungsmittels spielt, einträgt und das Gemisch 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, zum Sieden erhitzt.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können neue l-PhenyM-amino-cyclohex^-en-l-car- und gegebenenfalls übliche Salzbildung hergestellt werden (= DT-OS 2107 871). Diese Verbindungen besitzen hervorragende analgetische und neuroleptische Eigenschaften, wobei das gleichzeitige Vorliegen beider Eigenschaften in einer Substanz überraschend und neuartig ist.

Die von den vorliegenden Verfahrensprodukten zu den Verbindungen der DT-OS 2107 871 führende Synthese ist als chemisch eigenartig zu bezeichnen, nachdem die Aminogruppe nicht, wie zu erwarten, durch Ersatz der nucleophil austauschbaren Gruppe in 2-, sondern in 4-Stellung eingeführt und außerdem die Doppelbindung gleichfalls unerwarteterweise umlagert wird. Nachdem die Verbindungen der DT-OS 2107871 ausschließlich über die vorliegenden Verfahrensprodukte zugänglich sind, stellen diese somit wertvolle, die Technik bereichernde Substanzen dar, welche erst die Synthese bestimmter pharmakologisch wertvoller 1 -PhenyM-amino-cyclohex^-en-1 -carbonsäureester ermöglichen.

B e i s ρ i el 1

l-Phenyl^-chlor-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylestei· Hydrochlorid

1 - PhenyW-acetoxy-cyclohex-S-en-1 -carbonsäureäthylester

1 Mol (170 g) Atropasäureäthylester, 210 g Crotonaldehyd, 150 g wasserfreies Natriumacetat und 0,61 Acetanhydrid werden unter Rühren 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man die Hauptmenge der flüssigen Phase im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit 1 1 heißem Ligroin. Der Rückstand der Ligroinphase wird destilliert. Das Produkt, obwohl gaschromatisch rein, geht in einem weiten Siedebereich über: Kp.p.j 130 bis 165°C. Ausbeute 105 g. Es kristallisiert beim Stehen. Schmp. 72 bis 73°C (aus Petroläther).

C₁₇H₂₀O₄ (288,4):

Berechnet ... C 70,79, H 6,99, 0 22,19%; gefunden .... C 70,95, H 7,1 \ O 21,79.

l-Phenyl-Z-hydroxy-cyclohex-S-en-l-carbonsäureäthylester

75 g des obigen Produktes werden in einem Gemisch aus 200 rcm Äthanol und 150 ecm 2 n-NaOH 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Äthanols wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser eingegossen und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kp._0-1 118 bis 120° C. Ausbeute 60 g.

C₁₅H₁₈O₃ (246,3) ^IS

Berechnet ... C 73,14, H 7,37, O 19,48%; gefunden .... C 72,56, H 7,43, O 20,10%.

1 -Phenyl^-chlor-cyciohex-S-en-1 -carbonsäure-

äthylester

Zu einer Lösung von 60 g PCl₅ in 300 ecm Benzol läßt man eine Lösung von 60 g des obigen Cyclohexenols in 120ecm Benzol unterhalb 50⁰C tropfen. Man rührt 2 Tage bei 20⁰C, wäscht dann mit viel Wasser und etwas verdünnter Natronlauge und trocknet die Benzolphase über CaCl₂. Der Rückstand der Benzolphase wird destilliert. Kp._ool 119 bis 121⁰C. Ausbeute 41 g.

C₁₅H₁₇ClO₂ (264,8) Berechnet ... C 68,04, H 6,47, Cl 13,40%; gefunden

C 67,54, H 6,32, Cl 13.00%.

35

Beispiel 2

l-Phenyl^-chlor-cyclohex-S-en-carbonsäure-

äthylester

200 g l-Phenyl^-acetoxy-cyclohex-S-en-l-carbonsäureäthylester werden in 1 1 96%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 190 g HCl-Gas beladen und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird abdestilliert und unmittelbar im Feinvakuum fraktioniert. Kp._{o Λ} 130⁰C. Ausbeute 169 g. Gaschromatographisch einheitlich. IR-spektroskopisch identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt.

Beispiel 3

1 - Phenyl^-chlor-cyclohex-S-en-1 -carbonsäureäthylester

50 15 g l-Phenyl^-hydroxy-cyclohex-S-en-l-carbon-

säureäthylester werden mit 15 ecm Thionylchlorid und leem Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird unmittelbar destilliert. Man erhält 12,2 g des obigen Produktes vom Kp.₀.i 122 bis 125⁰C.

Beispiel 4

1 - PhenyW-jod-cyclohex^-en-1 -carbonsäureäthylester

27,3 g (0,1 Mol) l-Phenyl-2-dimethylamino-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthyiester werden in 100 ecm Dioxan mit 28,4 g (0,2 Mol) Methyljodid 5 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird vom Tetramethylammoniumjodid (19,9 g) abgesaugt. Die Dioxanphase wird bei 40⁰C im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit 1 n-HCl extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und unter Lichtausschluß im Vakuum abdestilliert. Rückstand 35 g dunkelrotes, nicht destillierbares öl.

C₁₅H₁₇JO₂ (356.2)

Berechnet ... J 35.5%;
gefunden .... J 30,0%.

Beispiel 5

1 - Phenyl^-brom-cyclohex^-en-1 -carbonsäureäthylester

14,2 g l-PhenyW-hydroxy-cyclohex-S-en-l-carbonsäureäthylester werden mit 40 ecm Acetylbromid 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend wird in Toluol aufgenommen und säurefrei gewaschen. Der Rückstand der getrockneten Toluolphase wird im Feinvakuum destilliert. Kp._O5 142°C. Ausbeute 16,4 g, nl° 1,5592.

Beispiel 6

l-Phenyl^-mesyl-cyclohex-S-en-carbonsäureäthylester

5 g l-Phenyl^-hydroxy-cyclohex-S-en-l-carbonsäureäthylester werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei 5°C mit 2,5 g frisch destilliertem Methansulfonsäurechlorid tropfenweise unter Schütteln versetzt. Man läßt den Ansatz 3 Tage bei 5⁰C stehen, gibt ihn dann in 100 ml 2 n-HCl ein und extrahiert mit Benzol. Der Benzolrückstand bildet ein nicht destillierbares öl, das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist und sich IR-spektroskopisch als Mesylat der obigen Verbindung erweist.

Claims (1)

Patentansprüche:

1.2- Substituierte 1 - Phenyl - cyclohex - 3 - en. !-carbonsäureester der allgemeinen Formel

(D

worin Y

Cl, Br, J, CH₃SO₂-O-,

P-CH₃-C₆H₄-SO₂-O-

C₆H₅SO₂-O-

ρ — Br — C₆H₄SO₂ — O —,

p —NO₂-C₆H₄-SO₂-O —