DE2166019B2

DE2166019B2 - 2-Substituierte 1 -Phenylcyclohex-3en-1-carbonsäureester und ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2166019B2
Application number: DE19712166019
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr.Med.Vet. Herrmann; Gerhard Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. Satzinger
Original assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Current assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Priority date: 1971-02-18
Filing date: 1971-02-18
Publication date: 1975-06-12
Also published as: DE2166019A1

Description

worin Y

Cl. Br, J, CH₃SO₁-O-.
P-CH₃- C_hH₄ — SO₁ — O —.
QH₅SO₁-O-,
p —Br-C„H₄SO, —Ο-ρ — NO₂ — QH₄ — SO₂ — O —

P-NO₂-C₆H₄-CO-O-

bedeutet undReinenAIkylrest mit 1 bis4C-Atomen darstellt, und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenen

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Cyclohexen - Derivat der allgemeinen Formel

(ID

HO

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. mit den entsprechenden Süurehalogeniden. wie PCl₅. POCI₃. PBr₁. POBr,. SOCI₂ oder CH₃COBr. oder mit geeigneten Ha'ogenwassersloffsäuren. vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, im Falle der Halogenwasserstoffsäuren auch in wäßriger oder alkoholischer Phase oder in Eisessig, umsetzt oder

b) ein Cycloliexen-Derivat der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid. wie Methansulfonsäurechlorid. p-Toluolsulfonsäurechlorid oder p-Nitrobenzolsulfonsäurcchlorid. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin. unter Verwendung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt oder

c) I-Phenyl-2-aceloxycyclohex-3-cn-l-carbonsäureester der allgemeinen Formel

	der	R	(	(	(	echenden w	oder
	'.. mil	ι	ill	II, (	: —ο ι	s.i Il Il
	ilo"e	η	ler	ι ) O
η			\ IS	' O
ia				e \orstehend ant.
		entspr
	SCl stuf

-R

(111)

egebene Bedeutung äßrig-alkoholischen mit eir-.pivcheruleii Thionylhalogeniden bei 50 bis 80 C umsei/i oder ' d) Verbindungen der allgemeinen Formel

Alk

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Äquivalenten Alky!; lid in einem inerten Lösungsmittel bei Tempern,uren zwischen 15 und 80 C umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in Salze überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-substimierte l-Phenylcyclohex-3-en-l-carbonsäureeste; tier allgemeinen Formel

C — O—R

j|

worin Y

Cl. Br, .1. CH₃SO₁-O-ρ — CH₃ — QH₄ - SO₁-O —.
Q₁H₅SO₁ — O -. ρ — Br — Q₁H₄SO₁ - O
ρ — NO₁ — Q₁H₄ -SO₁-O-
bzw.

ρ — NO₂ — C₆H₄ — CO — O —
bedeutet und R einen Alkylrcst mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, ihre Salze sowie Verfahren zu deren Ilerstellung.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Cyclohexen-Dcrivat der allgemeinen Formel

HO

C-O-R
O

(III

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. mit den entsprechenden Säurchalogeniden, wie PCl₅. POCl,. PBr,, POBr₃, SOCl₂ oder CH₃COBr. oder mit geeigneten Halogenwasserstoffsäuren umsetzt oder hiein Cyclohcxen-Derival der allgemeinen Formel Il in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Sulfonsäureclilorid. wij Melhansulfonsäurechlorid. p- Toluol sul fonsäurcchlorid oder p-Nil ro benzol sul IOnsäureclilorid. in Gegenwart einer Base, vor/ugswcisc in Gegenwart von P\ridm. unter Verwendung oiler in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsel/l oder

c) 1 -Phenyl-l-acetoxy-cyclohex-.l-en-1 -carbonsäureester der allgemeinen Formel

bonsäureälhylester der allgemeinen Forme)

C-O-R

(III)

ill der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der entsprechenden wäßrig-alkoholischen" Halogenwassers'offsäure oder mit entsprechenden Thio-Β} !halogeniden bei 50 bis 80' C umsetzt oder
d) Verbindungen dei allgemeinen Formel

Alk

COOR

(IV)

Alk

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Äquivalenten Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 80 C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in Salze überführt.

Die Umsetzung a) führt man vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durch; die Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäure kann jedoch auch in wäßriger oder alkoholischer Phase oder in Eisessig mit Erfolg durchgeführt werden.

Die Reaktion d) soll am folgenden Schema erläutert werden:

40

2AIkJ

45

+ N(AIk)₄J

Die als Ausgangsmaterial verwendeten I-Phenyl-2-acetoxy-cyclohex-3-en-i-carbonsäureester der allgemeinen Formel III können durch eine Eintopfreaktion von Crotonaldehyd, Essigsäureanhydrid und Atropasäureester in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat hergestellt werden. Im einzelnen geht man dabei so vor, daß man den Atropasäureester und den Crotonaldehyd in eine Suspension des Natriumacetats in Essigsäuieanhydrid, das hierbei zugleich die Rollo eines Lösungsmittels spielt, eintrügt und das Gemisch 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise (S Stunden. /um Sieden erhitzt.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I neue i-PhL'nyi-4-amino-c\i:iohe\-2-en- 1-car-

_R' " C-OC₂H₅

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Älkyl mit i, bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen der beiden Reste auch Allyl, Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder n-Methyl-,i-hydroxyphenäthyl ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Morpholinrest, einen Piperazinrest, dessen 4ständiges Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-, Benzoyl- oder 2- oder 4-Methoxyphenylresi substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder Benzylrest substituiert sein kann und deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder niederen Alkylhalogeniden durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel

R,

HN

und gegebenenfalls übliche Salzbildung hergestellt werden (= DT-OS 2107 871). Diese Verbindungen besitzen hervorragende analgetische und neuroleptische Eigenschaften, wobei das gleichzeitige Vorliegen beider Eigenschaften in einer Substanz überraschend und neuartig ist.

Die von den vorliegenden Verfahrensprodukten zu den Verbindungen der DT-OS 2107871 führende Synthese ist als chemisch eigenartig ix bezeichnen, nachdem die Aminogruppe nicht, wie zu erwarten, durch Ersatz der nucieophil ausiauschbaren Gruppe in 2-. sondern in 4-Stellung eingeführt und außerdem die Doppelbindung gleichfalls unerwarteterweise umlagert wird. Nachdem die Verbindungen der DT-OS 2107871 ausschließlich über die vorliegenden Verfahrensprodukte zugänglich sind, stellen diese somit wertvolle, die Technik bereichernde Substanzen dar, welche erst die Synthese bestimmter pharmakologisch wertvoller l-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-l-carbonsäureester ermöglichen.

Beispiel I

1 - Phenyl-2-chlor-cyclohex-3-en-1-carbonsäureäthylester Hydrochlorid

l-Phenyl^-aceloxy-evclohex^Vcn-l-earbonsäurcäthylester

1 Mol (170 g) Atropasäuieäthylester. 210 g Crotonaldehyd. 150 g wasserfreies Nairiumaeetat und 0,6 i Acetanhydrid werden unter Rühren 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man die Hauptnicngc der flüssigen Phase im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit 1 1 heißem Ligroin. Der Rückstand der Ligroinphase wird destilliert. Das Produkt, obwohl gaschromatisch rein, geht in einem weiten Siedebereich über: Kp.,,, I 30 bis 165 C. Ausbeule 105 g. Fs kristallisiert heim Stehen. Schmp. 72 bis 73 C" (aus Petrolällierj.

21 6β

C₁ ν Η_2υ O₄ (288,4):

Berechnet ... C 70,79. H 6,99. O 22,19%:
gefunden C 70,95, H 7,15. O 21.79.

l-Phenyl^-hydroxy-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester

75 g des obigen Produktes werden in einem Gemisch aus 200 ecm Äthanol und 150 ecm 2 n-NaOH K) Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Äthanols wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand ₎₀ in Wasser eingegossen und die wäßrig:: Phase mit Äthylacetal extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kp-o., 118 bis 120⁰C. Ausbeute 60 g.

C₁₅H₁₈O₃ (246,3)

Berechnet
gefunden .

C 73,14, H 7.37. O 19,48%;
C 72,56, H 7,43. O 20.10%.

'⁵

l-Phenyl^-chlor-cyclohexO-en-l-carbonsäureäthylesler

Zu einer Lösung von 60 g PCI₅ in 300 ecm Benzo) läßt man eine Lösung von 60 g des obigen Cyclohexenols in 120 ecm Benzol unterhalb 50 C tropfen. Man rührt 2Tage bei 20C, wäscht dann mit viel 2s Wasser und etwas verdünnter Natronlauge und trocknet die Benzolphase über CaCl₂. Der Rückstand der Benzolphase wird destilliert. Kp._ool 119 bis 121 C. Ausbeute 41 g.

C₁₅H₁₇ClO₂ (264,8)

Berechnet ... C 68.04, H 6.47. Cl 13,40%:
gefunden .... C 67,54, H 6,32, Cl 13.00%.

35

Beispiel 2
l-Phenyl^-chlor-cyelohex-^-en-earbonsäure-

äthylester

200 g l-Phenyl^-acetoxy-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester werden in 1 1 96%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 190 g HCI-Gas beladen und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird abdestilliert und unmittelbar im Feinvakuum fraktioniert. Kp._o, 130^JC. Ausbeute 169 g. Gaschromatographisch einheitlich. IR-spektroskopisch identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt.

B e i s ρ i e I 3

l-Phe^riyl-2-chlor-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester

15 g 1 -Pnenyi^-hydroxy-cyclohex-S-en-1 -carbonsäureäthylester werden mit 15 ecm Thionylchlorid und lccm Dimethylformamid 10 Minuten unier RülK-iiuß-erhit/t. Danach wird unmittelbar destilliert. Man erhält 12.2 u des obii»en Produktes vom Kp₁, , 122 bis 125 C^"

Beispiel 4

l-Phenyl-2-jod-cyc!ohex-3-en-l-carbonsäureäthylester

27.3 g (0.1 Mol) l-Phenyl-2-dimethylamino-c\elohex-3-en-l-carbonsaureäthj!ester werden in KKI ecm Dioxan mit 28,4 g (0,2 Mol) Methyljodid 5 Stunden auf 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird u>m Tetramethylammoniumjodid (19,9 g) abgesaugt. Die Dioxanphase wird bei 40 C im Vakuum eingedampft. der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit 1 n-HCl extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und unter Lichtausschluß im Vakuum abdestillierl. Rückstand 35 g dunkelrotes, nicht de-aillierbarcs öl.

C₁₅H₁₇JO₂ (356,2)

Berechnet ... J 35,5%:
gefunden .... .1 30,0%.

Beispiel 5

l-Phenyl^-brom-cyclohcxO-en-I-carbonsäurcäthylester

14,2 g l-Phenyl-2-hydroxy-cyclohex-3-en-i-carbonsäureäthylester werden mit 40 ecm Acetylbrutnid 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend wird in Toluol aufgenommen und säurefrei gewaschen. Der Rückstand der getrockneten Toluolphase wird im Feinvakuum destilliert. Kp.„₅ 142 C. Ausbeute 16.4 si. ir: 1.5592.

Beispiel 6

l-Phenyl^-mesyl-cyclohcx^-en-cjrbonsäureäthyiesler

5 g l-Phenyl-2-hydroxy-cyclohex-3-en-l-carb<Misäureäthylester werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei 5 C mit 2,5 g frisch destilliertem Methansulfonsäurechlorid tropfenweise unter Schütteln versetzt. Man läßt den Ansatz 3 Tage bei 5 C stehen, gibt ihn dann in KX) ml 2 n-HCl ein und extrahiert mit Benzol. Der Benzolrückstand bildet ein nicht destillierbares öl. das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist und sich IR-spektroskopisch als Mesylat der obigen Verbindung erweist.

Claims

ι. Patentansprüche:

1.2- Substituierte 1 - Phenyl - cyekihex - 3 - en. !-carbonsäureester der allgemeinen Formel

χ Λ Ο

C —O —R