DE2160066C3 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f] [l]-benzopyranderivaten - Google Patents

Description

,CH₂

R₃O

(H)

zeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R₃O

worin die Reste Ri, R₂ und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R, eine Acylgruppe mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen, eine terL-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OR₄

'η

in der Ri, R2. R3, R4 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillation des gebildeten Alkohols erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man pro MoI der Verbindung II 0,001 Mol bis 0,1 MoI des sauren Katalysators verwendet.

4C

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f][l]-benzopyranderivaten der allgemeinen Formel I

OR₄

(1)

60

worin die Reste Ri, R₂ und Rj jeweils eine Alkylgruppe f,-, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine tert.-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, das dadurch gekenn-OR₄

7 R,

(ID

R₃O

in der R,, R₂, R3, R* die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillation des gebildeten Alkohols erhitzt.

Die Cyclisierung von Venbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart saurer Katalysator τη zu Verbindungen der allgemeinen Formel I ist überraschend, da die literaturbekannten Cyclisierungsreaktionen entweder zu anderen Produkten führen oder von anderen Verbindungen ausgehen. So erhält man beispielsweise nach Charles J. Sih und Mitarb. (J. Amer. ehem. Soa 85 [1963], S. 2135 bis 2137) durch Cyclisierung der Verbindung B in Gegenwart von Acetanhydrid und wasserfreiem Natriumacetat das Enollakton C:

HOOC

Andererseits ist durch Untersuchungen von G. Saucy und R. Borer (HeIv. Chim. Acta, Vol. 54 [1971] S. 2121 bis 2132) bekannt, daß bei der Cyclisierung des Triketoalkohols D das Octahydrobenzpyranderivat E erhalten wird:

⁰ O

R-

Weiterhin iü im der US-Patentschrift 34 99 913 die Cyclisierung von «^-ungesättigten tricyclischen Diketonen der Formel. F zum entsprechenden Dienoläther G beschrieben:

Y Y

R" Il R"

Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel: der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylrest. Besonders bevorzugte

Reste R₁, R₃ und Ri sind der Methyl- oder Äthylrest.

Als Acylreste R4 seien beispielsweise genannt: der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Trimethylacetyl- oder Benzoylrest

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cyclopenta-[f][l]-benzopyranderivate der Formel I sind wertvolle Verfahrensprodukte, die sich insbesondere dazu eignen, pharmakologisch wirksame Steroide totalsynthetisch herzustellen.

So kann man beispielsweise die Verfahrensprodukte der Fornel I in an sich bekannter Weise durch Hydrierung mit katalytisch angeregtem Wasserstoff zu Verbindungen der Formel Ia,

OR₄

(Ia)

III

umsetzen, in denen das eintretende 9a-ständige Wasser-

llcrstellunti von Des-A-Stcroidderivaten

stoffatom trans-ständig zum Rest Ri orientiert ist und wobei in der Formel Ia d,e Reste Ri, R3, R3 und K^ die oben angegebene Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel Ia lassen sich durch Erhitzen mit Salzsäure in Dioxan und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltungen der Ester bzw. Äthergruppe in die entsprechenden Des-A-17/?-hydroxy-13-alkyl-9-gor.en-5-one überführen, weiche in bekannter Weise in pharmakologisch wertvolle Steroide, wie zum Beispiel Ostron, östradiol, 18-Methylöstradiol, Equilenin, Testosteron, 18-Mvthyltestosteron, 17«-Äthinyl-19-nor-testosteron oder 17a-Äthinyl-18-methyl-l 9-nor-testosteron umgewandelt werden können.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind deshalb besonders günstige Zwischenprodukte zur Herstellung von Des-A-Steroidderivaten, da zu dieser Umsetzung nur 3 Verfahrensschritte (Hydrierung, Säure-Behandlung, Verseifung oder Ätherspaltung) erforderlich sind, wogegen vergleichbare in der Literatur beschriebene Verfahren zur Herstellung von Des-A-Steroiden, wie das aus HeIv. Chimica Acta 54 (1971), S. 2121 -2132 bekannte Verfahren, doppelt so viel Verfahrensschntte benötigen, wie der Vergleich der folgenden Formelschemata zeigt:

Aus den crllndungigcmüß hergestellten
Verbindungen der Formel I

Niich Helvetica Chimica Acta. Vol. 54 (1971).
S. 2121 -2132

ORj

OH

R,

Hydrierung

Hydrierung

OR₁

R,

H,C

OH

Säurebehandlung

Veresterung

OR₄

R,

HjC

OCOCH.,

Λιι\ ilen crllnclungsgemiiU h
Verbindungen tier Formel I

N.ich HeKiMia Ch im ic« Acui. VnI. 54 11 '-»711 S. 2Ul -?\n

Ätherspaltuiig oder Verseifung

OH

Ätherspaltung

H₃C

OCOCHj

HjC

OCOCH₁

HO

In diesem Formelschema besitzen Ru R
Ri and R₄ die gleiche Bedeutung wie in
Formel I; Ri bedeutet R₂. jedoch um
eine CHi-Gruppe verkürzt.

OH

Oxvdation

H₁C

OCOCH₃

Cyclisierung

H₃C

OCOCH₃

H,C

Verseifung

H₃C

OH

H₃C

Als saure Katalysatoren für die Cyclisierung eignen sich insbesondere Carbonsäuren und Phenole, zum Beispiel: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Monofluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methoxyessigsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, p-Ilydroxybenzoesäure, p-Nitrobenzoefäure, Phenoxyessigsäure. Phenylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Chlorphenoi, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitropiienol.

Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Sl'sren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methan-

sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsüiirc oder Bortrifluorid. verwenden.

Die zu verwendenden Säuren oder Phenole werden vorzugsweise in katalytischen Mengen angewendet, beispielsweise in Mengen von 0.1 Mol bis 0,001 Mol des sauren Katalysators pro Mol Ausgangsverbindung.

Als aprotonische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther. Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan. Kohlenwasserstoffe, wie Hexan. Cycloheran. Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform.Tetrachloräthan. 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol geeignet.

Der bei der Cyclisierung freigesetzte Alkohol wird durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung entfernt.

Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei einer Reaktionstemperatur von 0⁰C bis 150°C gearbeitet.

Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der Formel Il können beispielsweise auf folgendem Weg synthetisiert werden:

OK.

( I

OK;

- K- ( ■■ ( Il CII (

(IV

(Vl

(VIl

OK.

OK:

I )

KOII

(K Oi (Il

KO ο

K. O

i\ Ii ι Viii i\ III) ill;

■I- I.,·-.·- I "·--_-. i-u-m... i--.-s't/.-n R . K . R . R₁ ilie silo ν lic Hcilcn'.un-j «ic in I iiin;;l 11.

Die Herstellung dieser Verbindungen kann beispielsuc'se wie folg! durchgeführt werden:

1.2MoI Kalium-tertiär-butylat werden in 1 1 absolutem Dimethowäthan suspendiert und die Mischung unter Argon auf OC gekühlt. Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 1 MoI der Verbindung I !I :n 1 ! absolutem Dimethoxyäihan. rührt die Mischung 20 Minuten lang bei O'C und versetzt sie mit 1.25 Mol der Verbindung IV.

Das Reaktionsgernisch wird 16 Stunden lang bei 0^:C eerührt. dann in Eiswasser gegossen, das gebildete Produkt V mit Methy!;nchiorid extrahiert und durch Chromatographie über eine Kieselgeisäule gereinigt.

! Mol der Verbindung V werden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst die Lösung wird auf - 10" C gekühlt und dann unter Rühren 53Om! auf O'C gekühlte konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Man rührt anschließend die Reaktionsmischung noch 20 Minuten. eießt sie in Eiswasser, extrahiert die gebildete Verbindung VI mit Essigester und reinigt sie durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und/oder durch Umkristailisation.

Die erhaltene Verbindung der Formel VI wird dann mit dem entsprechenden Alkohol zur Verbindung der Formel II ketalisiert.

Die Ketalisierung erfolgt wie üblich, vorzugsweise indem man die Verbindung der Formel Vl mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure. Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Lewissäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol.

Besonders gut gelingt die Ketalisierung. wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel zusetzt, zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat oder wasserfreies Calziumsulfat.

Andererseits eignen sich als wasserbindende Mit.el auch sehr gut die Orthoameisensäureester der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet.

Die Ketalisierung wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20" C und +80⁵C durchgeführt. Es wird beispielsweise wie folgt gearbeitet:

1 Mol der Verbindung VI wird mit 25 Mol eines Orthoameisensäureesters VIII und ca. 8 bis 10 Mol eines Alkohols VII versetzt. Dann gibt man zu der Mischung 3 ml einer Oj°/oigen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.

Das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung II enthält, kann als solches ohne weitere Reinigung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird der als Lösungsmittel verwendete Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt

und durch ein aprotonisches Lösungsmittel, wie Ben/dl oder Toluol ersetzt.

Die Verbindungen der Formel Il werden als Reinprodukt isoliert, indem man die Reaktionsmischung nach beendeter Ketalisieriing in eiskalte Bikarbonat lösung gießt, die Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherphase unter Vakuum einengt und den Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation rei-.'..gt.

Die systematische Bezeichnung der in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurde im Hinblick auf die lUPAC-NomenkUtiir überprüft und gegebenenfalls geändert, wodurch sich bei einigen Verbindungen Abweichungen gegenüber der Deutschen Offenlegungsschrift ergeben.

Beispiel 1

Rohes l/i-Benzoyloxy-7a,i-methyl-4-(J'.3'-dimethoxy-'¹UIyI)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom [\] = +50

/., ι n~»~~i\ a : uui

\\~ — ι, L/(.it/.ui;,

n, hergestellt worden ist und in dem die p-Toluolsulfonsäure aus der Herstellung enthalten ist. wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rückfluß gekocht, wobei innerhalb von 90 Minuten 50 ml Destillat abgenommen werden. Nach Abkühlen gießt '. man in wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphasc im Vakuum ein und erhält als Rückstand 5.1 g 7/5!-Benzoyloxy-3,6a;?-dimethyl-3-methoxy-l,2.3,5.6. oaj^.e-octahydrocyclopenta-friflj-benzopyran als färb- ; loses öl.

[x] = -13' (C=]. Benzol).
IR: Banden bei 5.81 μ und 6.1 u. UV: =λ™, 250nm (e = 17 500).

Herstellung des Ausgangsmaterials

a) 50 g 1/?-Bf:nzoyloxy-7a,i-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on (farbloses öl vom [λ] = +94°) werden in 300 ml absolutem Dimethoxyäthan ge- ι > löst und innerhalb von 10 Minuten zu der Suspension von 25 g Kalium-t-butylat in 300 ml Dimethoxyäthan bei 0⁼ zugetropft. Nach 10 Minuten gibt man 25 ml destilliertes 1.3-Dichlor-buten-2 hinzu und rührt die Mischung 5 Stunden lang unter : ■ Argon bei O³ Badtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Gradienten-Chromatographie am Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gemisch, in dem der Anteil des Acetons von 0—20 Vol.-% kontinuierlich erhöht wird. Man erhält 46,4 g 1/J-Benzoyloxy-7a/?-methyl-4-(3'-chlor-buten-2'-yll-5.67,7a-tetrahydroindan-5-on (2) als farbloses Öl.

IR: Banden bei 5,81 μ und 6,02 μ. UV: Ä_mjt 237 nm (e= 18 500). Schulter bei 249 nm. [λ] = +49° (1% in Chloroform).

b) 200 ml destilliertes Methylenchlorid werden mit t-n 120 ml konzentrierter Schwefelsäure gemischt, auf — 10° abgekühlt, mit 23,7 g des oben erhaltenen

I/?-Benzoyloxy-7a/?-methyI-4-(3'-chIor-buten-2'-yl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ons in 40 ml Methyienchlorid versetzt und unter starkem Rühren 20 Minuten bei —5° C gehalten. Anschließend wird auf 2 Liter Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther kristallisiert und man r.-rhält 16,9 g l/?-Benzoyloxy-7a/i-methyl-4-(J'-oxobutyl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 61 -63^: und [\] = +61" (1% in Benzol), c) 5 g des obigen l/J-ßenzoyloxy-7a/?-methyl-4-(3'-oxo-butyl)·5,6.7,7a-tetrahydroindan 5-on werden in 50 ml absolutem Methanol und 5 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und auf 0"C abgekühlt. Man fügt dann 0,75 ml 0,5%ige meihanolischc p-Toluolsulfonsäurelösung zu, rührt 2 Stunden lang bei O⁰C und destilliert das Lösiingsmi'tel im Vakuum ab.

Beispiel 2

g l;J-t-Butoxy-7a;i-methyl-4-(3',3'-dimeth(>xy-butvl)-5.6.7.7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 100 ml absolu tem Benzol und fügt 5 mg Malonsäure zu; dann wird I Stunde zum Sieden erhitzt, wobei innerhalb dieser /eil

kühlen wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es werden 3.6 g 7^-t-Butoxy-i,ba,'J-dimethyl· 3-methoxy-l.2.3.5.6.6a.7'v8-octahydrocyclopenta-[f] [I]-benzopyran als farbloses öl erhalten.

IR-Spektrum: Bande bei 6.1 μ. UV Spektrum: A„„ 249 nm. (( = 12 000). [x] - +5.4" (c= 1. Benzol).

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1/J-t-But-'>xy-7a$-methyl-4-(3'.3'-dimethoxy-butyl)-5.6.7.7a-telrahydroindan-5-on ist wie folgt hergestellt worden:

a) 10 g l£-t-Butoxy-7a/?-methyl-5.6,7,7a-tetrahydroindan-5-on ([■%] = + 109^:. c=l, Benzol) werden in 150 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst und nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid-Suspension (55%ig) 1.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eine Lösung von 6 ml 4-Chior-2-butanon in 50 ml Dimethoxyäthan bei 0⁼ innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 15 Stunden bei Eiskühlung gerührt. Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 200 ml halbgesättigter Nat riumdihydrogenphosphat- Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser mehrfach aus, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt (13.7 g) wird an 600 g Kieselgel durch Gradientenchromatographie (Hexan und 0 bis 25% Aceton) getrennt. Es werden 50-ml-Fraktionen genommen. Aus den Fraktionen 31—43 werden 5,3 g l/?-t-Butoxy-7a/?-methyl-4-(3'-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl erhalten.

IR-Spektrum: Banden bei 5,85 μ und 6,05 μ. UV-Spektrum: Ä_m„ 249 nm; ε = 11 200. [a] = +60,6° (c= \, Benzol).

Die Zusammenfassung der Fraktionen 48—57 ergibt 33 g 10-t-Butyloxy-7a0-methyl-3-(3'-ketobutyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses Öl.

IR-Spektrum: Banden bei 5,85 μ und 6,05 μ. UV-Spektrum; A_m„ 240 nm; ε = 10 900. [ä] =+96° (c=l. Benzol).

b) 3,8 g des oben erhaltenen l>?-t-Butoxy-7a0-methyI-

4-{3'-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ons

Il 12

löst man in 40ml absolutem Methanol und 4 nil Rückstand 3.8 g l₍-f-t-Butoxy-7a/J-methyl-4-(3'.J -di-

Orthoameisensäuretrimethylester. Nach der /uga inethoxybulvl)-5,6,7 ?a-tetrahydroindan-5-on als

be von 0.2 ml 0,5%iger methanolischer pToluol- farbloses Öl.

sulfonsäurelösung rührt man 3 .Stunden bei l\is-

kühlung. Anschließend wird kalte Natriumhicarbo- IR: Bande bei 6,05 μ.

natlüsung /ugegossen. mit Methylenchlorid extra- UV: /.„.,, 250 tun: l· = 10 700.

hiert. der Extrakt eingeengt und man erhalt als fx] =+62" ^c= 1. Benzol).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f] [l]-derivaten der allgemeinen Formel I

OR₄

CH,

(D