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Neue Benzopyran-Derivate In der Deutschen Patentanmeldung P 21 60
066.8 werden Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R1, R2 und R3 jeweils eine niedere Alkylgruppe, R4 eine Acylgruppe oder eine
gegebenenfalls phenylsubstituierte Alkylgruppe, n die ganzen Zahlen 1 oder 2 und
-A-B- die Gruppierungen:' CH-CH2- oder C=CH- bedeuten, beschrieben.
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Ferner wird in dieser Patentanmeldung ein Verfahren zur Rerstellung
dieser Benzopyran-Derivate beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R1, R2, R3, R4 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart
saurer Katalysatoren cyclisiert und gewünschtenfalls eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung
- hydriert.
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Die vorliegende Erfindung ist eine weitere Ausbildung der obengenannten
Erfindung. Sie betrifft neue Benzopyran-
Derivate, die sich von
denjenigen des Hauptpatentes dadurch unterscheiden, daß sie anstelle des Substituenten
R2, der eine niedere Alkylgruppe darstellt, einen Substituenten W tragen, welcher
die Gruppierungen -(C)5-z-R5,
-(CH2)3COOR7 oder -(CH2)»CN darstellt, worin Y ein Halogenatom Z eine ketalisierte
Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe,
R5 und R6 eine niedere Alkylgruppe und R7 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
bedeuten.
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Somit betrifft die vorliegende Erfindung neue Benzopyranderivate der
allgemeinen Formel II
worin R1, R3, Rp, n und -A-B- die obengenannte Bedeutung besitzen
und W die Gruppierungen -(CH2)3-Z-R5,
-(CH293COoR7 oder -(CH2)CN darstellt, worin Y ein IIalogenatom Z eine ketalisierte
Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe,
R5 und R6 eine niedere Alkylgruppe und R7 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
bedeuten.
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Als niedere Alkylreste R1, R3, R5 und R6 kommen vorzugsweise Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel:
der Nethyl-, Äthyl-, Proyl- oder n-Butylrest. Besonders bevorzugte Reste R1, R3,
R5 und R6 sind der Methyl- oder Äthylrest.
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Als Substituenten R4 kommen vorzugsweise Acylreste, die sich von niederen
oder mittleren Carbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableiten, oder Alkylreste
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert
sein können, in Betracht. Als Acylreste R4 seien beispielsweise genannt: der Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-,. Trimethylacetyl- oder Benzoylrest. Als gegebenenfalls phenylsubstituierte
Alkylreste seien beispielsweise
genannt der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-,
t-Butyl- oder Benzylrest.
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Als Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe R kommen vorzugsweise Reste mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete Reste R7 sind beispielsweise:
der Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Herjl-,
Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest.
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Die Gruppe Z kann eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie,
veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe sein. Als geeignete ketalisierte
Carbonylgruppen seien beispielsweise genannt: die. 1,2-Äthylendioxymethylengruppe,
die 1,5-Propylendioxy-methylengruppe, die 2,3-Butylendioxy-methylengruppe, die 2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy-methylengruppe,
die 2,4-Pentylendioxymethylengruppe oder die 1,2-Phenylendioxy-methylengruppe.
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Als veresterte Hydroxymethylengruppen Z könnaivorzugsweise solche
Gruppen verwendet werden, deren Acylreste 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen. Als
geeignete Acylreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-,
Trimethylacetoxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy- oder
Benzoyloxyrest.
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Geeignete verätherte Hydroxymethyl an gruppen Z sind vorzugsweise
Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylen gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyroste seien beispielsweise
genannt: der Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert. -Butyloxy-, Isopropyloxy-oder
Benzyloxyrest.
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Als Halogenatome eignen sieh vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
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Als weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß der Deutschen Patentanmeldung
P 21 60 066.8 betrifft die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel II, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin R1,R3, R4, n und W die obengenannte Bedeutung besitzen gemäß
den Verfahren des Hauptpatents in Gegenwart saurer Katalysatoren cyclisiert und
gewünschtenfalls eine in -A-B- vorhandene Doppelbindung hydriert.
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Die Cyclisierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV
erfolgt unter dem Binfluß saurer Katalysatoren.
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Geeignete Katalysatoren für die Cyclisierung sind insbesondere Garbonsäuren
und Phenole, wie zum Beispiel: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Monofluoressigsäure,
Trichloressigsäure, Methoxyessigsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenoxyessigsätire, Phenylessigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder
p-Chlorbenzol, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitrophenol.
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Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren
aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, verwenden.
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Die für die Cyclisierung verwendeten Säuren oder Phenole
werden
vorzugsweise in katalytischen Mengen angewendet. So kann man beispielsweise 0,1
mol bis 0,001 indol sauren Katalysator pro mol Ausgangsverbindung anwenden.
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Die Cyclisierung wird insbesondere in aprotonischen Lösungsmitteln
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther,
Diisopropylather, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan, Kohlenwasserstoffe,
wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol.
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Andererseits ist es aber auch grundsätzlich möglich, als Lösungsmittel
für die Cyclisierung Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder
n-Butanol zu verwenden.
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Bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion ist es zweckmäßig,
den als Lösungsmittel verwendeten oder den bei der Cyclisierung freigesetzten Alkohol
durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung zu entfernen.
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Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch bei
erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise
erfolgt die
Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatur von 0 °C bis 150 °C.
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Es ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel II in Gegenwart
saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel I mit -A-B- in der Bedeutung C=CH-
cyclisieren.
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Die Verbindungen der Formel II, in denen -A-B- die Gruppierung C=CH-
bedeutet, können gewünschtenfalls zu Verbindungen der Formel II mit -A-B- in der
Bedeutung von CH-CH2- hydriert werden. Diese Hydrierung wird vorzugsweise mit katalytisch
angeregtem Wasserstoff durchgeführt, wobei als Katalysatoren insbesondere Schwermetallkatalysatoren
verwendet werden. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel : Raney-Nickel-, Palladium-,
Rhodium- oder Platinoxydkatalysatoren. Bei diesen Hydrierungsverfahren werden solche
Verbindungen gebildet, bei denen das am tertiären Kohlenstoffatom eintretende Wasserstoffatom
ß-ständig orientiert ist.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Benzopyran-Derivate
der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte.
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Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch-wirksame Steroide
tot al synthetisch herzustellen.
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Das nachfolgende Formelschema zeigt eine Anwendungsmöglichkeit
von
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit -A-B- in der Bedeutung einer CH-CH2-
Gruppe im Rahmen der Steroidtotalsynthese:
In diesem Formelschema haben n, R1, R3, R4 und W die obengenannte Bedeutung.
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Dieser Syntheseweg kann beispielsweise wie folgt durchgefuhrt werden:
Die
Verbindungen der Formel II' werden in Äthanol gelöst,.
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unter Zusatz von katalytischen Mengen Salzsäure 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur aufbewahrt und man erhält die Verbindungen der Formel V. Es ist nicht
erforderlich die Verbindungen der Formel V zu isolieren, sondern man kann das erhaltene
Reaktionsgemisch mit überschüssigem Natriummethylat versetzen, anschließend etwa
2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel VI.
Die Weiterverarbeitung der Substanzen der Formeln V und VI zu pharmakologisch wirksamen
Steroiden ist bekannt.
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können
auf folgendem Weg synthetisiert werden:
(In diesem FormeSschema besitzen R1, R3, R4, n und W die obengenannte
-Bedeutung).
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise
unter folgenden Reaktionsbedingungen erfolgen: Eine Verbindung der Formel VII wird
in absolutem DetrahJdrofuran gelöst, mit 0,2 Äquivalentem Natriumhydrid versetzt
und so-lange unter Rückfluß erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist.
Dann kühlt man die Mischung auf 10 °C bis 30 °C ab, versetzt sie mit einem Vinylketon
der Formel WCOCH=CH2, rührt die Mischung 24 bis 48 Stunden lang, arbeitet wie üblich
auf und erhält eine Verbindung der Formel VIII.
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Ein weiteres Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel
VIII ist beispielsweise folgendes: Eine Verbindung der Formel VII wird in absolutem
Dimethoxyäthan gelöst, mit 1,2 Äquivalentem Natriumhydrid versetzt und so-lange
unter Rückfluß erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Dann kühlt man
die Mischung auf -20 °C bis -50 °C ab, versetzt sie mit einem ß-Chlorketon der Formel
WCOCH2CH2C1, rührt die Mischung 1 bis 5 Stunden lang bei tiefer Temperatur (-20
OC bis -50 00) und arbeitet
das Reaktionsgemisch wie üblich auf.
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Die Verbindungen der Formel VIII können mit niederen Alkoholen in
Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der Formel IV ketalisiert werden.
Diese Ketalisierung läßt sich beispielsweise wie folgt durchführen: 1 mol Verbindung
VIII werden mit 2,5 mol Orthoameisensäureester und ca. 8 bis 10 mol Alkohol versetzt.
Dann gibt man zu der Mischung 3 ml einer 0,5%igen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung
und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.
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Das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung IV enthält, kann grundsätzlich
ohne weitere Reinigung zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendet werden. Dies ist deshalb möglich, weil die Verbindungen der
Formel IV unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen bei einer Verlängerung der
Reaktionszeit zu Verbindungen der Formel II mit -A-B- in der 3edeutungO=OH- zu C=CH-
cyclisieren. Hierbei ist es zweckmäßig, den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol
durch Vakuumdestillation zu entfernen und ihn gegebenenfalls durch ein aprotonisches
Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder
Toluol zu ersetzen.
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Andererseits kann man aber auch die Verbindungen der Formel IV als
Reinprodukt isolieren. Hierzu gießt man die Reaktionsmischung nach der Beendigung
der Ketalisierungsreaktion in eiskalte Bikarbonatlösung, extrahiert mit Äther, engt
die Ätherphase im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie und/oder
Kristallisation.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens;
B e i s p i e l 1: a) 162 g 5-Oxo-hexanonitril werden
in i 1 Toluol gelöst., mit 243 g Brenzkatechin und 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt
und 24 Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt.
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Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit 1 Liter
Benzol und wäscht die organische Phase mit 1 n Natronlauge und verdünnter Natriumchloridlösung,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt
wird im Hochvakuum destilliert und ergibt 246,5 g 5,5-o-Phenylendioxy-hexanonitril.
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Kp 0,1torr = 106°-110 °C.
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b) 183 g 5,5-o-Phenylendioxy-hexanonitril werden in 1830 ml Toluol
gelöst, die Lösung auf -50 0C gekühlt, innerhalb von einer Stunde mit 790 ml einer
20%igen Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol versetzt und anschließend
eine Stunde lang bei -50 °C gerührt.
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Dann säuert man die Reaktionsmischung mit 4 n Salzsäure auf pH =
3 an, verdünnt mit einem Liter Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter
Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur
Trockne ein.
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Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 174 g
5,5-o-Phenylendioxy-hexanal.
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Kp 0,05torr = 90°-92 °C.
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c) 40 g Magnesiumspäne werden in 800 ml Tetrahydrofuran mit Vinylchlorid
umgesetzt, die erhaltene Lösung auf -30 oC 5,5-gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung
von 1?3 g7o-Phenylendioxy-hexanal in 1800 inl Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktionsmischung
3 Stunden lang bei -30 °C aufbewahrt.
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Dann versetzt man die Nisohung tropfenweise mit 260 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösunr0r, filtriert und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein.
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Der Rückstand wird in 2000 ml Aceton gelöst, die Lösung auf -10 0
gekühlt und innerhalb von 30 minuten mit 200 ml Jones Reagenz (eine wässrige Lösung,
enthaltend 267 g Chrom-(VI)-oxyd und 230 ml konzentrierte Schwefelsäure pro Liter)
versetzt.
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Man läßt die Mischung eine Stunde lang stehen, versetzt sie mit 100
ml ethanol und 7000 ml Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht sie
mit verdünnter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie
im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert und man erhält
172 g 7,7-o-Phenylendioxy-1-octen-3-on.
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Kp 0,002torr = 88-92 °C
d) 23 g 7,7-o-Phenylendioxy-1-octen-3-on
werden in 150 ml Chloroform gelöst und auf etwa O 0C gekühöt. Dann leitet man 30
Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff durch die Lösung, destilliert das Chloroform
bei 20 ° Badtemperatur im Vakuum ab und erhält 23,9 g-1-Chlor-7,7ro-phenylendioxy-octan-3-on.
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e) 17 g 1ß-tert.-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on löst
man in 200 ml absolutem Dimethoxyäthan und kocht nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid
2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Lösung auf -20 bis -30 0C abgekühlt
und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 21,5 g 1-Chlor-7,7-o-Phenylendioxy-octan-3-on
in 80 ml absolutem Dimethoxyäthan zugetropft. Nach der Zugabe läßt man die Reaktionslösung
im Verlaufe von 3 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Nach weiteren 3 Stunden werden
50 ml gesättigte primäre Natriumphosphat-Lösung zugefügt und aufgearbeitet.
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Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mittelt Hexan-Aceton-Gradienten
gereinigt. Man erhält 22,4 g lß-tert.-Butoxy-7aß-4-(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 5,86 µ; 6,00 µ; 6,72 µ und 8,1 µ.
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[α]D20 = +46° (c = 1, Benzol).
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f) 10,3 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(7',7'-ophenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 100 ml absolutem Methanol und 10,3 ml orteo-Ameisensäuretrimethylester
gelöst. Dann kühlt man auf O oO ab und fügt 1,5 ml 0,5%ige methanolische p-Toluolsulfonsäurelösung
zu, rührt 4 Stunden bei 0 00. Dann gießt man die Reaktionslösung auf 500 ml eiskalte
verdünnte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Methylechlorid, wäscht
die Lösung mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat,
destilliert das Lösungsmittel ab-und kristallisiert aus Äther um.
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Man erhält 9,95 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-(3',3'-dimethoxy-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 132-134 00.
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[α]D21 = +42,5° (c = 1, Benzol).
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g) 11,3 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-(3',3'-dimethoxy-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
löst man in 200 ml absolutem Benzol und fügt 100 mg Malonsäure zu. Dann wird unter
Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde 100 ml Destillat abgenommen werden.
Die abgekühlte Lösung wird dann mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung
versetzt und normal aufgearbeitet.
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Man erhält 10,3 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-petnyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 6,0 µ, 6,75/u und [α]D21 = +1,80 (c = 1,01, Benzol).
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h) 10,1 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-1,2,3,5,6,7ß,8-octahydro
cyclopenta-[f][l]-benzopyran löst man in 150 ml Essigsäureäthylester und hydriert
nach Zugabe von 0,6 g Palladium-Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Nach 2,5 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert den Katalysator
ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt
durch Chromatographie an Kieselgel und man erhält 9,45 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-1,2,3,5,6,6a,
8,9,9aß-decahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 6,75 und 811u.
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[α]D21 = +16,6° (c = 1, Benzol).
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3 0 i 5 p i e 1 2: a) 12 g rac. 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan
5-on löst man in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und fügt
400
mg Natriuinhydrid zu. Unter argon als Schutzgas wird dann bis zum Ende der Wasserstoff-Entwicklung
unter Rückfluß gekocht, anschließend die Lösung auf 0 0C abgekühlt. Unter Rühren
tropft man dann innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 13 g 7,7-o-Phenylendioxy-1-octen-3-on
in 50 ml absoS lutem Tetrahydrofuran zu und rührt bei O °C weitere 30 Stunden. Das
aus der üblichen Aufarbeitung resultierende Rohprodukt wird durch Chromatographie
an Kieselgel gcreinigt und man erhält 10,5 g lß-tert.-Butyloxy-7aßäthyl-4-(7',7'-o-phenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 5,85/u, 6,05 µ, , 6,75/u und 8,1/u.
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b) 3,8 g rac. 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(7',7'-ophenylendioxy-3'-keto-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden wie in Beispiel lf mit Methanol und ortho-Ameisensäuretrimethylester bei
0 °C umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,81 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(3',3'-dimethoxy-7',7'-o-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 6,06/u, 6,75 und 8,1 µ.
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c) 3,81 g rac. lß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4-(3' ,3'-dimethoxy-7',7'-phenylendioxy-octyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden nach Beispiel lg umgesetzt, aufbereitet und man
erhält 3,34
g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-äthyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta[f][l]-benzopyran
als farbloses Öl.
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IR-Banden bei 6,0/u, 6,75/u und 8,1 µ.
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3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-äthyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclo
penta[f][l]-benzopyran werden, wie in Beispiel lh beschrieben, hydriert-und aufbereitet.
Man erhält 2,91 g 3-Methoxy-7a-tert.-butyloxy-6aa-äthyl-3-(4',4'-o-phenylendioxy-pentyl)-l,2,35,6,6a,7ß,8,9,9aß-decahydrbcyclo
penta[f][l]-benzopyran als Öl.
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IR: Banden bei 6,75 µ und 8,1 µ.
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3 e i s p i e 1 3: .a) 15,8 g 7-Ohlor-l,6-octadien-3-on werden in
150 ml absolutem Chloroform gelöst und auf 0 0 gekühlt. Dann leitet man in die Mischung
30 Minuten lang trockenen Chlorwasserstoff, engt die Lösung im Vakuum zur Trockne
ein und erhält 16,5 g l,7-Dichlor-6-octen-3-on als farbloses Öl.
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IR: Banden bei 5,86/u und 5,971u.
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b) 11 g rac. Trimethylacetoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahyderoindan-5-on
werden in 100 ml Dimethylformamid und 50 ml
Benzol gelöst und nach
Zugabe von 1,3 g Natriumhydrid unter argon auf 60-70 OC erwärmt.
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Nach 3 Stunden ist die Wasserstoff-Entwicklung beendet.
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Es wird auf -10 0C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten eine Lösung
von 8,9 g 1,7-Dichlor-6-octen-3-on zugetropft. Nach der Zugabe wird 15 Stunden bei
0 0C weitergerührt. Anschließend wird wie in Beispiel le verfahren und man erhält
9,7 g lß-Trinethylacetoxy-7aßmethyl-4-(7'-chlor-3'-keto-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR: Banden bei 5,85 µ, 6,00 µ und 5,79 µ.
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c) 3,2 g rac. 1ß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(7'-chlor-3'-keto-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden wie in Beispiel lf mit 3,5 ml ortho-Ameisensäureester und 30 ml absolutem
Methanol unter Katalyse von p-Toluolsulfonsäure bei 0 0C ungesetzt, aufbereitet
und man. erhält 3,12 g 1ß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(7'-chlor-3',3'-dimethoxy-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses 01.
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IR: Banden bei 5,77Xu und 6,07 µ.
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d) 3 ß g lß-Trimethylacetoxy-7aß-ethyl-4-(7'-chlor-3',3'-dimethoxy-6'-octenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden nach Beispiel lg mit p-Nitrophenol an Stelle von Malonsäure umgesetzt, aufbereitet
und man erhält 3,35 g 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-methyl-3-(4'-chlor-3'-pentenyl)-1,2,3,
5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran als farbloses Öl.
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IR:Banden bei 5,78 µ, 6,0 µ und 6,1 µ.
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e) 2,3 g 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-6aα-methyl-3-(4'-chlor-3'-pentenyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclo
penta-[f][l]-benzopyran werden in 30 ml Essigsäureäthylester und 3 ml Triäthylamin
gelöst; nach Zugabe von 300 mg Rhodium-Kohle (5%ig) wird bei Normaldruck und Raumtemperatur
hydriert, wobei innerhalb von 5 Stunden die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert
wird. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene
Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 1,2 g 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-6aα-methyl-3-(4'-chlor-3'-pentenyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8,9,9aß-decahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
als farbloses 01.
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IR:Banden bei 5,79/u und 6,1 µ B e i s p i e l 4: a) 5,2 g rac. 1ß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-
,tetrahydroindan-5-on
werden mit 0,63 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Benzol bis zum
Bunde der Wasserstoffentwicklung auf 60 °C erhitzt. Man kühlt dann auf -10 0C ab
und tropft eine Lösung von 4,3 g 7-Chlor-5-ketoheptansäuremethylester in 10 ml absolutem
Benzol innerhalb von 20 Minuten zu und läßt 16 Stunden bei O °C stehen.
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Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert und man erhält das 1ß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-methoxycarbonyl-hegyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR: Banden bei 5,78 µ und 6,05 µ.
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b) 6,4 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-carbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 50 ml Toluol und 10 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst, auf 0 oO abgekühlt
und mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden
bei 0 0C wird normal aufgearbeitet, das Rohprodukt aus Äther umkristallisiert und
man erhält 6,1 g 1ß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethOxy-6'-methoxyearbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
vom Schmelzpunkt 101-103 OC.
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c) 5,9 9 g rac. lß-Trimethylacetoxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-
6'-methoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden wie in Beispiel lg umgesetzt, aufbereitet und man erhält 5,31 g 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-6aα-methyl-3-(3'-methoxycarbonyl-propyl)-l,2,3,5,6,6a'7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
als farbloses Öl.
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IR:Banden bei 5,77/u und 6,05/u.
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d) 1,83 g rac. 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-6aα-methyl-3-(3'-methoxycarbonyl-propyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
werden wie in Beispiel lh beschrieben hydriert, aufbereitet und man erhält 1,65
g 3-Methoxy-7α-trimethylacetoxy-6aα-methyl-3-(3'-methoxycarbonyl-propyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8,9,9aß-decahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
als farbloses Öl.
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IR: Banden bei 5,78 µ.
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B e i s p i e 1 5: a) 23 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,5 g Natriumhydrid unter Argon 5
Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Dann kühlt man auf -30 00, tropft innerhalb von einer Stunde 22 g
7-Chlor-5-keto-heptansäureäthylester in lOO ml absolutem Tetrahydrofuran zu, läßt
die Mischung 2 Stunden lang bei -30 0C stehen und dann im Verlauf von 16 Stunden
auf
Raumtemperatur kommen. Man arbeitet das Gemisch auf wie im
Beispiel le beschrieben und erhält 20,4 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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[α]D21 = +49° (c = 1, Benzol).
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b) 5g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
setzt man nach Beispiel lf mit Methanol und ortho-Ameisentrimethylester und katalytischen
Mengen p-Toluolsulfonsäure bei 0 °C um, arbeitet auf und erhält lß-tert.--Butyloxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on
als farbloses Öl.
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IR:Banden bei 576/u und 6O4/u [α]D21 = +44° (c = 1, Benzol).
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c) 4,6 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-6'-äthoxycarbonyl-hexyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
löst man in 100 ml Benzol und kocht mit 100 mg Malonsäure wie im Beispiel-lg beschrieben,
arbeitet auf und erhält 4,22 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-(3'-äthoxycarbonyl-propyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran.
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IR:Banden bei 5,75/u und 6,02 [α]D21 = +2,60 (c = 1, Benzol).
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d) 5,9 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-(3'-äthoxycarbonyl-propyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-£fJ/17-benzopyran
werden analog Beispiel lh hydriert. Man erhält nach chromatographischer Reinigung
an einer Kieselgelsäule 5,35 g 3-Methoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-(3'-äthoxycarbonyl-propyl)-1,2,3,5,6,6a,7ß,8,
9,9aß-decyhydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran.
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IR:Banden bei 5,76/u [α]D21 = +18,9° (c = 1, Benzol).
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Beispiel 6 a) 132 g 5-Oxo-hexanonitril werden in 700 ml Benzol gelöst
mit 150 g 2,2-Dimethyl-propandiol und 2 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden
lang am Wasserabscheider erhitzt.
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Dann läßt man die Mischung erkalten, versetzt sie mit 150 ml gesättigter
Natriumhydrogenkarbonatlösung und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch Hochvakuumdestillation gereinigt und man erhält 207 G 5,5-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-hexanonitril.
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Kp0,1torr = 93-94°C b) 75 g 5,5-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-hexanonitril
werden in 750 ml absolutem Toluol gelöst, die Lösung auf -50°C gekühlt und tropfenweise
mit 315 ml einer 20%igen Diisobutyl-.aluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt.
Man rührt die Mischung noch eine Stunde bei -50°C , fügt innerhalb von 10 Minuten
500 ml gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt weitere 5 Stunden bei
Raumtemperatur und arbeitet wie üblich auf. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine
Aluminiumo>=yd Säule gereinigt und man erhält 57,3 g 5,5-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-hexanal
als farbloses Öl.
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IR:Bandenbei 5,8O-c
) 23 g 5,5-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-hexanal
werden wie in Beispiel 1 c Absatz 1 beschrieben mit Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt.
Dann löst man das erhaltene Rohprodukt in 500 ml absolutem Methylenchlorid' versetzt
die Lösung mit 200 mg Hydrochinon und 300 g aktivem Braunstein und schüttelt die
Mischung 8 Stunden lang. Man filtriert, engt die Lösung im Vakuum ein, reinigt das
erhaltene Rohprqdukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält 17,3
g 7,7-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-1-octen-3-on als farbloses Öl.
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IR:Banden bei 5,97 µ.
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d) 5 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst und mit einer Lösung von 100 mg
Natrium in 5 ml ISopropanol versetzt.
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15 Minuten nach der Zugabe tropft man innerhalb von 60 Minuten eine
Lösung von 5,8 g 7,7-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-l-octen-3-on in 20 ml absolutem
Dimethoxyäthan zu und rührt anschließend 40 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe
von 10 ml gesättigter primärer Natriumhydrogenphosphat-Lösung wird wie im Beispiel
1 f aufgearbeitet und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mittels
Hexan-Aceton Gradienten gereinigt. Man erhält 3,75 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-[7',7'-(2'',2''-dimethyl-propylendioxy)-3'-keto-octy
ylj-516, 7, 7a-tetrahydroindan-5-on.
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IR:Banden bei 5,86 µ und 6,03 µ [α]D20 = + 47,5° (c = 1, Benzol)
e) 7,8 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-[7',7'-(2'',2''-dimethylpropylendioxy)-3'-keto-octyl]-5,6,7,7a-tetrahydrondan-5-on
löst man in 80 ml absolut ein Äthanol und 10 ml ortho-Ameisensäuretriäthylester.
Dann wird auf 0°C abgekiihlt und 5 mg p.Nitrophenol zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit
von 7 Stunden bei 0°C wird in 500 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen
und wie üblich aufgearbeitet. Es werden 7,95 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-4-[3',3'-diäthoxy-7',7'-(2'',2''-dimethyl-propylendioxy)-octyl]-5,6,7,7a-tetrabydroiindan-5-on
als farbloses Öl erhalten.
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IR: Bande bei 6,05 µ [α]D21 = + 42° (c = 1, Benzol) f) 1,9
g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-4-[3',3'-diäthoxy-7',7'-(2'',2''-dimethyl-propylendioxy)-octyl]-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on
werden nach Beispiel 1 g in Benzol mit 50 mg 2,4-Dinitrophenol umgesetzt, dann normal
aufgearbeitet und man erhält 1,62 g 3-Äthoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-[4'-(2'',2''-dimethyl-propylendioxy)-pentyl]-1,2,3,5,6,6a,
7ß,8-octahydrocyclopenta[f][l]-benzopyran als farbloses Öl.
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IR: Bande bei 6,02 µ [α]D21 = +2,1° (c = 1, Benzol)
g)
1,35 g 3-Äthoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-[4'-(2'', 2''-dimethyl-propylendioxy)-pentyl]-1,2,3,5,6,6a,7ß,8-octahydrocyclopenta-[f][l]-benzopyran
hydriert man analog Beispiel 1 h.
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Das Hydrierrohprodukt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxy
gereinigt und man erhält 0,98 g 3-Äthoxy-7α-tert.-butyloxy-6aα-methyl-3-[4'-(2'',2''-dimethyl-propylendioxy)-pentyl]-1,2,3,5,6,6a,7ß,8,9,9aß-decahydrocyclopentan-[f][l]-benzopyran
als farbloses Öl.
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[α]D21 = +17,5° (c = 1, Benzol)