DE2104579C3 - Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2104579C3 DE2104579C3 DE19712104579 DE2104579A DE2104579C3 DE 2104579 C3 DE2104579 C3 DE 2104579C3 DE 19712104579 DE19712104579 DE 19712104579 DE 2104579 A DE2104579 A DE 2104579A DE 2104579 C3 DE2104579 C3 DE 2104579C3
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Description
H2N-CH = CH
O = C N
O = C N
CH,
CH.,
(II) COOH
worin B ein durch eine Niedrigalkanoyloxygruppe substituierter Phenylrest ist und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet di:rch einen
Gehalt an Penicillinen nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft cyclische Acylureidopenicilline, die sich bei der Behandlung von durch Gram-positive
und G ram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-Bakterien verursachte Infektionskrankheiten
eignen.
Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (US-Patentschrift 29 85 648), haben sich bei der Therapie von
Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen
jedoch nicht, Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen.
Carbenicillin (US-Patentschriften 3142 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch
Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion
erreicht, gegeben wird.
Die Erfindung stellt Verbindungen der in Anspruch I wiedergegebenen Formel sowie sie enthaltende Arzneimittel zur Verfügung, die auch bei Infektionen durch
Klebsiella-Bakterien gut wirksam sind. Die überraschende Überlegenheit dieser Verbindungen gegenüber
dem Stand der Technik ergibt sich aus dem Beispiel.
Diese Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative
Keime, insbesondere durch Klebsiella-aerobacter-Stämtne, bei niedriger Dosierung wertvolle Hilfe zu
leisten vermögen, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze können dadurch hergestellt
werden, daß man 6-Aminopenicillansäure (Formel II) oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder
IV
H2N-CH-CH
I i
jo Q = C N
CH3
CH
CH3
R7
CO-O—Si—R,
\
(HO
R,—Si — NH- CH — CH
/ I I
R, O = C N
CH3
CH
CH3
R7 ) —Si—R,
(IV)
worin R?, R« und R9 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit an der Carboxylgruppe abgewandelten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
60
worin B die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat. im Falle der Verwendung der 6-Aminopenicillansäure in
wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in
Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV in
wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer
Temperatur im Bereich von etwa — 200C bis + 500C zur
Umsetzung bringt. Dabei wird die Veränderung der Carboxylgruppe der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel V dadurch erreicht, daß man diese Carbonsäuren mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen
der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII oder IX
R,
R,
-N
R1
(VI)
R11 Ν —(
CH2
R,—Ν,
Ri.
-CH2
N-R9
N-R9
i
W
(VIII)
CH2-
CH2
\
\
-CH2
C-W
C-W
V/θ
Ri
worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat, Rio
entweder dieselbe Bedeutung wie R9 hat oder Phenyl bedeutet, Rn einen dlvalenten organischen Rest
-(CH2J4-, -(CH2J5- oder -(CH2), -O -(CH2J2
darstellt und W Halogen oder Azid ist, in einem wasserfreien indifferenten organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von etwa —60 bis +300C zur
Umsetzung bringt.
Zu den obenerwähnten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren
Carboxylgruppe, wie Natrium', Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium' und Ammoniumsalze und nichttoxische
substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Oi- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin,
N.N'-bibenzyläthyiendiamin, N-Benzyl-/J-phenyl-äthylamin,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, I-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, N.N'-Bis-dehydroabiethyläthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet
worden sind.
Mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als
auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis /u 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Bei der Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit 6-Aminopenicillansäure werden die
an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren vorzugsweise in Form einer Lösung in einem wasserfreien,
indifferenten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der 6-Aminopenicillansäure in Wasser,
wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zusammengebracht
Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweise
für ein wasserhaltiges Reaktionsmedium Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxyn, Dimethylformamid, Dimethy;bulfoxid
und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für
ein wasserfreies Reaktionsmedium vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform.
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als
Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in
® 20 einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser
mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien
W8 (VII) organischen Lösungsmittel in die erfindungsgemäße
Reaktion eingeseizt Geeignete Lösungsmittel, außer Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu
vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, HexamethylphosphorsäuretriarcM
und Isopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid
in und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu
überführen, kann man als dafür geeignete Basen im Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches
beispielsweise anorganische Basen wie Natri-
J5 umcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die
entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen, Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische,
im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise Triethylamin. Pyridui, Diethylamin,
N-Äthylpiperidin oder N-Äthylmorpholin verwenden.
Die Umsetzung mit an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, mit den
silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formeln III und IV wird in hydroxylgruppenfreien,
4") indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise
in Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Diäthyläther oder
Toluol ausgeführt.
Die Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen
Die Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen
v) Formel V, in der an der Carboxylgruppe veränderten
Form, mit der 6-Aminopenicillansäure in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH von
vorzugsweise 63 bis 8,0 oder auch bei einem pH von etwa 3 durchgeführt werden.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den
Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich Über die dort angegebenen Werte
hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktio-
bo nen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die
Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen
die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher
hi bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe
veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den silylierten
6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formeln III
(IX)
und IV Reaktionstemperaturen von -20 bis +JO C
bevorzugt. Nur in den Fällen, wo die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren nicht genügend
stabil sind oder die Gefahr besteht, daß bei einem in Nachbarschaft zur Carboxylgruppe befindlichen
optisch aktiven Zentrum Racemisierung eintritt, kann es zweckmäßig sein, vorzugsweise bei unter —20 C
liegenden Reaktionstemperaturen zu arbeiten. Bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten
Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den Verbindungen der
allgemeinen Formeln III und IV können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen zur Reaktion
gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Oberschuß zu
verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die
Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure oder die Verbindungen der
allgemeinen Formeln III und IV mit einem Oberschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten einsetzen und
dadurch eine bessere Ausnutzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V erreichen. Bei der Aufarbeitung
des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins läßt sich eventuell vorhandene 6-Aminopenicillansäure
wegen ihrer guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen. Etwa vorhandene Carbonsäure
(siehe Formel V) läßt sich dagegen nur sehr viel schwieriger von dem gebildeten Penicillin trennen.
Die Menge der bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen
Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt.
Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser
im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der
allgemeinen Formel III oder IV etwa 03 bis 2.0
Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums
etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalcnte zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze
erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V werden dadurch in die an der Carboxylgruppe veränderten
Formen übergeführt, daß man sie mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen
Formeln Vl, VII, VIII oder IX in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart
von etwa einem Moläquivalent einer tertiären organichen Base bei einer Temperatur von etwa -60 bis
+ 3O0C, vorzugsweise +30 bis +5°C, zur Umsetzung
bringt. Die dabei gebildeten, an der Carboxylgruppe veränderten Formen der Carbonsäuren werden vorzugsweise
nicht isoliert, sondern zusammen mit dem Lösungsmittel, in dem sie sich befinden, für die
Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV
verwendet. Enthält das Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit der Aminopenicillansäure bzw. den
Verbindungen III oder IV Wasser, so werden ah
Lösungsmitte1 für die Umsetzung der Carbonsäuren V mit den Verbindungen Vl, VII, VIII oder IX vorzugsweise
mit Wasser miulibarc organische Lösungsmittel.
beispielsweise Aceton. Tetrahydrofuran. Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethy!- phosphorsäuretriamind verwendet. Enthält das Reaktionsgemisch
kein Wasser, so werden über die genannten Lösungsmittel hinaus auch solche wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.
Die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial
verwendete 6-Aminopenicillansäure wird nach bekannten Verfahren durch Spaltung von Penicillin-G.
entweder durch fermentative Prozesse oder durch eine chemische Spaltung (vgl. Niederl. Pat. Nr. 67/13 809)
gewonnen. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V werden aus den Aminosäuren der allgemeinen Formel
X
11,N-CH-COOlI
(X)
durch Umsetzung mit den Verbinaun^en der allgemeinen
Formel XI
HN
N —CO —W
(Xl)
wobei B und W die oben angegebene Bedeutung haben,
hergestellt.
Die Herstellung der verwendeten Reagenzien der allgemeinen Formeln VI, VII und IX ist in der Literatur
beschrieben (vgl. J. med. Chem. 9 [1966]. S. 980: Ber. 96
[1963} S. 2681; Tetrahedron 17 [1962], S. 114). Das Reagenz der allgemeinen Formel VIII wurde aus
N.N'-Dimethyläthylendiamin. nach Überführung in die
Ν,Ν'-Bistrimethylsilylverbindung, deren Umsetzung mit
Phosgen zum entsprechenden cyclischen Harnstoff und dessen Reaktion mit Phosgen erhalten.
Die erfindungsgemäßen Penicilline lassen sich aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel V und 6-Aminopenicillansäure
bzw. den silylierten 6-Ar.iinopenicillansäuren
(siehe die allgemeinen Formeln III und IV) nach den üblichen Methoden der Peptidchemie (vgl. E.
Schröder. K. Lübke, The Peptids. Methods of Peptide Synthesis. Vol. I. S. 76 - 128) nur in weniger vorteilhafter
Weise gewinnen.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere
Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen
Penicillin- und C?rbenicillin-resistente K'cbsiella-Bakterien
und gegen Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind Außerdem werden Ampicillin-resistente
Pseudomonasarten in vitro und vivo erfaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum
nach parenteralerGabe erreicht.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht.
Die erfindungsgemäßen Penicilline sind saurestabil. Sie sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich
gemacht wird du.rh die rxtrem hohe Dosis.die in diesen
Fällen bei intravenöser Gabe in die Schwanzvenc komplitationslos vertragen wird.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können allein oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen
Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B, zusätzlich Stärke,
Milchzucker oder gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln. Tropfen oder
Granulaten allein oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können
außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen. die für solche Zwecke übliche Geschmaekskorrigentien
oder Farbstoffe enthalten kennen, gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, /. H. intramuskulär.
Wirkdiiien MIIK (I/nih
subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen
Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösiingsbestandteile, wie
Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu
bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler
und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig.
Man kann sie als FJnzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben.
Für eine lokale Behandlung kann man die erfindungsgcma'ßen
Penicilline als Salben oder Puder zubere'ten und anwenden.
\ -'M I will (
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| Carhenicillin | 25(i | S | ld | (i4 | 64 | 256 | ||
| O | ||||||||
I2X
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N-(O-K 256
32 64 64
( Il
(Il
(Il
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