DE2157036A1 - Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1798

Neue !heterocyclisch substituierte Nebular in-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Nebular in -Derivate der allgemeinen Formel I

ΙΙ^ΪΪ^^ΙΪ (I),

χ!

HO OH

in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen oder eine Aminogruppe, „ λ

R₂ und R₃ Wasserstoff oder niedere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- bzw. Hydroxyalkylgruppen und

η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, wobei für den Fall, daß R, Halogen oder eine Aminogruppe ist, η auch 1 sein kann,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Vorbindungen der Formel I nicht die Lei Adenosin-Derivaten übliche Herz- und Kreislauf wirkung aufweisen, sondern eine antilipolytische,

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antihyperlipämische und antihypercholesterinämische Wirkung zeigen. Die neuen Verbindungen bewirken eine starke Konzentrationsverringerung der freien Fettsäuren, der Triglyceride und des Cholesterins im Serum.

Es ist bekannt, daß das 6-Pyrrolidino-nebularin eine gewisse cytostatische Wirkung aufweist {vgl. Arzneimittelforschung JLJ5 (1965, S. 2o4) . Nach unseren Untersuchungen besitzt diese Substanz keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel· es ist daher für den Fachmann sehr überraschend, daß die Verbindungen der Formel I eine gute lipidsenkende Wirksamkeit aufweisen. In der genannten Publikation ist erwähnt, daß auch das entsprechende Piperidino-Derivat hergestellt worden seij allerdings fehlen jegliche physikalisch-chemischen bzw. pharmakologisc/.en Daten hierfür, sodafi diese Substanz als neu zu betrachten ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbin düngen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Purinribosic der allgemeinen Formel II

in der R, die oben angegebene Bedeutung ha* ^r d Z ein

Halogenatom oder eine reaktive Mercaptoqruppe ist, 309821/1134

BAD ORtQtNAL

mit /aminen der allgemeinen Formel III

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in der R„, R,. und η die oben eingegebene Bedeutung haben,

umsetzt, wobei man gewünschtenfalls die Hydroxylgruppen des Ribose-Restes intermediär durch leicht abspaltbare Gruppen blockiert md die erhaltenen Verbindungen I gegebenenfalls anschließend mit Säuren in die entsprechenden Salze über- , g

führt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Purinriboside II mit den Aminen III in einem inerten Lösungsmittel (z.B. n-Propanol, iso-Propanol, Butancl, Tetrahydrofuran oder Dioxan) um, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.

Als Augangsv erbindungen II verwendet, man insbesondere Pur in-riboside, in denen R, und Z Chlor- oder Broaiatome bedeuten, wie sie beispielsweise in J. Heterocyclic Chem. JL, S. 213 (1964) bzw. J. Org. Chem. _31, S. 32 62 (1966) beschrieben sind. -

Weiterhin eignen sich sehr gut Verbindungen II, bei denen R-, Wasserstoff oder eine Aminogruppe und Z Chlor- oder Bromatome bedeuten, solche Verbindungen sind z.B. beschrieben in Coil. Czech. Chem. Comm. _30, S. 1880 (1965) bzw. in J. Org. Chem. J28., S. 945 (1963).

Für den Fall, daß man die Hydroxyl-Gruppen des Ribose-Restes intermediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen. Hierfür kommen in Frage Acylgruppen (vorzugsweise Acetyl- oder Benzoyl-Reste), oder man verwendet Ketale, Z_n.B. die 2' , 3¹ -Isopropyliden-Verbindungen, die sich nach erfolgter Kondensation leicht mit Säuren in die

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freien 2¹,3¹-Dihydroxy-Verbindungen überführen lassen, die als Schutzgruppen verwendeten Äcylreste können dagegen al-r kaiisch abgespalten werden.

Als erfindungsgemäße Arzneimittel kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees«, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose. Kieselsäure, Calciumphosphat, Magnesiumstearat und Agar-Agar, Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise durch Neutralisation der freien Base I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren? z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromv/asserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure. - . .

•ι

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

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Beispiel 1

6-Piperidino-nebularin

21,og Triaeetyl-6-ehlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 5,1 g Piperidin und Io ml Triaethylainin werden in 2oo ml Isopropanol 5 Stunden unter Bueckfluß erwaermt. Anschließend wird die Loesung im Vakuum eingedampft, der Rueckstand in Chloroform aufgenommen und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen ueber Natriumsulfat wird das Loesungsmittel abdestilliert. Den sirupoesen Rueckstand loest man in 5o ml Methanol und kocht ä nach Zugabe von Io ml ln-Hatriummethylat Io Minuten unter Rueckfluß. Der nach Erkalten ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus ca. loo al Methanol umkristallisiert. Man erhaelt insgesamt 13,5 8 (^79 jfc d'. Th.) 6-Piperidino-nebularin vom Schmp. 177-178^eC.

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Beispiel 2

6-(2-Methylpiperidino)-nebularin

8,2 g Triacetyl-6-chlor-^{ß-B-ribofuranosyl)-purin_f J_fo g 2-Methylpiperidin und 4»5 ml Triaethylamin werden in loo ml Isopropanol 6 Stunden zum Rueckfluß erhitzt. Danach wird das Loesungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rueckstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformloesung wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rueckstand wird in 25 ml Methanol geloest und die Loesung nach Zugabe von 2 ml In Hatriummethylat 5 Minuten unter Rueckfluß erwaermt. Anschließend wird das Methanol abdestilliert und der Rueckstand ait Wasser versetzt. Die beim Stehen im Kuehlschrank abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus einer Mischung von je 25 ml Methanol und Essigester umkristallisiert· Man erhaelt 3»8 S {54 $ d. Th.) 6-(2-Methy!piperidino)-nebularin vom Schmp. 155-157°C.

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Beispiel 3

6-(2₁6-Dime thylpiperid ino)-nebularin

Eine Mischung aus 2,86 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 5o ml 2,6-Dimethylpiperidin wird 5 Stunden auf lpo°C erwaermt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Hueckstand mit V/asser und Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingeengt. Der Rueckstand wird aus einer Mischung von 25 ml Essigester und Io ml Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhaelt insgesamt 2,4 g {66 <?o d. Th.) 6-(2,6-Dimethylpiperidino)-nebularin vom Schmp. 146-148⁰C.

Beispiel 4

2-Amino-6-(5-me thy!piperidino)-nebularin

4,5 g Triacetyl^-amino-e-chlor^-Cß-D-ribofuranosylJ-purin, 1,5 g 5-Methylpiperidin und 2,8 ml Triaethylamin werden in 5o ml Benzol ca. 6 Stunden auf dem Wasserbad erwaermt. Danach wird die Benzolphase mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rueckstand wird in ammoniakgesaettigtem Methanol aufgenommen und die Loesung ueber !facht bei Raumtemperatur belassen. Dann wird erneut im Vakuum eingeengt und der zurueckbleibende Sirup zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhaelt schließlich 0,8 g (22 i» d. Th.) 2-Amino-6-(3-methylpiperidino)-nebularin vom Schmp. 155-155^eC (Sintern bei 148^eC).

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Beispiel^

2-Chlor-6-pyrrolidino~nebularin

4,5 g Triacetyl~2,6-dichlor-9-(ß~D~ribofuranoByl)-purin, 1,1 g Pyrrolidin und 2,8 ml Triaethylamin v/erden in 5o ml Benzol geloest. Nach etwa einstuondigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Umsetzung beendet. Man arbeitet, wie in Beispiel 4 beschrieben, auf. Nach Umkristallisieren aus Butanol erhaelt man 2,5 g (70 <fo d. Th.) 2-Chlor-6-pyrrolidinonebularin vom Schmp. 229°C.

Beispiel

2-Chlor-6-(2-methylpiperidino)-nebularin

4,5 g Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 1,5 g 2-Methylpiperidin und 2,8 ml Triaethylamin werden in 5o ml Chloroform ueber Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Chloroformphase wird mit verduennter Salzsaeure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rueckstand wird mit Jo ml ammoniakgesaettigtem Methanol versetzt und die Loesung ueber Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Methanol wird abdestilliert und der Rueckstand mit Aether und Wasser aufgenommen. Die Aetherphase wird getrocknet und eingeengt. Da der sirupoese Rueckstand nicht kristallisiert, wird in Essigester geloest und das Produkt durch Eintropfen in Ligroin ausgefaellt. Man erhaelt schließlich 2,4 g (64 °/o d. Th.) chromatographisch reines 2-Chlor~6-(2-methylpiperidino)-nebularin, das ab etwa 75⁰C sintert.

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Beispiel 7

2-Chlor-6-hexamethylenimine)-nebularin

4,5 g ^rJ?riacetyl-2,6-diohlor-9^ß-D-ribofuranosyl)-purin_; 1,5 g Hexamethylenimin und 2,8 ml Triaethylamin werden in 5o ml Benzol ueber Nacht bei Raumtemperatur beiaasen. Anschließend wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet und gereinigt. Man erhaelt auf diese Weise 2,9 g (76 </o d. Th.) chromatographisch reines 2-Chlor-6-hexamethylenimino-nebularin, das bei etwa 5o°C sirtert.

In analoger Weise erhaelt man aus:

a) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Me thylpiper idin

6-(3-Methylpiperidino)-nebularin vom Schmp. 149-151°C (54 $> d. Th.)}

"b) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Methylpiperidin '

6-(4-Methylpiperidino)-nebularin vom Sohmp. 163-164°C (58 $ d. Th.)j

o) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Methoxypiperidin

6-(4-Methoxypiperidino)-nebularin vom Schmp. 156-157⁰C (34 ^c/o d. Th.)j

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d) Triacetyl-6-chlor-9-(p-D-ri"bofuranosyl)-purin und 4-(2-Hydroxyae thy1)-piperidin

6-f4-(2-Hydroxyaethyl)-pipe:ridino1-nobularin vom Schmp. 182-184°C (29 fid. Th.)I

θ) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-B-ribofuranosyl)-purin und Hexamethylenimin

6-Hexamethyleniffiino-nebularin vom Schmp. 178-179⁰C (5o <$> d. Th.) j

f) Triacetyl-2-amino-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und « Piperidin

2-Amino-6-piperidino-nebularin das ab ~ llo°C sintert (25 <fi d. Th.)J

g) Triacetyl-2-amino-6-chlor-9-(ß-D-riciofuranosyl)-purin und 4-Isopropoxypiperidin

2-Amino-6-(4-isopropoxypiperidino)-ne'bularin vom Schmp. 123-125⁰C (4I f d. Th.)j

h) Triacetyl-2-amino-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und Pyrrolidin

■ ft-Amino-o-pyrrolidino-nebularin das ab ~8o°C sintert (23 $ d. Th.)|

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i) Triacetyl-2-amino-6-ehlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und Hexamethylenimin

2-Amino-6-hexamethyleniBd.no-nebularin das ab r« 7o°C sintert (42 % d. Th.) 5

Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-I)-ribofuranosyl)-purin und Piperidin

2-Chlor-6-piperidino-nebulg.rin ' d

das ab ~7o^eC sintert (25 °/o d. Th.);

k) Triacetyl-2_;6-dichlor-9-(ß-I>-riciofuranosyl)-purin und 5-Methylpiperidin

2-Chlor -6 -(5-nie thy lpiperidino) -nebular in das ab *v 75°C sintert (86 # d. Th.)i

l) Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Kethylpiperidin

2-Chlor-6~(4-to6thylpiperidino)-nebularin das ab /^ 85°C sintert (73 $ d. Th.)j

m) Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2₁6-Dirnethylpiperidin

■ 2~Chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino)-nebularin das ab"6o°C sintert (38 ^c/o d. Th.).

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η) 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4~Hydroxypiperidin

6-(4-Hydroxypiperidino)-nebularin vom Schmp. 22o-222° (68 # d.Th.);

o) Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Hydroxypiperidin

2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidino)-neb'glarin das ab ca. 7o° sintert (73 ^ d.Th.)·

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   -1/ Heterocyclisch substituierte Nebularin-Derivate der allgemeinen Formel I

   (D,

   HO OH

   in welcher

   R^ Wasserstoff, Halogen oder eine Arninogru.ppe,

   1*2 und R~ Wasserstoff oder niedere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- bzw. Hydroxyalky!gruppen und

   η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, wobei für den Fall, daß R^ Halogen oder eine Aminogruppe ist, η auch 1 sein kann _t

   sowie deren pharrnak ο logisch verträgliche Salze.

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2. 2. Verfahren zur Herstellung von heterocycliscli substituierten Nebularin-Derivaten der allgemeinen Formel I

   fz

   IX

   HO OH

   (D,

   in welcher

   RjL Wasserstoff, Halogen oder eine Aminogruppe,

   1*2 und R₃ Wasserstoff oder niedere Alkyl-, Alko>ry-, Hydroxy- bzw. Hy droxyalky !gruppen und

   η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, wobei für den Fall, daß R, Halogen oder eine Aminogruppe ist, η atich 1 sein kann, . .

   sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Purinriboside der allgemeinen Formel II

   (II).

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   in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder eine reaktive Mercaptogruppe

   mit Aminen der allgemeinen Formel III

   T
   H

   in der R?., R3 und η die oben angegebene Bedeutung haben, ' ·

   umsetzt, wobei man gewünschtenfalls die Hydroxylgruppen des Ribose-Restes intermediär durch leicht abspaltbare Gruppen blockiert und die erhaltenen Verbindungen I gegebenenfalls anschließend mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt. ■ ■ '
3. 3. Verwendung von heterocyclisch substituierten Nebular in-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antilipolytxscher, antihyperlipämischer und antihypercholesterinämischer»
4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an heterocyclisch substituierten Nebularin-Derivaten der allgemeinen Formel I.

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