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DE2065636A1 - Neue tricyclische verbindungen - Google Patents

Neue tricyclische verbindungen

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DE2065636A1
DE2065636A1 DE19702065636 DE2065636A DE2065636A1 DE 2065636 A1 DE2065636 A1 DE 2065636A1 DE 19702065636 DE19702065636 DE 19702065636 DE 2065636 A DE2065636 A DE 2065636A DE 2065636 A1 DE2065636 A1 DE 2065636A1
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DE
Germany
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alkyl radical
general formula
carbon atoms
hydrogen atom
compounds
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DE19702065636
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DE2065636C3 (de
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Bernard Danree
Charles Malen
Jean-Claude Poignant
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Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
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    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
DiPL.-InG. H. "WEICKMANf1, DlPL--I5HYS. Du. IL FlNCKE
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
1574/B ' tM/th
SCIENCE-UNION et Cie., Societe Francaise de Recherche Medical
Suresnes / Prankreich H, Rue du Tal d'Or
Neue tricyclische Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
E-N- (CHg)n - COOK«
in der
1) A eine aus einem der folgenden Reste bestehende Brücke darstellt: -(CH2) -0-, -(CH2)_-S, -(CH2) -SO2- und -(CH2) -NR1, worin ρ den Wert 1 oder 2 hat, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
A 0 9 8 51/1133
2) X und Y unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatora oder ein Halogenatom.wie Fluor, Chlor oder Brom,
3) R und R* unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
4) η eine Zahl zwischen 1und 12 einschließlich bedeuten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen H1 * ein Wasserstoff atom darstellt, sind amphoter und bilden einerseits Metallsalze mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, v/io beispielsweise den Hydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, sowie Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, wie beispielsvreise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, llethansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ir. denen Rf einen Allcylrest darstellt, sind basisch unä bilden Salze mit den oben erwähnten Kineral- oder organischen Säuren. Die Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
™ Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein assymetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in optisch isomeren Formen vor, welche insov;eit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. ·
Das erfindungsgemäfie Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß eine halogenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel II
Hal 09851/1133
in der A, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor-oder Bromatom darstellt, mit einem aliphatischen w-Aminoester der allgemeinen Formel III kondensiert wird,
R-KH- (CH2)n - COOR· III
in der R und η die obige Bedeutung zukommt und R1 einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen niedrig-Alkylrest bedeutet, worauf die so erhaltenen Ester unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, verseift werden.
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Dieser Akzeptor kann aus überschüssigem ω -Aminoester (III), einem tertiären Amin, einer Pyridinbase, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat bestehen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach exotherm und wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wässrigalkoholischem alkalischem Medium oder in stark saurem wässrigalkoholischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden ausgehend von den entsprechenden Hydroxylderivaten hergestellt, die man entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxyverbindungen selbst werden ausgehend von den entsprechenden Ketonen hergestellt, von denen die meisten bekannt sind.
4 0 9 8 5 1/1133
-!»-■■
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsmaterialien, die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind, werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung wenig präzise ist.
409851/1133
Beispiel .1
dl-/8-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinyl-(11^7~7-aminoheptansäurechlorhydrat
H-KH- (CH2)6 - COOH
Einer Lösung von 7,2 g Phosphorsäureanhydrid in 5 Phosphorsäure werden 2 g 4-Chlor-(a-phenylthio)-toluylsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 2 Stunden bei 10O0C gehalten. Dann wird mit Eis zersetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1 g 8-Chlordibenzo-(b,e)-thiepinon-(ii) vom P. (Mikro-Kofler) 152 bis 1530C.
4- g 8-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinon-(11) in 50 ml Methanol werden mit 1,31 g Natriumhydrid behandelt. Nach der üblichen Behandlung erhält man 4 g des entsprechenden rohen Alkohols vom P. 110 bis 1150C. Es wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und man erhält danach 3,2 g 8-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinol-(1i) vom F. 115 bis 1170C
2,8 g 8-Chlordibenzol-(b,e)-thiepinol-(ii) werden zu 50 ml Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird eine Stunde am Rückfluß gehalten, worauf überschüssiges Reagens im Vakuum abgezogen wird. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexanon um-
4 09851/1133
kristallisiert» Man erhält so 2 g 8,11~Dichlordibenzo-(b,e)-thiepin vom F. 121 bis 1230C
7,2 g 8,11-Dichlor-dibenzo-(b,e)-thiepin werden mit 9g 7-Amin~- heptansäureäthylester in Nitromethan umgesetzt. Man erhält 10,9 g 99$igen /8-Chlordibenzo-(b,e)-thiepinyl-(11<i7-7-amino-· heptansäureäthylester in Form eines nichtkristallinen Gummis. 9,9 g dieses Esters werden mit 60 ml N-Salzsäure behandelt und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird vollständig zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril aufgenommen. Anschließend wird zum Rückfluß erhitzt und noch warm filtriert. Das abgenutschte und getrocknete Produkt wird anschließend aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält so 6 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen Schmelzpunkt 200 bis 2100C.
Beispiele 2 bis 16
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die in Tabelle I mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten aufgeführten Verbindungen hergestellt. In der Tabelle sind auch die Schmelzpunkte der verwendeten Ausgangssubstanzen angeführt, soweit dieselben neu sind.
409851/1133
Tabelle I
Beisp.
R · R»
η isolierte Form
P 180°C P der ent
sprechen
den Chlor
verbindung		 P der ent
sprechenden
Hydroxyl
verbindung
2040C isoliert,
aber unrein		 —
1900C 122-126°C 138-1400C
2060C . 80- 840C 113-1150C
1800C 154-1580C 76-,780C
140-142°C 110-1150C 104-1080C
2100C isoliert,
aber unrein		 -
2100C isoliert,
aber unrein		 -
200-2030C 100-1020C 160-1620C
181-182°C 104-106OC 158-1600C
2000C isoliert,
aber unrein		 140-1420C
20600 MB m,
210-2120C - -
247-24800 - -
OD CJl
5
6
7
10
11
13
-CH2-O-
-CH2-O- -CH2-O- -CH2-O- -CH2-O- -CH2-S-
-CH2-S-
-CH2-S- -CH2-S- -CH2-S-
-CH2-S-
-CH2-S
IH -CH2-SO2-15-CH2-CH2-S-16-CH2-CH2-S-
H H
Cl-2
Cl-3
P-2
Cl-8
Cl-3
H H H H H
Cl-3 H
Cl-3 Cl-9
Cl-2 H
Cl-3 H
Cl-2 H
Cl-3 H
Cl-3 H
H H
' H H
H C2H5 5 Chlorhydrat H H 6 Chlorhydrat HH 6 Chlorhydrat H H 6 Chlorhydrat HH 6 Chlorhydrat CH5 H 5 freie Säure H H 6 Chlorhydrat HH 6 Chlorhydrat HH 5 Chlorhydrat H H 5 Chlorhydrat H H 6 Chlorhydrat H H 6 Chlorhydrat HH 5 Chlorhydrat H H 5« Chlorhydrat H H 6 Chlorhydrat
cr> cn
CjO CD
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung in freier Form und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere ahtidepressive, analgetische, Antihusten- und Antihistamin-Eigenschaften.
Ihre Toxizität ist gering und die DLcq» bestimmt bei der Maus, liegt zwischen 450 und >1000 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 200 bis >1200 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Zur Untersuchung der anaigetisehen Wirksamkeit wurde die Methode von Woolf und Mac; Donald (J. Pharm. 80, 300 (1944)) verwendet. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus in einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg die Schmerzschwelle um 30 bis 170 $> erhöhen,
Die Antihustenwirksamkeit wurde nach der Methode von H. Gooswald (Arz. fschg. 8, 550 (1958)) bestimmt. Die neuen Verbindungen verringern bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 2 bis 20 mg/kg beim Meerschweinchen 40 bis 90 fo der Hustenanfälle bei Tieren, die 4 Minuten lang der Einwirkung eines 40 $> Zitronensäure enthaltenden Aerosols ausgesetzt waren.
Die neuen Verbindungen hemmen die Bronchospasmen des Meerschweinchens, die durch intravenöse Injektion von Histamin hervorgerufen werden (Konzett und Rosslerj Arch. Exp. Path. U. Phar. J^Jj, 71 (1940)). In Dosierungen von 2,5 bis 5 mg/kg i.v. üben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine 26- bis 75#ige Hemmwirkung aus.
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Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Therapie insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierigkeiten, Schmerzen und Husten.
•Die Erfindung umfaßt auch die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, liagneslumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 50 mg, 1 bis 5mal pro Tag, liegen.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    R-N- (CH2)n - COOR1
    in der
    A eine aus einem Rest der Formel -(CHp) -0-, -(CH2) -S-, -(CH2) -SO2- und -(CH2) -NR1, worin ρ den Wert 1 oder 2 hat, und R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, gebildete Brücke, X und Y unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    R und R* jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom . oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
    η eine Zahl zwischen 1.und 12 einschließlich bedeuten sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R1 ein niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  2. 2. dl-2ö-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinyl-(ll) .7-7-aminoheptansäure.
  3. 3. dl-£2Fluor-dibenzo^(b,e)-oxepinyl-(ll)J7~7-aminoheptansäure.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bis 3»dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    40985 1/1133
    (ID
    Hal
    in der A, X und Y die obige Bedeutung aufweisen, und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit einem aliphatischen w-Aminoester der allgemeinen Formel III
    R-NH- (CH2)n - COOR1 (III)
    in der R und η die obige Bedeutung zukommt, und R' einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R' einen niedrig-Alkylrest darstellt, und gegebenenfalls der so erhaltene Ester verseift wird unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1I, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Verbindμngen II und III in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die.im Verlauf der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff säure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 C durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1I, dadurch gekennz e ic h η e t, daß die Verseifung der Ester in wässrig alkoholischem alkalischem Medium oder in stark saurem wässrig alkoholischem Medium durchgeführt wird.
  7. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln.
    A 0 9.851 /1 1 33
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